Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза

Consilium Medicum №10 2008 - Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза

Номера страниц в выпуске:57-63
Для цитированияСкрыть список
А.Л.Черняев, М.В.Самсонова . Воспаление при хронической обструктивной болезни легких: молекулярные основы патогенеза . Consilium Medicum. 2008; 10: 57-63
В патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких. Защитный эффект в норме обусловлен взаимодействием неспецифических и специфических механизмов. Действия неспецифических механизмов защиты, в частности фагоцитоза, направлены против любого чужеродного агента, в то время как специфические механизмы реализуются с помощью местного иммунного ответа [1]. Выделяют несколько звеньев местной защитной системы бронхолегочной системы: мукоцилиарный аппарат, связанный с реснитчатыми клетками и реологическими свойствами слизи; гуморальное звено – иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон; клеточное звено, включающее альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы; бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ).

Роль клеток воспаления в развитии ХОБЛ

Нейтрофилы играют важнейшую роль в развитии ХОБЛ. Наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, ЛТ-В4, 12-HETE), вазоактивные простагландины (E2 и F2а), нейтрофилы выделяют ряд ферментов – в первую очередь нейтральные протеазы (эластин), а также кислородные радикалы. Наряду с этим катионные белки и b-глюкуронидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием. В норме этот комплекс компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду.
В формирование воспаления также вносят свой вклад макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Макрофаги скапливаются в местах повреждения межальвеолярных перегородок, участвуют в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (фактор некроза опухоли a – ФНО-a, интерлейкин – ИЛ-8, ЛТ-B4), усиливающих нейтрофильное воспаление. Гистопатологические исследования выявили увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно CD8+ (цитотоксичных)-клеток во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании воспаления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8+ могут быть ответственными за выделение перфорина, гранзима-В и ФНО-a, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления. При тяжелой стадии ХОБЛ отмечается и увеличение содержания естественных киллеров (NK). Участие и роль эозинофилов при ХОБЛ до конца не выяснены. Некоторые исследователи указывают на то, что при стабильной ХОБЛ повышается число эозинофилов в воздухоносных путях, однако чаще повышение содержания эозинофилов обнаруживают при обострении заболевания [2].
До недавнего времени роли В-лимфоцитов в патогенезе ХОБЛ придавали небольшое значение. Однако в 1992 г. C.Bosken и соавт. [3] обнаружили повышение числа В-лимфоцитов в мелких бронхах по сравнению с контролем, причем скопление этих клеток напоминало лимфоидные фолликулы. Аналогичные результаты были продемонстрированы в работах других авторов [4]. Предполагают, что такие лимфоидные фолликулы могут формироваться в результате адаптации иммунной системы в ответ на микробную колонизацию, развивающуюся при обострении на поздних стадиях ХОБЛ. Аналогичные лимфоидные скопления были обнаружены не только в мелких бронхах, но и паренхиме легких (рис. 1) [5]. Остается неясным, какие антигены вызывают пролиферацию B-лимфоцитов. Возможно участие в этом процессе антигенов, содержащихся в сигаретном дыме и его производных. Было показано, что компоненты сигаретного дыма могут преципитировать в ткани легких, оказывать воздействие на экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) и вызывать антительный ответ. Кроме того, в исследованиях подтверждена роль Mycoplasma, Chlamydia, Pneumocystis jiroveci и аденовируса как источников антигенов при ХОБЛ.
Антигены могут также образовываться в результате деградации ЭЦМ. Было показано, что при распаде составляющих ЭЦМ, в том числе гиалуроновой кислоты, эластина, коллагена происходит хемотактическая активация нейтрофилов и макрофагов с последующим образованием активных форм кислорода и протеаз, воздействующих на ЭЦМ. Сигаретный дым, вызывая деградацию компонентов ЭЦМ, которые могут обладать иммуногенным эффектом, обусловливает специфическую В-клеточную реакцию. Образующиеся антитела связываются с неизмененными компонентами ЭЦМ, вызывая его дальнейшую деградацию путем фагоцитоза. Возможно, что бактериальная или вирусная инфекция приводит к снижению иммунной толерантности, способствуя развитию иммунного ответа против собственных антигенов. Такие механизмы могут играть роль как при инициации воспалительного ответа, так и в дальнейшем, при развитии обострений ХОБЛ.

