Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам

Consilium Medicum №08 2013 - Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам

Номера страниц в выпуске:30-34
Для цитированияСкрыть список
И.В.Маев, Д.Н.Андреев, Д.Т.Дичева . Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к терапевтическим аспектам. Consilium Medicum. 2013; 8: 30-34
Актуальность проблемы и дефиниция. Пациенты, страдающие гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), часто встречаются в практике как терапевта, так и гастроэнтеролога. В свою очередь, пульмонологи, отоларингологи, стоматологи и кардиологи вводят в круг дифференциальной диагностики внепищеводные проявления ГЭРБ, в силу чего данное заболевание, без сомнения, можно назвать мультидисциплинарной проблемой.
По современным представлениям ГЭРБ – это хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся развитием воспалительных изменений слизистой оболочки (СО) дистального отдела пищевода и/или характерных клинических симптомов, ассоциированных с повторяющимся рефлюксом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого [1, 2].
Эпидемиология. Повышенный интерес к проблеме ГЭРБ в мировом медицинском сообществе во многом определен высокой распространенностью данного заболевания с перманентной тенденцией к росту [2, 3]. Неслучайно в 1997 г. европейское сообщество гастроэнтерологов на VI Объединенной европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW, 1997) в Бирмингеме (Великобритания) провозгласило ГЭРБ «болезнью XXI в.» [4].
Распространенность ГЭРБ в западных популяциях за последние 30 лет имеет четкую тенденцию к увеличению [3, 5]. Так, по данным разных авторов, показатели распространенности ГЭРБ варьируют от 10 до 30% [3, 6]. Напротив, в странах Азии этот показатель не превышает 5–10%, что рядом специалистов объясняется национальными особенностями (низкий индекс массы тела, низкое потребление жиров) [7, 8].
В Российской Федерации, согласно данным многоцентрового исследования МЭГРЕ (Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России»), распространенность заболевания колеблется от 11,6 до 23,6% в зависимости от региона [9].
Патогенез. Патогенез ГЭРБ представляется комплексным процессом, возникающим в результате дисбаланса между защитными факторами пищевода и агрессивными факторами желудочного и/или дуоденального рефлюктата [2, 6, 10]. Практикующему клиницисту важно помнить о физиологических механизмах, предотвращающих патологические гастроэзофагеальные и дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы.
В норме для предупреждения повреждения СО пищевода существуют следующие защитные механизмы:
1) антирефлюксные барьеры гастроэзофагеального соединения;
2) эзофагеальное очищение (клиренс);
3) резистентность СО пищевода [6, 10, 11].
Антирефлюксные барьеры гастроэзофагеального соединения достаточно хорошо изучены и представляют собой сложный анатомический комплекс (рис. 1), состоящий из следующих структур:
1) нижний пищеводный сфинктер (НПС);
2) диафрагмально-пищеводная связка;
3) ножки диафрагмы;
4) протяженность абдоминальной части пищевода;
5) угол Гиса (острый угол впадения пищевода в желудок, в норме его размеры колеблются от 20 до 90° в зависимости от конституции человека);
6) складка Губарева, образованная слизистой розетки кардии [10, 11].
Основная роль в механизме закрытия кардии отводится НПС, представляющему собой гладкомышечное утолщение, расположенное в месте перехода пищевода в кардиальный отдел желудка, длиной 3–4 см [6]. НПС имеет специфическую автономную моторную деятельность, собственную иннервацию и кровоснабжение. Перечисленные особенности позволяют выделить НПС в качестве самостоятельного морфофункционального образования. Расслабление НПС стимулируется блуждающим нервом через преганглионарные холинергические и постганглионарные нехолинергические и неадренергические нервные волокна. В свою очередь, симпатическая импульсация усиливает тонус НПС [6, 10].6-1.jpg
Развитию гипотонии НПС способствуют следующие
факторы:
1) потребление продуктов, содержащих кофеин (чай, кофе, кока-кола), перечную мяту;
2) прием медикаментов, снижающих тонус НПС (антагонисты кальция, папаверин, дротаверин);
3) поражение блуждающего нерва (вагусная нейропатия при сахарном диабете, ваготомия);
4) курение (никотин достоверно снижает тонус НПС);
5) употребление алкоголя (при этом не только снижается тонус НПС, но и оказывается повреждающее влияние алкоголя на СО пищевода и сам сфинктер);
6) беременность (гипотензия НПС в этом случае обусловлена влиянием гормональных факторов: высокой эстрогенемией и прогестеронемией; имеет также значение в развитии ГЭРБ и увеличение внутрибрюшного давления при беременности).
