Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы

Consilium Medicum №08 2013 - Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы

Номера страниц в выпуске:38-44
Для цитированияСкрыть список
Д.С.Бордин1, Е.Ю.Плотникова2, А.С.Сухих2 . Лечение кислотозависимых заболеваний: история вопроса и актуальные проблемы. Consilium Medicum. 2013; 8: 38-44
Первые описания язв желудка можно встретить в работах великих врачей древности – Гиппократа и Галена. К началу ХХ в. сформировалось представление о том, что основным патогенетическим фактором развития язвенной болезни является агрессивное воздействие соляной кислоты на желудок. K.Schwartz в 1910 г. сформулировал постулат – «Без кислоты не бывает язвы». Затем стало ясно, что повреждающее действие соляной кислоты на слизистые оболочки органов пищеварения является не единственным, но общим звеном патогенеза большой группы заболеваний разной этиологии, получивших название кислотозависимых заболеваний (КЗЗ). Кислотозависимым может считаться заболевание, при котором имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии. Классическими КЗЗ являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), хронический гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

Антациды
Для лечения КЗЗ в древности применялись средства с антацидным эффектом, такие как пудра из кораллов.
В средние века стали использовать экстракт белладонны, из которого впоследствии выделили атропин, долгое время остававшийся практически единственным средством лечения КЗЗ наряду с всасывающимися антацидами – гидрокарбонатом натрия и кальция.
В ХХ в. были созданы невсасывающиеся антациды, которые быстро связывают соляную кислоту в просвете желудка, благодаря чему довольно эффективно купируют клинические проявления КЗЗ, способствуют достижению ремиссии, но их кратковременный эффект требует частого приема, а нежелательные явления, такие как запор, ограничивают возможности лечения.

Стимуляторы секреции
После расшифровки механизмов регуляции кислотопродукции желудка в первой четверти ХХ в. была показана роль основных стимуляторов секреции – ацетилхолина, гистамина и гастрина. Гистамин открыли физиолог Henry Dale и химик George Barger при исследовании физиологических эффектов спорыньи. За серию исследований в этой области Henry Dale был удостоен Нобелевской премии 1936 г. При этом впервые стимулирующий эффект гистамина на железы желудка доказал ученик И.П. Павлова Лев Попельский.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
Первая революция в лечении КЗЗ, отмеченная Нобелевской премией по физиологии и медицине 1988 г., произошла после 1972 г., когда James Whyte Black, испробовав более 700 разных молекул, синтезировал первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов – циметидин. Этот препарат обеспечил существенное снижение секреции соляной кислоты париетальными клетками тела желудка путем блокады стимулирующего воздействия на них гистамина. Внедрение в клиническую практику циметидина и Н2-блокаторов следующих поколений ранитидина и фамотидина значительно повысило эффективность лечения больных КЗЗ.

Ингибиторы протонной помпы. Омепразол
Ключевой механизм секреции соляной кислоты – Н+/К+-АТФаза париетальных клеток желудка (протонная помпа) был открыт A.Ganser и J.Forte в 1973 г. G.Sachs и соавт. начали работу по созданию ингибитора протонной помпы (ИПП), но в связи с коммерческим успехом H2-блокаторов работа над этой программой в Великобритании была остановлена [1, 2]. Однако в исследовательской лаборатории в Mölndal (Швеция) был разработан замещенный бензимидазол H149/94, ковалентно блокировавший протонную помпу [3]. Молекула H149/94 стала первым ИПП, который успешно прошел исследование у людей [4]. Препарат получивший название «омепразол», был защищен европейским патентом SE 78-4231 от 14 апреля 1978 г. В 1988 г. омепразол был впервые одобрен в Швеции для лечения язвы ДПК, затем в 1989 г. он был введен в фармакопеи Канады и США для лечения язвы ДПК и желудка, рефлюкс-эзофагита и синдрома Золлингера–Эллисона. Появление омепразола открыло новую эру в лечении язвенной болезни, позволило практически полностью отказаться от хирургических методов. Курсовое лечение омепразолом обеспечило более эффективный контроль секреции соляной кислоты, чем ваготомия. В результате оригинальный омепразол Лосек более 10 лет оставался самым продаваемым лекарственным средством в мире [5].