Изменения ЭЦМ при ХОБЛ

В норме ЭЦМ составляют макромолекулы трех групп: 1) фиброзные структурные белки – коллагены и эластины; 2) адгезивные гликопротеины, включая фибронектин и ламинин; 3) протеогликаны и гиалуронан. ЭЦМ представляет собой интерстициальный матрикс, состоящий из из фибриллярного (тип I, III, V) и нефибриллярного коллагена, эластина, фибронектина, протеогликанов, гиалуронана, других компонентов, и базальные мембраны, состоящие из аморфного нефибриллярного коллагена (преимущественно IV типа), ламинина, протеогликанов и других гликопротеинов [6].
Одним из универсальных механизмов в организме в ответ на повреждение являются репаративные процессы, в результате которых на месте повреждения развивается фиброз. Этот процесс включает следующие компоненты:

  1. Ангиогенез.
  2. Миграцию и пролиферацию фибробластов.
  3. Депозицию ЭЦМ.
  4. Формирование фиброзной ткани (ремоделирование).

При ХОБЛ происходит нарушение ЭЦМ. В базальной мембране наблюдается отложение коллагена. В части наблюдений утолщение базальной мембраны может быть столь же выражено, как и при бронхиальной астме. Фиброзные изменения обнаруживают в мелких бронхах, полагают, что это связано с предшествующим повреждением, вызванным непосредственно табачным дымом или другими факторами, а также воспалением, индуцированным этими факторами.
После повреждения вначале наблюдается повышение гиалуронана, обнаруженного в мокроте пациентов с ХОБЛ [7]. Кроме того, описано отложение коллагенов I и III типов под эпителием и в перибронхиолярном адвентициальном слое. Выявлено изменение экспрессии протеогликанов в адвентициальном слое мелких дыхательных путей – в частности, снижение экспрессии декорина и бигликана у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения. Протеогликаны играют важную роль в формировании ЭЦМ и ответственны за соединение между собой коллагеновых волокон таким образом, что число связей определяет плотность фиброзной ткани. Снижение экспрессии протеогликанов приводит к потере этих связей, особенно в перибронхиолярных зонах. При этом, несмотря на утолщение стенок бронхиол, происходит потеря эластического каркаса и вследствие этого – уменьшение эластической тяги окружающих альвеол с их структурной перестройкой. Кроме того, протеогликаны обладают способностью связывать различные хемокины, цитокины и факторы роста [8, 9]. Таким образом, дефицит протеогликанов может приводить к нарушению регуляции воспаления и процессов ремоделирования.

Изменения ЭЦМ при эмфиземе

Структурные нарушения при эмфиземе легких, такие как потеря легочной ткани, нарушение легочной архитектоники, являются следствием качественных и количественных локальных изменений ЭЦМ [9, 10].
Исследования ткани легких при эмфиземе позволили выявить снижение содержания эластина [11], разрушение эластических волокон [12], относительное увеличение содержания эластина и дезорганизацию коллагеновых волокон (рис. 2) [13]. Кроме того, описано снижение содержания гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата [14]. Основные изменения связывают с нарушением содержания эластина, так как именно эластин является мишенью для протеолитических ферментов и его роль в патогенезе эмфиземы считается общепризнанной.
Изменения ЭЦМ при ХОБЛ связаны с нарушением баланса между факторами, провоцирующими его деградацию, и стимулирующими факторами. К факторам деградации относят сигаретный дым, оксиданты и протеазы. Оксиданты могут сами по себе присутствовать в сигаретном дыме или быть производными нейтрофилов или макрофагов, привлекаемых в легкие в ответ на действие дыма. Повреждение ЭЦМ связано также с действием протеаз, вырабатываемых преимущественно эпителиальными и воспалительными клетками в ответ на действие табачного дыма [15]. Часть из протеаз относят к семейству матриксных металлопротеиназ (ММП). Члены семейства ММП обладают избирательной активностью по отношению к различным компонентам ЭЦМ, их действие подавляется тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). Полагают, что дисбаланс между ММП и ТИМП лежит в основе патогенеза ХОБЛ и особенно эмфиземы легких. Так, при ХОБЛ обнаружено повышение ММП-1 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа В) в бронхоальвеолярном смыве и мокроте [16–18]. Кроме того, описано повышение экспрессии ММП-1 в ткани легких при эмфиземе, преимущественно в альвеолоцитах II [19]. Повышение содержания ММП-9 обнаружено в альвеолярных макрофагах курящих и пациентов, страдающих ХОБЛ [20,21]. Роль ММП-12 при эмфиземе доказана в эксперименте. Так, у мышей с дефицитом ММП-12 не происходит развитие эмфиземы в ответ на действие сигаретного дыма [22]. У людей роль ММП-12 не вполне изучена, однако описан полиморфизм гена ММП-12 при ХОБЛ. Активность ММП-9 в значительной степени определяет действие трансформирующего фактора роста b (ТФР-b). ТФР-b необходим для нормального восстановления ткани при повреждении, однако при его избытке развивается фиброз [23], особенно в условиях повышения ММП-9. Другим возможным объяснением развития фиброза может быть тот факт, что снижение содержания декорина в стенках бронхов при ХОБЛ приводит к уменьшению связывания ТФР-b, что также приводит к локальному повреждению ЭЦМ. Кроме того, действие ТФР-b происходит в условиях влияния на него системы Smad. В ряде исследований при ХОБЛ были выявлены нарушения в системе Smad, особенно ингибирующего протеина – Smad-7, который может быть ответственным за локальное усиление эффектов ТФР-b, даже если его концентрация снижена по сравнению с таковой у здоровых лиц [24].
Таким образом, регуляция ЭЦМ представляет собой сложный механизм, в котором участвуют многие компоненты и активные вещества, дисбаланс между которыми может приводить к нарушению целостности ЭЦМ. Обнаруженные нарушения отдельных звеньев этого сложного механизма не позволяют выявить индивидуальные особенности патогенеза развития ХОБЛ, а могут рассматриваться лишь в комплексе.