Хотя данные, подтверждающие патогенетическое значение снижения тонуса НПС, неспособного осуществить барьерную функцию по отношению к ретроградному току желудочного и дуоденального содержимого, не вызывают сомнения, в ряде случаев рефлюкс возникает в процессе спонтанных (или преходящих) расслаблений НПС (СРНПС) [6, 11, 12]. Считается, что около 50–80% эпизодов патологических рефлюксов у пациентов с ГЭРБ обусловлено именно СРНПС [13]. При этом их длительность и частота пропорциональны тяжести возникающего эзофагита [6, 13]. Во время СРНПС барьер между желудком и пищеводом ослабевает на короткий интервал от 3 до 30 с (в среднем 10–15 с) [14]. Патофизиологические механизмы возникновения СРНПС не до конца расшифрованы, определенную роль в этом процессе отводят постпрандиальному растяжению желудка [15].
Внешний компонент антирефлюксного барьера представлен ножками диафрагмы [10]. Их сжимающее пищевод извне действие реализуется при повышении внутрибрюшного давления и препятствует возникновению рефлюкса. При грыже пищеводного отверстия диафрагмы данный механизм защиты теряет свою функцию [15].
Важным фактором патогенеза ГЭРБ является снижение клиренса пищевода, который непрерывно очищается за счет глотания слюны, приема пищи, жидкости, секрета слюнных желез пищевода и силы тяжести. При ГЭРБ наблюдаются длительное контактирование агрессивных факторов желудочного содержимого и СО пищевода, снижение активности и удлинение времени пищеводного клиренса [10].
О скорости клиренса пищевода можно сделать заключение, оценивая результаты рН-метрии. О наличии кислого рефлюкса свидетельствует снижение рН менее 4 единиц, когда осуществляется клиренс пищевода, кривая рН возвращается к нормальным для пищевода показателям (щелочная среда, рН 6–7 единиц). Таким образом, временем наступления клиренса является отрезок от начала снижения рН до возвращения этого показателя к исходным значениям (рис. 2). У большинства пациентов, страдающих ГЭРБ, время пищеводного клиренса варьирует, но за период исследования этот показатель не превышает 2–3 мин. При удлинении этого параметра в круг дифференциальной диагностики необходимо вносить патологические состояния с рефлюксами, возникающими в результате эзофагеальной дисмоторики и дисфункции слюнных желез. Дисмоторика пищевода может наблюдаться у пациентов, страдающих системными заболеваниями соединительной ткани [16]. В свою очередь, недостаточное слюноотделение возможно при органических и функциональных заболеваниях центральной нервной системы, эндокринных заболеваниях (сахарный диабет, токсический зоб, гипотиреоз), склеродермии, синдроме Шегрена, заболеваниях слюнных желез, при лучевой терапии опухолей в области головы и шеи, при лечении холинолитиками [10].6-2.jpg
Показатель времени наступления клиренса пищевода представляется значимым при расшифровке рН-граммы также ввиду того, что при его увеличении, как правило, имеют место не только более длительные, но и более высокие рефлюксы [17]. Эта закономерность подтверждается постановкой рН-метрического зонда с расположением 4 датчиков, практически позволяющих регистрировать рН на всем протяжении пищевода. При рефлюксах, охватывающих среднюю и верхнюю треть пищевода, как правило, развиваются внепищеводные проявления ГЭРБ (отоларингологическая, стоматологическая, пульмонологическая, кардиологическая «маски» ГЭРБ) [18].
Последним звеном антирефлюксной защиты пищевода являются резистентные свойства самой СО органа. Концептуально данная защитная система состоит из 3 частей:
1) преэпителиальная защита – представлена продуктами секрета слюнных желез, желез подслизистой оболочки пищевода, включающей муцин, немуциновые протеины, бикарбонаты, простагландин Е2 и эпидермальный фактор роста;
2) эпителиальная защита:
• структурные компоненты (клеточные мембраны, межклеточные соединительные комплексы);
• функциональные компоненты (трансмембранный белок-транспортер Na+/H+, Na+-зависимый Cl–/HCO3-транспортер, Na+-независимый Cl–/HCO3-транспортер, внутриклеточные и внеклеточные буферные системы; клеточная пролиферация и дифференцировка);
3) постэпителиальная защита обеспечивается адекватным пищеводным кровотоком и нормальным тканевым кислотно-щелочным балансом [6, 10, 19, 20].