Фармакологические особенности
Омепразол является слабым основанием, которое стабильно при нейтральном рН, поэтому лекарственная форма для приема per os нуждается в защите от кислой среды желудка. Всасывание происходит в тонкой кишке. Абсорбция омепразола – высокая, время достижения максимальной концентрации (TCmax) – 0,5–3,5 ч, биодоступность –30–40% (при печеночной недостаточности возрастает практически до 100%). Связь с белками плазмы (альбумин и кислый a1-гликопротеин) – 90–95%. Обладая высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка. Период полувыведения (T1/2) – 0,5–1 ч (при печеночной недостаточности – 3 ч), клиренс – 500–600 мл/мин. Практически полностью метаболизируется в печени с образованием шести фармакологически неактивных метаболитов (гидроксиомепразол, сульфидные и сульфоновые производные и др.). Является ингибитором изофермента CYP2C19. Выводится почками (70–80%) и с желчью (20–30%).
Омепразол является пролекарством, которое селективно накапливается и активируется в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где концентрация ионов водорода (протонов) в десятки–сотни тысяч раз выше, чем в других структурах организма. Присоединившая протон молекула омепразола утрачивает способность проникать через биологические мембраны, превращается в химически активную форму (сульфенамид) и вступает в необратимую (ковалентную) связь с активной Н+/К+-АТФазой, блокируя ее работу (рис 1). Восстановление кислотопродукции происходит после встраивания в мембрану секреторных канальцев новых протонных помп, свободных от связи с активным ИПП, поэтому продолжительность антисекреторного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп.

Эрадикация Helicobacter pylori
Концепция патогенеза язвенной болезни и хронического гастрита претерпела революционные изменения после открытия B.Marshall и J.Warren в 1984 г. H. pylori. Была доказана ключевая роль этой инфекции как этиологического фактора ассоциированного с ней гастрита и фактора рецидива язвенной болезни. Основой их лечения стало устранение H. pylori (эрадикация).
ИПП являются обязательным компонентом схем эрадикации H. pylori [6]. Эффективность эрадикации повышается при мощном блокировании кислотопродукции желудка, поскольку при этом происходит стимуляция активного деления H. pylori и создаются оптимальные условия для действия антибиотиков. Известно, что H. pylori находится в желудке человека, колонизируя разные локусы обитания, каждый из которых имеет свои факторы защиты. Наибольшая популяция микроорганизмов обнаруживается в слое слизи, часть – на поверхности клеток слизистой оболочки желудка, отдельные бактерии – внутри эпителиоцитов [7–9]. В любой момент времени часть микроорганизмов находится в стационарной фазе развития (не делится), что снижает эффективность антибиотиков (кларитромицина и амоксициллина), активных только в отношении делящихся бактерий. Считается, что при pH окружающей среды от 3 до 6 H. pylori находится в стационарном состоянии, при этом бактерия становится фенотипически резистентной [10]. Происходит это, скорее всего, в слое слизи. Повышение pH данного слоя до 6 или 7 стимулирует переход H. pylori к делению, при этом они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину. Кроме того, при значительном повышении внутрижелудочного рН происходит уменьшение минимальной ингибирующей концентрации большинства антибиотиков, увеличивается их стабильность в содержимом желудка. Показано, что при повышении рН с 2 до 7 период полураспада амоксициллина увеличивается в 11 раз, кларитромицина – в 200 [11]. Следовательно, при значительном повышении уровня рН деление и повышение чувствительности H. pylori к антибиотикам совпадает со значительным возрастанием концентрации этих антибиотиков, что и обеспечивает высокую эффективность такого лечения. Метаанализ клинических исследований демонстрирует повышение эффективности эрадикации на 6–10% при усилении подавления кислотопродукции [12]. Консенсус Маастрихт-IV в качестве одного из путей повышения эффективности эрадикации рекомендует использование двойных доз ИПП [13].