Протеазно-антипротеазная теория развития ХОБЛ

Роль протеазно-антипротеазного дисбаланса в патогенезе развития эмфиземы хорошо известна. Описана генетически детерминированная эмфизема легких, связанная с дефицитом a1-антитрипсина. Важную роль играют нейтрофильные ферменты. Однако протеазно-антипротеазный дисбаланс не ограничивается только влиянием нейтрофилов и вырабатываемой ими эластазой на ЭЦМ. Воспаление вызывает нарушение баланса между различными протеазами. Так, сериновые протеазы и ММП работают во взаимодействии. Нейтрофильная эластаза необходима для активации ММП-12, а различные протеазы могут вносить свой вклад в инактивацию эндогенных ингибиторов других протеаз [25]. Кроме того, ММП-12 способствует высвобождению ФНО-a макрофагами, что приводит к рекрутированию нейтрофилов и выработке ими нейтрофильной эластазы.
Исследование различных линий мышей с генетическими нарушениями позволяют оценить отдельные звенья патогенеза эмфиземы. Так, у мышей с повышенной экспрессией интерферона-g (ИФ-g) и ИЛ-13 развитие эмфиземы связано, по всей вероятности, с повышенной продукцией ММП-12 [26]. Тогда как гиперэкспрессия ММП-1 также приводит к развитию эмфиземы, однако механизм ее развития связан с деструкцией коллагена III типа [27].
Клетки воспаления способны реагировать на различные компоненты сигаретного дыма, и в экспериментальных исследованиях было показано, что животные с повышенной чувствительностью к оксидантам или с провоспалительным фенотипом оказываются более чувствительными к сигаретному дыму [28]. Это отчасти может объяснять тот факт, что не у всех курящих развивается эмфизема легких.