Исходя из изложенного, можно утверждать, что ГЭРБ возникает при нарушении равновесия между агрессивными факторами желудочного содержимого и факторами защиты. Знание патогенетических механизмов формирования ГЭРБ позволяет назначить адекватную комплексную терапию, влияющую как на желудочную кислотопродукцию, так и на моторную активность пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.
Лечение
Чрезвычайно важными являются рекомендации по модификации образа жизни пациента, страдающего ГЭРБ. Комплекс мероприятий направлен на обеспечение антирефлюксного режима и включает коррекцию образа жизни, привычек и диеты пациента [6, 10, 21]. При беседе, посвященной коррекции образа жизни и привычек пациента, врач рекомендует:
• отказ от курения;
• воздержание от употребления алкоголя;
• контроль массы тела в пределах нормы;
• сон с приподнятым головным концом кровати (на 15 см);
• исключение ситуаций, приводящих к повышению внутрибрюшного давления, за счет ограничения физических нагрузок, ношения корсетов, тугих поясов, бандажей;
• исключение медикаментозных препаратов, индуцирующих возникновение рефлюкса (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические, нитраты, блокаторы Са2+-каналов, антагонисты a- или b-адренорецепторов, антихолинергические, простагландины, миотропные спазмолитики, теофиллин, прогестерон) [1, 2, 6, 10]. Диетотерапия традиционно занимает важнейшее место в лечении и реабилитации больных, страдающих ГЭРБ. При этом лечебный эффект достигается за счет щадящих принципов местного механического, термического и химического воздействия пищи, что оказывает непосредственное влияние на СО пищевода, а также за счет положительного влияния в целом на весь организм путем изменения разных видов обмена, нервной и гуморальной регуляции [22]. Коррекция режима питания и диетических пристрастий у пациентов с ГЭРБ включает следующие аспекты:
1) избегание обильного приема пищи;
2) последний прием пищи не позже чем за 3 ч до сна;
3) исключение горизонтального положения тела (лежания) сразу после приема пищи;
4) 3–4-разовое питание с высокобелковым рационом;
5) исключение из рациона пищи, оказывающей повреждающее действие на СО пищевода:
• горячей и очень холодной пищи;
• острой, маринованной, приправленной, жареной;
• плохо прожеванной пищи, еды всухомятку;
6) исключение продуктов, повышающих внутрижелудочное давление:
• газированных напитков;
7) исключение продуктов, угнетающих моторную (эвакуаторную) активность желудка:
• продуктов, богатых жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные);
8) ограничение или исключение продуктов, способствующих снижению тонуса НПС:
• кофе, шоколада, цитрусовых, томатов, лука, чеснока; продуктов, содержащих перечную мяту и перец [21, 22].
Подробный расспрос пациента о его образе жизни, характере и режиме питания позволяет индивидуализировать предлагаемые ему рекомендации в зависимости от конкретных, выявленных у данного больного факторов, способствующих развитию патологического рефлюкса. Это повышает доверие пациента к врачу, а значит, его комплаентность.
Itomed(70).jpgНа сегодняшний день базисными препаратами для лечения ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение ИПП у пациентов с ГЭРБ делает рефлюктат менее агрессивным за счет снижения кислотопродукции в желудке. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, ИПП являются препаратами выбора для лечения как эрозивной, так и неэрозивной форм ГЭРБ [1]. При неэрозивной рефлюксной болезни ИПП назначаются в стандартной дозировке в течение 4–6 нед. При рефлюкс-эзофагитах продолжительность лечения зависит от степени повреждения СО пищевода и определяется эндоскопической динамикой процесса. Так, при единичных эрозиях средняя длительность терапии составляет 4 нед, а при множественных – до 8 нед. В случае недостаточного контроля симптоматики заболевания, при медленном заживлении эрозий, а также при внепищеводных проявлениях ГЭРБ рекомендуется назначение ИПП в двойной дозе с увеличением продолжительности лечения до 12 нед и более. В дальнейшем может проводиться поддерживающая терапия по требованию [1, 2, 6, 15].