ГЭРБ
ИПП признаны наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ. Они не оказывают влияния на градиент давления, направленный из желудка в пищевод, способствующий гастроэзофагеальному рефлюксу. Однако при подавлении кислотопродукции происходит уменьшение объема и снижается повреждающий потенциал гастроэзофагеального рефлюкса, что создает условия для прекращения симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода. Вероятность устранения изжоги возрастает по мере угнетения секреции соляной кислоты (относительный риск изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86; 95% доверительный интервал – ДИ 0,73–1,01; блокаторов Н2-рецепторов – 0,77; 95% ДИ 0,60–0,99; ИПП – 0,37; 95% ДИ 0,32–0,44) [14]. Четырехнедельный прием ИПП обеспечивает заживление рефлюкс-эзофагита у 90% больных [15]. ИПП наиболее эффективны для поддержания эндоскопической ремиссии ГЭРБ [16].
Протонные помпы становятся активными только после встраивания в мембрану секреторного канальца париетальной клетки в ответ на стимуляцию принятой пищей, при этом клетка содержит значительный запас неактивных помп. Первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, второй прием – те, которые стали активными после приема первой дозы, и т.д. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к 3-му дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [17]. По этой причине первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных; у большинства пациентов в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается [18]. Комбинация ИПП с антацидами или альгинатами в первые дни лечения позволяет решить эту проблему [19].
В настоящее время большинство исследований демонстрирует, что эффективность сопоставимых доз различных ИПП в курсовом лечении ГЭРБ примерно одинакова [20, 21]. Так, двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности омепразола и лансопразола, проведенное D.Castell и соавт. у 1284 больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом, показало преимущество лансопразола в дозе 30 мг перед омепразолом в дозе 20 мг в скорости уменьшения и купирования симптомов в 1-ю неделю лечения. Однако при продолжении лечения эффективность контроля симптомов и сроки заживления эрозий были сходны [22]. В ходе двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования эффективности 2-недельной терапии лансопразолом
30 мг/сут или эзомепразолом 40 мг/сут, в котором участвовали 3034 больных ГЭРБ, не было выявлено статистических отличий их эффективности в купировании дневной и ночной изжоги [23].

Генерические препараты
После истечения срока действия патента на омепразол были выпущены в продажу его многочисленные генерики (копии). Например, в Германии существует более 20 генериков омепразола, формы их выпуска – таблетки или капсулы [24]. В США допущены к продаже генерики 8 производителей [25]. В России на начало 2013 г. зарегистрировано 36 генериков омепразола [26]. Фармацевтическое качество и свойства этих генерических препаратов могут варьироваться, а фармакокинетические свойства могут различаться. В Египте было проведено фармацевтическое и фармакокинетическое сравнение 7 местных брендов капсул омепразола с оригинальным омепразолом [27] (рис. 2). Все генерики прошли тест на освобождение из капсулы при рН 6,8 после предварительного воздействия рН 1 в течение 2 ч (рис. 2, а), а затем тест на освобождение из капсулы при рН 6,8 после предварительного воздействия рН 4 в течение 2 ч (модель кислотосупрессии на фоне приема ИПП); рис. 2, б. Второй тест выявил значительные различия между фармакокинетикой препаратов, что сказывается на их биодоступности.8-1.jpg

О взаимозаменяемости
Вопросы взаимозаменяемости лекарственных препаратов – это наиболее конфликтные и сложные вопросы фармацевтического рынка. Взаимоотношения между оригинальными и воспроизведенными препаратами (генериками) далеко не безоблачны. Требование эффективности и безопасности лекарств вызвало к жизни понятие «биологическая эквивалентность (неэквивалентность)», которому сегодня отводится важнейшее место как показателю качества лекарственных форм и терапевтической эффективности [28].
В странах Евросоюза [29] и в США [30] используют следующие дефиниции всех видов эквивалентности лекарственных веществ:
• Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов [29]. Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ [30].
• Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы [29]. Биоэквивалентные лекарственные препараты – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях [30].
• Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены [29]. Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке [30].8-2.jpg Таким образом, оценка эквивалентности лекарственных препаратов сводится не только к оценке идентичности молекул – действующих начал лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарствам при подтверждении их эквивалентности, затрагивают такие аспекты, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP – Good Manufacturing Practice), за инструкциями к лекарствам, за этикетированием и т.д. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность» [31].
В отличие от американских и европейских требований по всем трем видам эквивалентности (фармацевтической, биологической и терапевтической) в Российской Федерации предъявляются требования только по биоэквивалентности для препаратов, которые приходят на российский фармацевтический рынок. В России требования о включении данных по испытаниям биоэквивалентности в материалах на представляемые для регистрации препараты-генерики регламентированы Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. [32].
Ortanol(A4).jpgВозвращаясь к вопросу о качестве омепразолов, представленных на отечественном рынке, очень сложно судить о наличии или отсутствии у них даже требуемого документа о биоэквивалентности, информация по этой проблеме практически недоступна для врачей. Большинство воспроизведенных препаратов на российском рынке относится к копиям. Копии – это лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул – активных ингредиентов лекарственных средств [28].