Роль оксидативного стресса при ХОБЛ

Важным в патогенезе ХОБЛ считают оксидативный стресс, связанный с выработкой активных форм кислорода клетками воспаления, в первую очередь нейтрофилов и макрофагов. Сигаретный дым – наиболее важный фактор, инициирующий оксидативный стресс в легких. Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на структурные элементы легких – соединительную ткань, ДНК, липиды, белки.
В последнее десятилетие интенсивно исследуют роль оксида азота (NO) в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и кальмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейроль в развитии апоптоза, обнаружено повышение апоптоза альвеолярного эпителия с последующим расширением альвеолярных пространств (рис. 3) [29].
Процесс апоптоза находится в тесной взаимосвязи с факторами роста, в частности сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). При эмфиземе легких имеет место не только усиление апоптоза, но и повышение экспрессии СЭФР и рецепторов-II к СЭФР. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что при блокаде рецепторов к СЭФР не происходит усиление апоптоза и расширение альвеол. Оксидативный стресс также может оказывать влияние на уровень апоптоза. Так, высокий уровень оксидантов является триггером апоптоза, тогда как низкие концентрации активных форм кислорода являются медиатором клеточной пролиферации [30].
Есть предположение, что развитие эмфиземы при ХОБЛ происходит посредством тех же механизмов, что и формирование старческой эмфиземы. Суть данной гипотезы состоит в том, что формирование эмфиземы связано с нарушением механизмов поддержания структуры легких и восстановления при повреждении и является следствием накопления генных нарушений, а также влиянием эндогенных и экзогенных факторов, которые имеют место как при старении, так и при постоянном воздействии сигаретного дыма. Авторы этой теории полагают, что воспаление является не причиной развития нарушений, а вторичной реакцией, связанной с возникновением клеточных и молекулярных повреждений, вызванных экзогенными факторами [31].

Иммунологические механизмы при ХОБЛ

Весьма вероятно, что нарушение механизмов восстановления при ХОБЛ связано с развитием иммунологической воспалительной реакции. В условиях гомеостаза макрофаги осуществляют утилизацию апоптозных клеток, таким образом предотвращая их лизис и выброс токсических и иммуногенных компонентов, а также стимулируя выработку факторов роста, таких как СЭФР, и противовоспалительных медиаторов, в том числе простагландина E2 и ИЛ-10. Важно, однако, помнить, что те же рецепторы макрофагов, которые ответственны за узнавание апоптозных клеток, также принимают участие в иммунном распозновании. Клетки, вступающие в апоптоз, теряют симметрию липидной оболочки и могут быть восприняты клетками иммунной системы. Кроме того, фагоцитоз дендритическими клетками некротизированных клеток приводит к активации первых и стимуляции ими B-лимфоцитов.
Роль аутоиммунного ответа в формировании эмфиземы изучена в эксперименте – при интраперитонеальном введении крысам гетерологичных эндотелиоцитов происходит выработка антител против эндотелиальных клеток, особенно против рецептора к СЭФР, что приводит к апоптозу альвеолоцитов и повышению активности ММП-9 и ММП-2 [32]. Эти данные подтверждают участие иммунной системы в нарушении процессов репарации в легких, приводящей к апоптозу и амплификации иммунных дефектов в ткани легких. У этих крыс обнаружено повышение CD4-Т-лимфоцитов в стенке бронхов, которое хорошо известно при ХОБЛ. Было также показано, что внутрибрюшинная инъекция CD4-Т-лимфоцитов из селезенки также приводит к развитию эмфиземы в эксперименте [33].
Кроме того, сигаретный дым сам по себе может содержать антигенные вещества или приводить к модификации нормальных белков организма, возможно, благодаря оксидативному повреждению, приводя к их иммуногенности.

Изменения в бронхах и бронхиолах

Экспозиция к вредным факторам внешней среды, включая сигаретный дым, приводит к продукции муцина в воздухоносных путях. Бокаловидноклеточная гиперплазия и гипертрофия желез подслизистого слоя является одним из ведущих изменений в бронхиальном дереве при ХОБЛ. Роль воспалительных цитокинов в регуляции продукции муцина достаточно хорошо изучена. Так, известно, что продукция муцина стимулируется ИЛ-1b и ФНО-a [34]. Действие ФНО-a происходит за счет активации ФНО-a-превращающего фермента [35]. Т-хелперы-2 участвуют в процессах формирования бокаловидноклеточной гиперплазии, это процесс зависит также от активности ММП-9 и ММП-12. Металлопротеиназы также принимают участие в регуляции продукции муцина 5-го типа и нейтрофильной эластазы [36, 37].
Изменения в дыхательных путях были обнаружены у трансгенных мышей с повышенной чувствительностью к ИЛ-6 и ИЛ-11 и характеризовались воспалительной инфильтрацией и повышением содержания коллагена в стенке бронха. Такие модели доказывают потенциальную роль воспаления в процессах ремоделирования бронхов при ХОБЛ [38].
Структурная реорганизация дыхательных путей при ХОБЛ характеризуется развитием фиброза стенок крупных бронхов и перибронхиолярным фиброзом (рис. 4). В экспериментальных исследованиях показано, что этот процесс связан с нарушением регуляции ТФР-b1, действие которого осуществляется опосредованно через систему Smad-2 и фактор роста соединительной ткани. Показано, что этот процесс может быть не связан с действием воспалительных клеток и существенно заторможен при введении антиоксидантов. Это доказывает, что сигаретный дым оказывает непосредственное стимулирующее действие на профиброгенные факторы [39].