Не так давно в Российской Федерации был зарегистрирован новый генерик омепразола – Цисагаст. Достоинством Цисагаста является форма выпуска: капсула содержит микросферические гранулы препарата, которые поступают в двенадцатиперстную кишку неизмененными, что обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Еще одной важной особенностью Цисагаста является небольшой размер капсулы, что делает ее более удобной при проглатывании, например в случае дисфагии. Помимо этого, возможно также вскрывать капсулу при выраженных нарушениях акта глотания, которые могут наблюдаться у пациентов, страдающих ГЭРБ [23].
Вторым важным компонентом комплексной фармакотерапии ГЭРБ являются прокинетики. Назначение этих препаратов объясняется их способностью усиливать антропилорическую моторику, которая приводит к повышению тонуса НПС и более ускоренной эвакуации желудочного и дуоденального содержимого.
Прокинетики представляют собой химически и фармакологически гетерогенную группу препаратов. При этом основным механизмом их действия считается стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения [24, 25]. Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на разные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистическим действием по отношению к серотониновым 5-HT4-рецепторам или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2-рецепторам (рис. 3) [26, 27]. В свою очередь, ацетилхолин, являясь основным медиатором тонуса мышечных компонентов желудочно-кишечного тракта, увеличивает тонус НПС [25].6-3.jpg
На сегодняшний день в качестве прокинетиков в России используются метоклопрамид, домперидон и итоприда гидрохлорид [1, 2, 6, 23]. Практикующие гастроэнтерологи все чаще отдают предпочтение последнему препарату в силу его эффективности и отсутствия побочных эффектов.
Итомед® является недавно зарегистрированным препаратом итоприда гидрохлорида, который обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и ингибитором ацетилхолинестеразы. В отличие от домперидона (однонаправленного антагониста дофаминовых D2-рецепторов) Итомед® активизирует высвобождение ацетилхолина, в то же время препятствуя его деградации [28]. Последний эффект реализуется за счет ингибирования ацетилхолинестеразы. Такой двойной профиль прокинетического механизма действия Итомеда делает его с фармакологической точки зрения более перспективным препаратом для лечения ГЭРБ [29].
Важно отметить, что Итомед® метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися ферментной системой цитохрома Р-450, в том числе ИПП, часто применяемыми в схемах лечения ГЭРБ [23]. Итомед® оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат снижает частоту возникновения СРНПС [30].
Итомед® отличается хорошей переносимостью и редким возникновением побочных эффектов, в том числе и при длительном клиническом применении. Итомед® обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [29]. Значимым преимуществом в сравнении с домперидоном является отсутствие повышения уровня пролактина в крови и развития гинекомастии при использовании препарата в обычных терапевтических дозах. У препарата не отмечено влияния на продолжительность интервала QT [28].
Положительной стороной использования итоприда гидрохлорида при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к 3-м суткам от начала приема препарата [29]. По данным G.Holtmann и соавт. (2006 г.), применение итоприда гидрохлорида оказывало достоверно более высокий уровень купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [31]. Результаты, полученные зарубежными исследователями, согласуются и с нашим клиническим опытом. Итомед® при ГЭРБ рекомендовано назначать по 50 мг 3 раза в сутки за 30 мин до приема пищи.
Лечебная тактика при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе требует расширения фармакотерапии.
В этом случае необходимо введение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) в состав комплексной терапии ГЭРБ. Под воздействием Урсосана в рефлюктате начинают преобладать гидрофильные субстанции желчных кислот, которые в меньшей степени раздражают СО желудка и пищевода. Кроме того, урсодезоксихолевая кислота встраивается в фосфолипидный слой плазмолеммы, делая ее устойчивее по отношению к детергентным факторам (гидрофобные желчные кислоты), что обеспечивает цитопротективный эффект препарата. Рекомендуемые дозы Урсосана составляют 500 мг/сут. По нашему мнению, более предпочтительным является время приема препарата – перед завтраком и обедом (по 1 капсуле) [23].

Заключение
Рост распространенности ГЭРБ в популяции делает чрезвычайно важными своевременную диагностику и оптимизацию лечения данного заболевания. Комплексное применение ИПП и прокинетиков приводит к более быстрому купированию патологических рефлюксов, что подтверждается данными суточной внутрипищеводной рН-метрии. Итомед® за счет двойного прокинетического механизма действия и отсутствия побочных эффектов, присущих другим прокинетикам, является предпочтительным для комплексной терапии ГЭРБ.