Проблема выбора
В связи со сказанным очень важно для практикующих врачей знать, как и что выбирать из большого количества представленных на отечественном рынке омепразолов. Достойную позицию занимает Ортанол® (омепразол производства компании «Сандоз»). Этот препарат, представленный на рынках Европы и США, имеет все три вида эквивалентности с оригинальным препаратом. Для регистрации препарата в России компанией было представлено заключение о биоэквивалентности.
Особенностью лекарственной формы Ортанол® является кислотоустойчивость не только капсулы, но и оболочки гранул, что обеспечивает дополнительную защиту действующего вещества. При необходимости можно высыпать содержимое капсулы в стакан с водой и выпить приготовленную суспензию – эффективность сохранится.
Ортанол® доступен в форме капсул 10, 20 и 40 мг.
Ортанол® 20 мг 2 раза в день рекомендуется в схемах эрадикации Н. pylori. При язвенной болезни желудка, ДПК, резистентной к терапии, назначают Ортанол® 40 мг.
Ортанол® 20 мг однократно за 30 мин до приема пищи следует назначать при курсовой терапии ГЭРБ. Дозировка 10 и 20 мг удобна для последующей поддерживающей терапии у больных ГЭРБ, осложненной рефлюкс-эзофагитом, язвой пищевода и пищеводом Барретта.

Собственное исследование
Авторы статьи провели собственное углубленное исследование по фармацевтической эквивалентности описываемых препаратов. Одним из наиболее значимых (по условиям аппаратурного оснащения, пробоподготовки, аналитической чувствительности, воспроизводимости) является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). ВЭЖХ – в настоящее время наиболее часто используемый метод анализа органических веществ. Поскольку метод ВЭЖХ совмещает в себе и этап разделения, и этап собственно регистрации сигнала веществ, он является важнейшим для многокомпонентного определения соединений, часто разной природы, при совместном присутствии в сложных матрицах. Контроль качества пищевых продуктов, экологический мониторинг, анализ технологических растворов, лекарства и методы медицинской диагностики – это лишь немногие задачи, для решения которых используется ВЭЖХ. Метод позволяет проводить идентификацию и определять концентрацию веществ, а также наличие возможных примесных (побочных продуктов синтеза, окисления или разложения) компонентов.
В нашем исследовании методом ВЭЖХ были проанализированы препараты, содержащие омепразол, – Лосек МАПС и Ортанол®. Анализ выполнен на колонке C18 4,6×250 мм (Phenomenex, США). Подвижная фаза – 30% ацетонитрил в 0,05 М фосфатном буфере рН=7,0. Пробоподготовка осуществлялась в режимах, описанных ранее [33, 34]. Детекция при длине волны 280 нм. На приведенных ВЭЖХ хроматограммах (рис. 4, 5) видно, что в заданных условиях время удерживания омепразола составляет 51 мин.8-4-5.jpg
На хроматограммах оба вещества выходили одним пиком правильной формы. Таким образом, основное действующее вещество – омепразол, содержащийся в препаратах, имел сходное время удерживания. Образец из препарата Лосек МАПС показал несколько большую оптическую интенсивность пиковой фракции, но она не определяла значимые различия в изучаемых препаратах. Иные компоненты в данных хроматографических условиях не были выявлены. Полученные данные позволяют сделать вывод, что анализируемые объекты по своим хроматографическим характеристикам сопоставимы.
Открытие и внедрение в клиническую практику ИПП произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний. ИПП наиболее эффективны в лечении ГЭРБ, являются базовыми препаратами схем эрадикационной терапии. При выборе генерика ИПП следует учитывать его соответствие требованиям фармацевтической, биологический и терапевтической эквивалентности.