Мукоцилиарный клиренс и его роль в патогенезе ХОБЛ

Ведущим звеном в развитии заболевания является нарушение эскалаторной функции мукоцилиарного аппарата, представляющего собой основной механизм защиты респираторного тракта [40]. Известно, что эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы реснитчатого аппарата, а также сокращения гладкой мускулатуры стенок бронхов. Гиперсекреция слизи (один из наиболее ранних признаков ХОБЛ) возникает под действием табачного дыма и разного рода поллютантов. Одновременно с гиперсекрецией происходит изменение реологических свойств бронхиального секрета, становящегося более вязким и плотным вследствие увеличения сиало-, сульфо- и фукомуцинов. Вязкая мокрота, табачный дым, поллютанты, вирусные и бактериальные токсины подавляют функцию ресничек и одновременно с этим приводят к нарушению функции реснитчатых клеток за счет реабсорбции избытка муцинов из просвета бронхов. Все это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему ее инфицированию микробной флорой.
В регуляции секреции муцина определенная роль принадлежит рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR – мембранный гликопротеин, активация которого происходит при действии таких веществ, как эпидермальный фактор роста (EGF), ТФР-a, гепаринсвязывающий EGF (HB-EGF), амфирегуллин, b-целлюлин, эпирегулин [41]. Биологический ответ при активации EGFR может быть разнообразным, включая клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференциацию. Экспрессия EGFR более выражена в верхних отделах дыхательных путей и повышается в поврежденном эпителии бронхов, что подтверждает участие этого рецептора в процессах репарации [42]. Существует гипотеза о том, что активация EGFR регулирует дифференцировку клеток-предшественников в муцинсодержащие бокаловидные клетки (рис. 5). В ряде исследований было подтверждено, что активация EGFR вовлечена в процесс муцинообразования под воздействием различных стимулов, таких как продукты жизнедеятельности бактерий, аллергены, сигаретный дым, инородные тела, активные формы кислорода, ИЛ-13, а также активированные нейтрофилы и эозинофилы [43, 44]. В процессе продукции муцина также принимает участие ФНО-a-конвертирующий фермент (TACE), активация которого в результате воздействия липополисахаридов (ЛПС) или сигаретного дыма вызывает последующую ФНО-a-зависимую активацию EGFR [43]. Показано снижение продукции муцина путем блокирования нейтрофильной эластазы (НЭ), действие которой осуществляется путем связывания с про-ФНО-a и также генерацией активных форм кислорода [45]. Участие матриксной MMП-9 осуществляется, по-видимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие ЛПС [46].
Определенная роль в продукции муцина принадлежит нейтрофилам. Нейтрофильные протеазы – НЭ, катепсин G, протеаза-3, вызывают экзоцитоз гранул, содержащих муцин [47, 48]. Это осуществляется в результате непосредственного связывания b2-интегрина Mac-1 на нейтрофилах с внутриклеточной адгезивной молекулой (ICAM)-1 на бокаловидных клетках. Селективные ингибиторы НЭ и антитела к Mac-1 и ICAM-1 предотвращают нейтрофилзависимую секрецию муцина [49].
При развитии воспаления и других патологических процессов усиление секреции слизи происходит за счет гипертрофии желез подслизистого слоя и гиперплазии бокаловидных клеток. Дифференцировка бокаловидных клеток происходит благодаря интеграции различных сигналов в локальном окружении клеток-предшественников. Такими сигналами могут являться растворимые факторы – лиганды EGFR, а также факторы, высвобождающиеся в результате межклеточного взаимодействия под влиянием адгезивных молекул, в том числе Е-кадхерина [50, 51]. Блокада Е-кадхеринзависимой межклеточной адгезии приводит к ингибированию фактора роста опухоли-a (ФРО-a)-индуцированной продукции муцина и повышению EGFR-зависимой клеточной пролиферации через ингибицию дефосфорилирования тирозина EGFR. Низкий уровень фосфорилирования тирозина EGFR приводит к продукции муцина, тогда как высокий – к клеточной пролиферации, таким образом, амплитуда сигнала на EGFR оказывает влияние на клеточный ответ при активации рецептора [52].