Индекс лекарственного препарата
Итоприд: Итомед® (ПромедПрага)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Гастроэнтерология. Национальное руководство: краткое издание. Под. ред. В.Т.Ивашкина, Т.Л.Лапиной. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.
2. Рапопорт С.И. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Пособие для врачей. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2009.
3. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005; 54: 710–7.
4. 6th United European Gastroenterology Week. Birmingham, United Kingdom, 18–23 October 1997 – Abstracts. Gut 1997; 41 (Suppl. 3): A1–258, El–61.
5. Kahrilas PJ. Clinical practice. Gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2008; 359: 1700–7.
6. Richter JE, Friedenberg FK. Gastroesophageal reflux disease. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2010; chap 43.
7. Kim N, Lee SW, Cho SI et al. The prevalence of and risk factors for erosive esophagitis prospective study in Korea. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 173–85.
8. Goh KL, Chang CS, Fock KM et al. Gastroesophageal reflux disease in Asia. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 230–8.
9. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология Гастроэзофагеальной РЕфлюксной болезни в России (МЭГРЕ): первые итоги». Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2009; 6: 4–12.
10. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Учебно-методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2000.
11. Fock KM, Poh СП. Gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol 2010; 45 (8): 808–15.
12. Holloway RH. The anti-reflux barrier and mechanisms of gastroesophageal reflux. Baillieres Clin Gastroenterol 2000; 14: 681.
13. Dent J, Holloway RH, Toouli J, Dodds WJ. Mechanisms of lower esophageal sphincter incompetence in patients with symptomatic gastroesophageal reflux. Gut 1988; 29: 1020–8.
14. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. РЖГГК. 2010; 20 (2): 13–9.
15. Herbella FA, Patti MG. Gastroesophageal reflux disease: From pathophysiology to treatment. World J Gastroenterol 2010; 16 (30): 3745–9.
16. Patti MG, Gasper WJ, Fisichella PM et al. Gastroesophageal reflux disease and connective tissue disorders: pathophysiology and implications for treatment. J Gastrointest Surg 2008; 12: 1900–6.
17. Patti MG, Perretta S. Gastro-oesophageal reflux disease: adecade of changes. Asian J Surg 2003; 26: 4–6.
18. Meneghetti AT, Tedesco P, Damani T, Patti MG. Esophageal mucosal damage may promote dysmotility and worsen esophageal acid exposure. J Gastrointest Surg 2005; 9: 1313–7.
19. Orlando RC. Esophageal epithelial defenses against acid injury. Am J Gastroenterol 1994; 89: 349.
20. Majewski M, Jaworski T, Sarosiek I et al. Significant enhancement of esophageal pre-epithelial defense by tegaserod: Implications for an esophagoprotective effect. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 430–8.
21. Маев И.В., Самсонов А.А., Дичева Д.Т. и др. Актуальные подходы к диетотерапии при заболеваниях верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Мед. вестн. МВД. 2012; UX (4): 57–61.
22. Диетология: Руководство. 3-е изд. Под ред. А.Ю.Барановского. СПб.: Питер, 2008.
23. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. Подходы к индивидуализации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2012; 4: 18–22.
24. Galligan J. Pharmacology of synaptic transmission in the enteric nervous system. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 623–9.
25. Goodman LS, Gilman A, Brunton LL et al. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 12th ed. New York: McGraw-Hill 2011.
26. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic and clinical pharmacology, 11ed. New-York: McGraw-Hill Medical 2009.
27. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E et al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 379–90.
28. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (6): 690–6.
29. Walwaikar PP, Kulkarni SS, Bargaje RS. Evaluation of new gastro-intestinal prokinetic (ENGIP-I) study. J Indian Med Assoc 2005; 103 (10): 559–60.
30. Scarpellini E, Vos R, Blondeau K et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33 (1): 99–105.
31. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006; 354 (8): 832–40.
Количество просмотров: 2634
Предыдущая статьяЭффективность пантопразола (Нольпазы) при однократном утреннем приеме 40 мг у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: исследование PAN-STAR
Следующая статьяПрименение Saccharomyces boulardii в современной клинической практике

Поделиться ссылкой на выделенное