Индекс лекарственного препарата
Омепразол: Ортанол®(Сандоз ОТС)

Список исп. литературыСкрыть список
1. Sachs G, Chang HH, Rabon E et al. A non-electrogenic H+ pump in plasma membrane of hog stomach. J Biol Chem 1976; 251: 7690–8.
2. Parsons E. Proton Pump Inhibitors. Gut 2000; 47: 316.
3. Fellenius E, Berglindh T, Sachs G et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking H+,K+ATPase. Nature 1981; 290: 156–61.
4. Olbe L, Haglund U, Leth R et al. Effect of substituted benzimidazole (H149/94) on gastric acid secretion in humans. Gastroenterology 1982; 83: 193–8.
5. Ткач С.М. Эволюция лечения кислотозависимых заболеваний: от первых антацидов до эзомепразола. Новые мед. технологии. 2002; 2: 35–7.
6. Лазебник Л.Б., Щербаков П.Л., Бордин Д.С. IV Маастрихтское соглашение опубликовано: что дальше? Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 8: 3–9.
7. Dubois A, Boren T. Helicobacter pylori is invasive and it may be a facultative intracellular organism. Cell Microbiol 2007; 9: 1108–16.
8. Necchi V, Candusso ME, Tava F et al. Intracellular, intercellular, and stromal invasion of gastric mucosa, preneoplastic lesions, and cancer by Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007; 132: 1009–123.
9. Ito T, Kobayashi D, Uchida K et al. Helicobacter pylori invades the gastric mucosa and translocates to the gastric lymph nodes. Lab Invest 2008; 88: 664–81.
10. Scott D, Weeks D, Melchers K et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43 (Suppl. 1): S56–60.
11. Erah PO, Goddard AF, Barrett DA et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997; 39 (1): 5–12.
12. Villoria A, Garcia P, Calvet X et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 868–77.
13. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646–64.
14. Van Pinxteren B, Numan ME, Bonis PA et al. Shortterm treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. Cochrane Database Sys. Rev 2004; 4: CD002095.
15. Holtmann G, Adam B, Liebregts T. Review article: the patient with gastro-oesophageal reflux disease--lifestyle advice and medication. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 24–27.
16. Donnellan C, Preston C, Moayyedi P et al. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2009 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd.
17. Sachs G, Shin JM, Vagin O et al. The gastric H,K ATPase as a drug target: past, present, and future. J Clin Gastroenterol 2007; 41 (2): 226–42.
18. McQuaid K, Laine L. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний. Клин. гастроэнтерол. и гепатол. (Русское издание). 2008; 3: 184–92.
19. Бордин Д.С., Колбасников С.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: от патогенеза к лечению. Лечащий врач. 2012; 7: 34–8.
20. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В. Как добиться максимальной эффективности медикаментозной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Фарматека. 2008; 13: 68–72.
21. Thomson A.B. Are the orally administered proton pump inhibitors equivalent? A comparison of lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole. Curr Gastroenterol Rep 2000; 2 (6): 482–93.
22. Castell DO, Richter JE, Robinson M et al. Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of erosive reflux esophagitis. Am J Gastroenterol 1996; 91 (9): 1749–57.
23. Chey W, Huang B, Jackson RL. Lansoprazole and ezomeprazole in symptomatic GERD. A double-blind, randomized, multicentre trial in 3000 patients confirms comparable symptom relief. Clin Drug Invest 2003; 23 (2): 69–84.
24. Aubert J, Mulder CJJ, Schrör K, Vavricka SR. Omeprazole MUPS®: An Advanced Formulation offering Flexibility and Predictability for Self Medication. Self Care 2011; 2 (S1): 1–14.
25. www.fda.gov/default.htm/U.S. Food and Drug Administration.
26. www.rlsnet.ru / РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ®.
27. El-Sayed A, Boraie NA, Ismail FA et al. Assessment of the pharmaceutical quality of omeprazole capsule brands marketed in Egypt. East Mediterr Health J 2007; 13 (6): 1427–37.
28. Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. Здоровье Украины. 2008; 5: 12–6.
29. ЕМЕА, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998; 3C: 231–44.
30. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000.
31 Машковский А.П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов. Фарматека. 1998; 3: 3–7.
32. Бондарева И.Б., Герасимов В.Б., Дрожжин А.П. и др. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. Клин. фармакокинетика. 2005; 1: 1–14.
33. Клиническая фармакология под ред. акад. РАМН В.Г.Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
34. Азимова И.Д., Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Анализ омепразола в твердых дозированных формах методом ИК-спектроскопии. Вопр. биол., мед. и фармацевт. химии. 2009; 3: 48–51.
Количество просмотров: 1997
Предыдущая статьяПрименение Saccharomyces boulardii в современной клинической практике
Следующая статьяКлиническое значение билиарного сладжа как предкаменной стадии желчнокаменной болезни

Поделиться ссылкой на выделенное