Перестройка сосудов при ХОБЛ

В последнее время все больше внимания уделяется изменениям сосудов малого круга кровообращения при ХОБЛ. Одним из первых изменения сосудов при эмфиземе легких описал И.Изаксон в 1870 г. [53]. По его мнению, уменьшение числа капилляров в альвеолах вследствие их запустения происходит по причине образования тромбов в капиллярах и поражения эндотелия. По мере запустения и уменьшения числа сосудов соответственно атрофируется и легочная ткань. Таким образом, данная теория патогенеза эмфиземы говорит в пользу первичного поражения эндотелия и капиллярной системы легких. Данная теория не потеряла актуальности и в настоящее время. Кроме поражения капилляров, для больных ХОБЛ характерным является мускуляризация артериол, т.е. появление мышечного слоя в мелких артериолах, а также гипертрофия интимального слоя (рис. 6). Такие изменения продемонстрированы и в экспериментальных исследованиях на морских свинках, подвергавшихся хронической экспозиции к табачному дыму [54, 55]. В настоящее время изучены отдельные звенья патогенеза сосудистой перестройки. Так, выявлена гиперэкспрессия вазоактивных медиаторов (эндотелин, СЭФР) и иммуногистохимическая их локализация в сосудах человека и экспериментальных животных. Было показано, что табачный дым оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов, нарушая баланс вазоактивных медиаторов и стимулируя клеточную пролиферацию, приводя в конечном итоге к перестройке сосудов и формированию легочной гипертензии. Предполагают, что часть пролиферирующих клеток являются стволовыми и имеют костно-мозговое происхождение [56]. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ имеет место повышение экспрессии ТФР-b-РцII как в интимальном, так и мышечном слое легочных артерий, при этом индекс пролиферации остается неизменным. Выявленное утолщение интимального слоя обусловлено иными механизмами, нежели клеточная пролиферация. Ранее было показано, что у больных ХОБЛ имеет место инфильтрация стенки легочной артерии воспалительными клетками. По-видимому, ТФР-b1 обладает не только профиброгенными свойствами, но и протективным эффектом, предохраняющим пролиферацию клеток в сосудистой стенке. Вероятно, ТФР-b1 участвует также в ремоделировании интимального слоя, связанного с миграцией миоцитов. Экспрессия ТФР-b1 и ТФР-b-РцII у больных с наличием дефицита a1-антитрипсина и остальных пациентов с ХОБЛ не различается, что свидетельствует о схожести механизмов развития эмфиземы [57]. Другие провоспалительные цитокины также играют роль в развитии легочной гипертензии при ХОБЛ. ФНО-a – провоспалительный цитокин, обладающий потенциально модулирующим действием на циркуляцию в легких. Ранее было показано, что ФНО-a повышает реактивность сосудов, снижает выработку простациклина в легочной артерии, а также потенцирует вазоконстрикцию, связанную с действием фактора активации тромбоцитов.

Заключение

В настоящей главе мы ставили своей целью описать новые взгляды на патогенез ХОБЛ и эмфиземы легких. ХОБЛ – заболевание, в основе которого лежат совершенно различные, но чаще всего взаимозависимые процессы. Изучение различных звеньев патогенеза и их взаимодействия позволит в дальнейшем разработать стратегию патогенетической профилактики и лечения ХОБЛ.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях легких. М.: Медицина, 1990.
2. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. В кн.: Респираторная медицина. Под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 1: 597–650.
3. Bosken CH, Hards J, Gatter K, Hogg JC. Characterization of the inflammatory reaction in the peripheral airways of cigarette smokers using immunocytochemistry. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 911–7.
4. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 2645–53.
5. van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA et al. Cigarette smoke-induced emphysema: a role for the В cell? Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 751–8.
6. Cotran RS. Tissue repair: cellular growth, fibrosis and wound healing. In: Robbins pathologic basis of disease. 6th ed. Ramzi S. Cotran, Vinay Kumar, Tucker Collins. W.B.Saunders Company. Philadelphia, 1999; 89–112.
7. Dentener MA, Vernooy JH, Hendriks S, Wouters EF. Enhanced levels of hyaluronan in lungs of patients with COPD: relationship with lung function and local inflammation. Thorax 2005; 60: 114–9.
8. Van der Geld YM, Van Straaten JFM, Postma DS, Timens W. Role of proteoglycans in development and pathogenesis of emphysema. In: Garg HG, Roughley PJ, Hales CA, eds, Proteoglycans in Lung Disease. New York: Marcel Dekker, 2002; 241–67.
9. Timens W, Coers W, Van Straaten JFM, Postma DS. Extracellular matrix and inflammation: a role for fibroblast-mediated tissue repair in the pathogenesis of emphysema? Eur Respir Rev 1997; 7: 119–23.
10. Repine JE, Bast A, Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Resp Crit Med 1997; 156: 341–57.
11. Cardoso WV, Sekhon HS, Hyde DM, Thurlbeck WM. Collagen and elastin in human pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 975–81.
12. Finlay GA, O\'Donnell MD, O\'Connor CM et al. Elastin and collagen remodelinginemphysema -a scanning electron microscopy study. Am J Pathol 1996; 149: 1405–15.
13. Lang MR, Fiaux GW, Gillooly M et al. Collagen content of alveolar wall tissue in emphysematous and non-emphysematous lungs. Thorax 1994; 49: 319–26.
14. Konno K, Arai H, Motomiya M et al. A biochemical study on glycosaminoglycans (mucopolysaccharides) in emphysematous and in aged lungs. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 797–801.
15. Shapiro SD, Ingenito EP. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: advances in the past 100 years. Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 32: 367–72.
16. Finlay GA, Russell KJ, McMahon KJ et al. Elevated levels of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of emphysematous patients. Thorax 1997; 52: 502–6.
17. Beeh KM, Beier J, Kornmann O, Buhl R. Sputum matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor o metalloprotmease-1, and their molar ratio in patients with chronic obstructive pulmonary disease, idiopathic pulmonary fibrosis and healthy subjects. Respir Med 2003; 97: 634–9.
18. Vignola AM, Riccobono L, Mirabella A et al. Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1945–50.
19. Imai K, Dalai SS, Chen ES et al. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 786–91.
20. Russell RE, Thorley A, Culpitt SV el al. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles ofmatrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L867–73.
21. Lim S, Roche N, Oliver BG et al. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers: regulation by interleukin-10. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1355–60.
22. Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, Shapiro SD. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in mice. Science 1997; 277: 2002–4.
23. Lanone S, Zheng T, Zhu Z et al. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and -12 in IL-13-induced inflammation and remodeling. J Clin Invest 2002; 110: 463–74.
24. Camoretti-Mercado B, Solway J. Transforming growth factor-p11 and disorders of the lung. Cell Biochem Biophys 2005; 43: 131–48.
25. Shapiro SD, Goldstein NM, Houghton AM et al. Neutrophil elastase contributes to cigarette smoke-induced emphysema in mice. Am J Pathol 2003; 163: 2329–35.
26. Wang Z, Zheng T, Zhu Z et al. Interferon у induction of pulmonary emphysema in the adult murine lung. J Exp Med 2000; 192: 1587–99.
27. Shiomi T, Okada Y, Foronjy R et al. Emphysematous changes are caused by degradation of type III collagen in transgenic mice expressing MMP-1. Exp Lung Res 2003; 29: 1–15.
28. Bartalesi B, Cavarra E, Fineschi S et al. Different lung responses to cigarette smoke in two strains of mice sensitive to oxidants. Eur Respir J 2005; 25: 15–22.
29. Aoshiba K, Yokohori N, Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 28: 555–62.
30. Tuder RM, Zhen L, Cho CY et al. Oxidative stress and apoptosis interact and cause emphysema due to vascular endothelial growth factor receptor blockade. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29: 88–97.
31. Tuder RM, Yoshida T, Arap W et al. State of the art. Cellular and molecular mechanisms of alveolar destruction in emphysema: an evolutionary perspective. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 503–11.
32. Taraseviciene-Stewart L, Scerbavicius R, Choe KH et al. An animal model of autoimmune emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 734–42.
33. Sullivan AL, Simonian PL, Falta MT et al. Oligoclonal CD4+ T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 590–6.
34. Gray T, Coakley R, Hirsh A et al. Regulation of MUC5AC mucin secretion and airway surface liquid metabolism by IL-ip in human bronchial epithelia. Am J Physiol 2004; 286: L320–30.
35. Shao MXG, Nakanaga T, Nadel JA. Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-a-converting enzyme in human airway epithelial (NCI-H292) cells. Am J Physiol 2004; 287: 1420–7.
36. Deshmukh HS, Case LM, Wesselkamper SC et al. Metalloproteinases mediate mucin 5AC expression by epidermal growth factor receptor activation. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 305–14.
37. Voynow JA, Fischer BM, Malarkey DE et al. Neutrophil elastase induces mucus cell metaplasia in mouse lung. Am J Physiol 2004; 287: L1293–302.
38. Kuhn C, Homer RJ, Zhu Z et al. Airway hyperresponsiveness and airway obstruction in transgenic mice: morphologic correlates in mice overexpressing interleukin (IL)-l 1 and IL-6 in the lung. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 289–95.
39. Wang RD, Tai H, Xie C et al. Cigarette smoke produces airway wall remodeling in rat tracheal explants. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1232–6.
40. Копьева Т.Н., Бармина Г.В., Свищев А.В., Макарова О.В. Морфология и патогенез хронического бронхита. Арх. патол. 1989; 7: 83–7.
41. Massague J, Pandiella A. Membrane-anchored growth factors. Annu Rev Biochem 1993; 62: 515–41.
42. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 2000; 14: 1362–74.
43. Shao MX, Nakanaga T, Nadel JA. Cigarette smoke induces MUC5AC mucin overproduction via tumor necrosis factor-a converting enzyme in human airway epithelial (NCI-H292) cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287: L420–27.
44. Takeyama K, Jung B, Shim JJ et al. Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 280: L165–72.
45. Fischer BM, Voynow JA. Neutrophil elastase induces MUC5AC gene expression in airway epithelium via a pathway involving reactive oxygen species. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 26: 447–52.
46. Kim JH, Lee SY, Bak SM et al. Effects of matrix metalloproteinase inhibitor on LPS-induced goblet cell metaplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2004; 287: L127–33.
47. Takeyama K, Agusti C, Ueki I et al. Neutrophil-dependent goblet cell degranulation: Role of membrane-bound elastase and adhesion molecules. Am J Physiol 1998; 275: L294–302.
48. Sommerhoff CP, Nadel JA, Basbaum CB et al. Neutrophil elastase and cathepsin G stimulate secretion from cultured bovine airway gland serous cells. J Clin Invest 1990; 85: 682–9.
49. Agusti C, Takeyama K, Cardell LO et al. Goblet cell degranulation after antigen challenge in sensitized guinea pigs: Role of neutrophils. Am J Respir Crit. Care Med 1998; 158: 1253–8.
50. Hermiston ML, Gordon JI. In vivo analysis of cadherin function in the mouse intestinal epithelium: Essential roles in adhesion, maintenance of differentiation, and regulation of programmed cell death. J Cell Biol 1995; 129: 489–506.
51. Tinkle CL, Lechler T, Pasolli HA et al. Conditional targeting of E-cadherin in skin: Insights into hyperproliferative and degenerative responses. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 552–7.
52. Marshall CJ. Specificity of receptor tyrosine kinase signaling: Transient versus sustained extracellular signal-regulated kinase activation. Cell 1995; 80: 179–85.
53. Изаксон Э. О патолого-анатомических изменениях легочных сосудов при эмфизематозных процессах в легких. Дис. ... д-ра мед. СПб., 1870. (Пульмонология. 2005; 4: 41–52).
54. Wright JL, Levy RD, Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories of pathogenesis and their implications for treatment. Thorax 2005; 60: 605–9.
55. Wright JL, Kerstjens HAM, Timens W. What is new in chronic obstructive pulmonary disease? Eur Resp Mon 2007; 39: 153–69.
56. Wright JL, Tai H, Churg A. Vasoactive mediators and pulmonary hypertension after cigarette smoke exposure in the guinea pig. J Appl Physiol 2006; 100: 672–6.
57. Beghe B, Bazzan E, Baraldo S et al. Eur Respir J 2006; 28: 556–62.
Количество просмотров: 1663
Предыдущая статьяНовый комбинированный препарат беклометазон/формотерол для терапии обструктивных заболеваний легких
Следующая статьяБудесонид и формотерол: от эффективной комбинации к SMART-терапии

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир