Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности

Consilium Medicum №10 2013 - Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности

Номера страниц в выпуске:18-23
Для цитированияСкрыть список
Г.А.Барышникова1, Е.Е.Аверин2 . Альдостерон при артериальной гипертензии: новые терапевтические возможности. Consilium Medicum. 2013; 10: 18-23
Механизмы влияния альдостерона на органы-мишени
Альдостерон – стероидный гормон (минералокортикоид), преимущественно синтезирующийся клубочковой зоной коркового вещества надпочечников под регуляцией ангиотензина II (АТ II). В основном он влияет на рецепторы, находящиеся в дистальных почечных канальцах и собирательных трубочках нефронов. Альдостерон связывается с минералокортикоидными внутриклеточными рецепторами (кортикоидные рецепторы 1-го типа), затем взаимодействует с гормоночувствительными компонентами ДНК и регулирует транскрипцию специфических белков [1]. В результате этих процессов возрастает реабсорбция натрия и воды в почечных канальцах, а также снижается реабсорбция калия и магния. В то же время альдостерон увеличивает всасывание ионов натрия и воды из просвета кишечника в кровь и уменьшает выведение натрия из организма с потом и слюной. Альдостерон является важным регулятором баланса натрия, калия и воды в организме [2]. Отметим, что у здоровых людей он определяет реабсорбцию около 10% от всего реабсорбируемого натрия. Однако в условиях продолжительной гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), наблюдающейся при артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), хронической болезни почек на стадии стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нефротическом синдроме, значение альдостерона в задержке натрия и воды возрастает многократно [3].
В итоге альдостерон обусловливает в организме накопление натрия и способствует возрастанию объема циркулирующей крови (ОЦК), что приводит к повышению артериального давления (АД) и увеличению вывода калия из организма. Все перечисленное имеет большое значение в патогенезе развития и прогрессирования АГ и ХСН.
За последние десятилетия накоплено достаточно доказательств о более широкой роли альдостерона в организме человека, чем только регуляция ионного гомеостаза [4]. Известно, что длительное повышение концентрации альдостерона в крови само по себе, независимо от влияния на уровень АД, приводит к развитию осложнений сосудистых заболеваний, заболеваний сердца и почек, а также к метаболическим нарушениям. Результаты нескольких экспериментальных исследований, выполненных на культуре клеток и на животных, а также исследования у человека позволили уточнить механизмы, за счет которых альдостерон и минералокортикоидные рецепторы (МКР) участвуют в развитии воспаления, ремоделирования и фиброза в органах-мишенях.
Стоит отметить тот факт, что альдостерон может синтезироваться не только в коре надпочечников, но и в миокарде, головном мозге, эндотелии сосудов жировой ткани, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты. Воздействие альдостерона возможно непосредственно в месте его синтеза [5–7]. Доказано, что рецепторы к альдостерону есть на кардиомиоцитах, эндотелиальных клетках и фибробластах сердца человека. Путем активации данных рецепторов альдостерон способствует увеличению синтеза коллагена, снижению его деградации и вызывает пролиферацию фибробластов [5, 7]. K.Weber и соавт. [7, 8] показали, что миокардиальный фиброз обусловлен усиленной продукцией коллагена 1 и 2-го типов. Он стимулируется воздействием альдостерона и АТ II. Было установлено стимулирующее воздействие альдостерона на синтез коллагена через кортикоидные рецепторы 1-го типа.
Альдостерон потенцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда. Он может увеличивать продукцию мессенджерной РНК ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в кардиомиоцитах, тем самым способствуя нарастанию местного образования АТ II в миокарде [7, 8]. Альдостерон увеличивает количество рецепторов АТ II 1-го типа в сердечно-сосудистой системе и потенцирует эффекты ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [1]. Определено, что альдостерон в периферических сосудах нарушает целость эндотелия, тем самым создавая предпосылки к гипертрофии стенки сосудов и прогрессированию атеросклероза сосудов. Альдостерон косвенно принимает участие в развитии вазоспазма. Так, нарушается эндотелийзависимая вазодилатация за счет блокады эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы) и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO [9].
На данный момент минералокортикоидные рецепторы обнаружены в эпителиальных и неэпителиальных тканях, таких как почки, толстый кишечник, сосуды, головной мозг, сердце и жировая ткань. Эти рецепторы имеют одинаковое сродство как с минералокортикоидами, так и кортикостероидами. Альдостерон способен активировать симпатический отдел вегетативной нервной системы, что приводит к увеличению свободнорадикального окисления. Это в свою очередь приводит к развитию воспаления, ремоделирования, запуску апоптоза и фиброза.
Общепринятым считается теория влияния альдостерона на прогрессирование гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) у больных АГ. Уровень альдостерона оказался достоверно более высоким у больных мягкой и умеренной АГ с ГЛЖ, чем у больных без гипертрофии. Это было справедливо как для исходных уровней, так и для результатов после дозированной физической нагрузки [10]. Концентрация альдостерона у больных с умеренной и тяжелой АГ достоверно коррелировала с массой миокарда ЛЖ и индексом массы миокарда ЛЖ [11]. Развитие гипертрофии пропорционально уровню альдостерона в крови, т.е. у пациентов с более высоким уровнем альдостерона степень гипертрофии была также выше [12, 13].
Важным доказательством влияния альдостерона на прогрессирование ГЛЖ является тот факт, что у пациентов с альдостеронсекретирующими аденомами была зафиксирована ГЛЖ, подвергшаяся обратному развитию после удаления опухоли [14].
W.Wang описал способность альдостерона уменьшать чувствительность рецепторов эпителия барорефлекторных зон и тем самым снижать барорефлекторный контроль АД [15]. Это может быть механизмом альдостерона по локальной активации симпатической активности сердца, возможно, также влияет на развитие ГЛЖ. Доказано, что альдостерон увеличивает захват катехоламинов клетками-мишенями, например, кардиомиоцитами, и угнетает функцию парасимпатической нервной системы, участвующей в реализации барорефлекса [16].
Интересным считается факт, что ген, ответственный за синтез альдостерона в организме человека, принадлежит группе генов, экспрессия которых определяет полигенный характер наследования ГЛЖ [17].
Повышение уровня альдостерона способствует увеличению окислительного стресса в сердечно-сосудистой системе и нарушению метаболизма инсулина в скелетных мышцах [18, 19]. Отмечено увеличение уровня альдостерона у пациентов с ожирением, и оно коррелирует с уровнем АД и низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [20]. Жировая ткань увеличивает секрецию цитокинов (фактор некроза опухоли a и интерлейкина-6), повышающих резистентность к инсулину и стимулирующих секрецию альдостерона [21]. Таким образом, особенно важным становится применение препаратов со свойствами АМР (активируемая протеинкиназа – activated protein kinaseу) у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Основные влияния альдостерона на сердечно-сосудистую систему человека представлены на рисунке.
Нормальным уровнем альдостерона в крови считается 15 нг/дл. Распространенность первичного гиперальдостеронизма (ПГА) значительно возрастает в популяции больных в зависимости от уровня АД. Так, L.Mosso и соавт. [22] показали, что ПГА был у 2% больных АГ 1-й степени, а при АГ 3-й степени – у 13,2%, т.е. возрастал в 6,5 раза.4-1.jpg
У больных с ПГА развивается ГЛЖ с выраженным фиброзом миокарда, который обусловливает клинически значимое нарушение диастолической функции сердца [23, 24]. При ПГА значимо возрастает риск развития осложнений сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца (включая инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, инсульт и фибрилляция предсердий [25–27]. Таким образом, это подтверждает зависимость развития сердечно-сосудистых событий с высокой концентрацией альдостерона в крови. Важно отметить, что специализированное хирургическое лечение или применение консервативной лекарственной терапии с применением АМР приводит к достоверному снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ПГА [26, 28, 29].
Установлена прямая связь между повышением концентрации альдостерона в крови и увеличением частоты развития АГ [30, 31] и резистентной АГ [32, 33]. Уже около 20 лет препараты со свойствами антагонистов МКР используются для лечения АГ [34].
У больных, у которых не удается достичь целевых значений АД, гиперальдостеронизм встречается в 17–22% случаев [32, 35– 37]. Это может быть связано с тем, что при длительной терапии ингибиторами АПФ (ИАПФ) или блокаторами рецепторов АТ II (БРА) происходит блокада ангиотензинзависимого пути синтеза альдостерона. Однако в этом случае секреция альдостерона усиливается за счет активации контррегуляторных факторов: адренокортикотропного гормона, антидиуретического гормона, дофамина, серотонина. Поэтому назначения только ИАПФ или БРА для снижения альдостеронзависимых эффектов недостаточно. Для достижения целевых значений АД и более полного уменьшения патологических влияний избытка альдостерона необходимо одновременное назначение ИАПФ и препаратов со свойствами антагонистов альдостерона [38–42]. Есть данные, свидетельствующие об увеличении внутрисосудистого объема жидкости у больных, не достигающих целевых значений АД, даже несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков [43], что требует смены диуретической терапии на петлевой диуретик со свойствами антагониста альдостерона, такой как торасемид.
Подтверждается гипотеза о том, что у больных резистентной АГ существует перегрузка сосудистого русла объемом вне зависимости от уровня альдостерона в крови [43]. Есть основание считать, что активация МКР возможна не только альдостероном, но и другими лигандами [2]. В связи с чем возрастает необходимость не столько подавления синтеза альдостерона, сколько блокады соответствующих рецепторов. Данный аспект может служить подтверждением эффективности применения препаратов со свойствами антагонистов МКР у больных с нормальным уровнем альдостерона в крови.
Все сказанное обусловливает необходимость применения препаратов с антиальдостероновым действием.
Другим важным моментом является частое развитие при АГ сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ.
Не подвергается сомнению, что альдостерон является мощным стимулятором прогрессирования фиброза в миокарде и сосудах. В связи с этим активация МКР становится ведущим компонентом в прогрессировании сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ. Следовательно, блокада МКР – это обязательная цель нашего терапевтического вмешательства. Активация РААС приводит к прогрессированию сердечной недостаточности с сохраненной ФВ ЛЖ за счет увеличения свободнорадикального окисления, воспаления, гипертрофии и фиброза [44]. Уменьшив фиброз сердца, мы тем самым улучшим его функционирование с помощью использования препаратов со свойствами АМР.
У больных АГ, или ХСН, или хронической болезнью почек обнаружена усиленная экспрессия рецепторов к альдостерону в миокарде, сосудистой стенке и почке [45]. В связи с этим именно фармакологическая блокада эффектов альдостерона не только приводит к клиническим эффектам, но и важна с прогностических позиций.

Торасемид – препарат со свойствами АМР
Антиальдостероновый эффект, или антагонизм к МКР, торасемида важен для более быстрого и полного достижения целевых значений АД, а также для торможения прогрессирования поражения органов-мишеней.
При приеме 2,5–5 мг Диувера (торасемид) АД плавно снижается и, что важно, без клинически значимого увеличения диуреза. Эти дозировки считаются «субдиуретическими». Основными антигипертензивными механизмами считаются: вазодилатация, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 12 нед приема препарата и сохраняется длительно. Подавляющее число пациентов положительно реагируют на терапию торасемидом. Так, среди лиц с АГ 1 и 2-й степени число ответивших составляло от 60 до 90% [46].
В 12-недельном двойном слепом исследовании у больных АГ (n=147) по гипотензивному действию торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо [46]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% – из группы плацебо.
В исследовании P.Baumgart и соавт. [47] у больных АГ значимых различий в антигипертензивной эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось. Был сделан вывод, что 2,5 мг/сут – оптимальная доза торасемида для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД применение торасемида 1 раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 ч при поддержании нормального циркадного профиля АД [48]. Гипотензивный эффект при применении торасемида развивался постепенно, без резкого снижения АД. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные и тиазидоподобные диуретики иногда вызывают ортостатическую гипотензию.
N.Spannbrucker и соавт. в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании [49] сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных АГ и с диастолическим АД 100–110 мм рт. ст. При недостаточном снижении АД через 4 нед допускалось увеличение дозы сравниваемых препаратов в 2 раза. По завершении исследования у большинства пациентов в 2 группах была отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов у пациентов 2 групп не отмечено. Однако в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить, что увеличение дозы индапамида до 5 мг/сут привело к статистически достоверному повышению в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, т.е. в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность.
A.Reyes и соавт. [50] сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ четырех мочегонных средств: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Каждый из указанных препаратов был единственным антигипертензивным средством у больных в течение 8–12 нед. Торасемид и индапамид способствовали большему снижению уровня АД, чем гидрохлоротиазид и циклотиазид. При этом отмечено, что торасемид в отличие от тиазидных диуретиков не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду.
Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном [51]. В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 нед) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено.
Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко отмечается снижение СКФ, в том числе выраженное (<30 мл/мин), когда назначение тиазидных диуретиков не только неэффективно, но и может способствовать дальнейшему снижению СКФ. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 6–19 мл/мин) и АГ торасемид при внутривенном введении значительно увеличивает диурез, уменьшая периферические отеки у лиц с отечным синдромом; наряду с этим значительно снижается уровень АД.
При хронической почечной недостаточности (ХПН), даже в случае снижения СКФ<10 мл/мин, сохраняется действие торасемида, однако могут потребоваться более высокие дозы препарата. Период полувыведения торасемида у больных с ХПН не изменяется по сравнению с пациентами, у которых функция почек в норме.
Как отмечено в результатах исследования TORIC (Tоrasemide In Congestive Heart Failure – Торасемид при застойной сердечной недостаточности) [52], при использовании торасемида в 10 раз реже требовалось применять препараты калия, чем при использовании других диуретиков.
Торасемид можно с успехом комбинировать с ИАПФ, БРА, антагонистами кальция, b-адреноблокаторами, т.е. с любым из основных антигипертензивных препаратов. Более того, в исследовании H.Knauf [53] приведены интересные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и гидрохлоротиазида: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации отмечено уменьшение потерь калия и магния с мочой.
Следует подчеркнуть хорошую переносимость торасемида. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных АГ через 4 нед терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe.
В отличие от других диуретиков при использовании торасемида не происходит рост плазменной концентрации самого агрессивного проаритмогенного медиатора – норадреналина [54].

Антиальдостероновое действие торасемида
Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является его антиальдостероновое действие [55]. При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз [56]. По данным K.Harada и соавт., через 3 мес после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме [55].
Diuver(A4).jpgУменьшение ГЛЖ на фоне приема торасемида происходит, во-первых, за счет снижения АД, а во-вторых, за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида [57] является уникальным свойством, которым не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид.
С антиальдостероновым эффектом скорее всего связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию ЛЖ [58]. Как известно, коррекция ГЛЖ у больных АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц.
В настоящее время установлено, что АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, сопутствует идиопатический гиперальдостеронизм, даже в отсутствие аденомы надпочечников (синдрома Конна), которая в свою очередь способствует повышению уровня АД.
Согласно материалам крупного исследования PAPY [31], распространенность у больных АГ идиопатического гиперальдостеронизма составила 6,4% при частоте первичного альдостеронизма в популяции 4,8%. По данным B.Strauch и соавт. [36], распространенность гиперальдостеронизма достигала 25% у пациентов с АД>160/100 мм рт. ст. Таким образом, очевидно, что высокое АД способствует развитию гиперальдостеронизма [22].
По данным E.Born-Frontsberg и соавт. [27], при гиперальдостеронизме у больных АГ чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания. Неконтролируемая АГ нередко бывает связана с гиперпродукцией альдостерона, в этом случае включение спиронолактона в схемы комбинированной антигипертензивной терапии позволяет добиться достоверного снижения АД. Не случайно спиронолактон был одним из дополнительных антигипертензивных препаратов в исследовании ASCOT-BPLA [59]. В ряде случаев (у больных с ХПН и гиперкалиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид.
Есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена 1-го типа, как известно, способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% [57], что ведет к снижению частоты аритмий [60].
Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и, соответственно, уменьшения образования NO нарушает функцию эндотелия [61]. Поэтому при назначении торасемида, оказывающего антиальдостероновое действие, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия.
Важно отметить, что торасемид, применяемый для снижения АД в дозе 2,5–5 мг/сут, не повышает активности РАС, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками, такими как индапамид и гидрохлоротиазид. Увеличение концентрации ренина плазмы и альдостерона отмечено при увеличении дозы торасемида до 10 мг/сут [62]. Это говорит о том, что торасемид блокирует рецепторы к альдостерону в органах-мишенях, что позволяет прерывать цепь патологических реакций, запускаемых альдостероном. Блокада рецепторов альдостерона значимо выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, высочайшую метаболическую нейтральность и безопасность.
Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида [63]. Кроме того, в этом процессе особую роль играет уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило, повышенного при АГ [64].
И.М.Кутырина и соавт. [65] отметили, что с ростом индекса массы тела значительно увеличивается уровень альдостерона в плазме крови. Так, при индексе массы тела от 30 до 39,9 кг/м2 уровень альдостерона был в 2,5 раза выше, чем при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг/м2.
Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны:
– блокада продукции альдостерона;
– уменьшение активности РАС;
– ингибирование образования тромбоксана А2;
– натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови);
– уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация);
– повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие).

Заключение
При гиперактивации РААС у больных АГ значимая роль в задержке натрия и воды принадлежит альдостерону.
Перспективным представляется применение препаратов со свойствами АМР у больных с повышенной массой тела, метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Альдостерон принимает участие в вазоспазме за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO. В связи с этим актуально применение препаратов со свойствами АМР для восстановления эндотелиальной функции сосудов.
Альдостерон уменьшает чувствительность рецепторов эпителия барорефлекторных зон, что приводит к снижению барорефлекторного контроля за АД. Потенциально препараты со свойствами АМР могут восстановить данный механизм контроля АД.
У больных, не достигающих целевых значений АД, развивается увеличение внутрисосудистого объема жидкости, даже несмотря на применение рекомендованных доз тиазидных диуретиков. Данное состояние требует усиления диуретической терапии, т.е. перехода на петлевой диуретик со свойствами антагониста альдостерона, такой как торасемид.
Оптимальная доза Диувера (торасемида) для лечения АГ – 2,5 мг, и при необходимости может увеличиваться. Торасемид рекомендован для комбинирования со всеми классами антигипертензивных препаратов. Он дает такой же гипотензивный эффект, как индапамид и гидрохлоротиазид, но при этом превосходит их по безопасности, т.е. не оказывает существенного влияния на уровень электролитов, глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови и т.д.
Торасемид можно использовать даже у больных со сниженной функцией почек, когда индапамид и гидрохлоротиазид неэффективны, так как он обладает тройным антигипертензивным механизмом действия: вазодилатация, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез.
Торасемид обладает важнейшим дополнительным свойством – антиальдостероновым эффектом, или свойством антагонистов МКР.
При приеме торасемида больные в 10 раз реже нуждаются в коррекции электролитных нарушений по сравнению с другими диуретиками. Также препарат не активирует симпатическую нервную систему, что выгодно отличает его от других диуретиков.
Торасемид снижает фиброз миокарда и улучшает его геометрию, что может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и снижать риск нарушений ритма, а также улучшать прогноз пациентов.
По данным Института маркетинговых исследований ГфК-Русь за 2013 г., в России 9 из 10 кардиологов рекомендуют Диувер («Тева», Израиль) – торасемид, который выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.


Статья издана при поддержке фармацевтической компании ООО «Тева». Автор статьи Е.Е.Аверин – медицинский советник ООО «Тева».

Индекс лекарственного препарата:
Торасемид: ДИУВЕР (Тева)

Список исп. литературыСкрыть список
1. Delcayre C, Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodelling. The role of aldosterone. J Mol Cell Cardiology 2002; 346 1577–84.
2. Guichard JL, Clark D 3rd, Calhoun DA, Ahmed MI. Aldosterone receptor antagonists: current perspectives and therapies. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 321–31.
3. Lemarie CA, Paradis P, Schiffrin EL. New insights on signalling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and aldosterone. J Mol Med 2008; 86: 673–8.
4. Funder JW. Minireview: aldosterone and mineralocorticoid receptors: past, present, and future. Endocrinology 2010; 151: 5098–102.
5. Junick PC, Lewis SY, Brody MY. Role of central mineralocorticoid binding sites in development of hypertension. Amer J Physiology 1990; 259: 1025–34.
6. Muller J. Regulation of aldosterone biosynthesis: physiological and clinical aspects. Monographs on Endocrinology. 2nd ed. N.Y.: Springer-Verlag, 1988; р. 29.
7. Weber KT, Brilla CG. Myocardial fibrosis and the renin-angiotensin-aldosterone system. J Cardovasc Pharmacology 1992; 20: 48–54.
8. Brilla CG, Zhou G, Weber KT. Aldosterone-mediated stimulation of collagen synthesis in cultured cardiac fibroblasts. J Hypertension 1992; 10: 7.
9. Brown N.J. Aldosterone and end-organ damage. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14(3): 235–41.
10. Лапшина Л.А. Гипертрофия миокарда левого желудочка при пограничной и мягкой артериальной гипертонии. Експеримент. і клін. мед. 1999; 4: 38–40.
11. Парфенова Е.В., Дьяконова Е.Г., Масенко В.П. и др. Содержание в крови гормонов, нейромедиаторов и гипертрофия левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Кардиология. 1995; 7: 18–23.
12. Schunkert H, Hense HW, Muscholl M. et al. Associations between circulating components of the renin-angiotensin-aldosterone system and left ventricular mass. Heart 1997; 77: 24–31.
13. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Хотченкова Н.В. и др. Активность ренин-альдостероновой системы и особенности структуры и функции миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией. Кардиология. 2000; 9: 23–6.
14. Denolle T, Chatellier G, Julien J et al. Left ventricular mass and geometry before and after treatment in renovascular hypertension, aldosterone producing adenoma, and pheochromocytoma. Amer J Hypertension 1993; 6: 907–13.
15. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24: 571–5.
16. Cody RJ. The sympathetic nervous system and the rennin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease. Am J Cardiol 1997; 80 (9B): 9J–14J.
17. Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка. Кардиология. 2003; 1: 78–88.
18. Stas S, Whaley-Connell A, Habibi J et al. Mineralocorticoid receptor blockade attenuates chronic overexpression of the renin-angiotensin-aldosterone system stimulation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase and cardiac remodeling.Endocrinology 2007; 148 (8): 3773–80.
19. Lastra G, Whaley-Connell A, Manrique C et al. Low-dose spironolactone reduces reactive oxygen species generation and improves insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle in the TG(mRen2)27 rat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295 (1): E110–6.
20. Bochud M, Nussberger J, Bovet P et al. Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome. Hypertension 2006; 48 (2): 239–45.
21. Fujita T. Mineralocorticoid receptors, salt-sensitive hypertension, and metabolic syndrome. Hypertension 2010; 55 (4): 813–8.
22. Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension 2003; 42: 161–5.
23. Rossi GP, Di Bello V, Ganzaroli C et al. Excess aldosterone is associated with alterations of myocardial texture in primary aldosteronism. Hypertension 2002; 40: 23–7.
24. Muiesan ML, Salvetti M, Paini A et al. Inappropriate left ventricular mass in patients with primary aldosteronism. Hypertension 2008; 52: 529–34.
25. Milliez P, Girerd X, Plouin PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1243–8.
26. Catena C, Colussi G, Nadalini E et al. Cardiovascular outcomes in patients with primary aldosteronism after treatment. Arch Intern Med 2008; 168: 80–5.
27. Born-Frontsberg E, Reincke M, Rump LC et al. Cardiovascular and cerebrovascular comorbidities of hypokalemic and normokalemic primary aldosteronism: results of the German Conn’s Registry. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1125–30.
28. Catena C. Colussi G, Lapenna R et al. Long-term cardiac effects of adrenalectomy or mineralocorticoid antagonists in patients with primary aldosteronism. Hypertension 2007; 50: 911–18.
29. Catena C, Colussi G, Di Fabio A et al. Mineralocorticoid antagonists treatment versus surgery in primary aldosteronism. Horm Metab Res 2010; 42: 440–5.
30. Vasan RS, Evans JC, Larson MG et al. Serum aldosterone and the incidence of hypertension in nonhypertensive persons. N Engl J Med 2004; 351: 33–41.
31. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2293–300.
32. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA et al. Hyperaldosteronism among black and white subjects with resistant hypertension. Hypertension 2002; 40: 892–6.
33. Pratt-Ubunama MN, Nishizaka MK, Boedefeld RL et al. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension. Chest 2007; 131 (2):453–9.
34. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. Am J Cardiol 1987; 60: 820–5.
35. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L et al. Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis 2001; 37: 699–705.
36. Strauch B, Zelinka T, Hampf M et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens 2003; 17: 349–52.
37. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A et al. Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treatment. J Hypertens 2004; 22: 2217–26.
38. Мареев В.Ю., Скорцов А.А., Челмакина С.М. и др. Способны ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? Кардиология. 1999; 2: 27–34.
39. Шляхто Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность. 2001; 1: 134–41.
40. Dahlstrom U, Karlsson E. Captopril and spironolactone therapy in patients with refractory congestive heart failur. Curr Ther Res 1992; 51: 235–48.
41. Jessup M. Aldosterone blockade and heart failure. New Engl J Med 2003; 348: 1380–2.
42. Pitt B., Remme W, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. New Engl J Med 2003; 348: 1309–21.
43. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MN et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med 2008; 168: 1159–64.
44. Mohammed SF, Ohtani T, Korinek J et al. Mineralocorticoid accel- erates transition to heart failure with preserved ejection fraction via «nongenomic effects». Circulation 2010; 122: 370–8.
45. Young MJ, Lam EY, Rickard AJ. Mineralocorticoid receprtor activator and cardiac fibrosis. Clin Sci (Lond.) 2007; 112 (9): 467–75.
46. Achhammer I, Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide. Drugs 1991; 41 (Suppl. 3): 80–91.
47. Baumgart P, Walger P, von Eiff M, Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 1990; 8: 169–81.
48. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7 (Suppl. 1): 63–8.
49. Spannbrucker N, Achhammer I, Metz P, Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension. Arzneimittelforschung 1988; 38 (1A): 190–3.
50. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR et al. Hydrochlorothiazide versus a non-diuretic dose of torasemide as once-daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double-blind study. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 1990; 8 (1): 183–209.
51. Achhammer I, Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 1990; 8 (Issue 1): 211–20.
52. Cosin J, Diez J. On behalf of the TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC. Eur J Heart Fail 2002; 4 (4): 507–13.
53. Knauf H, Mutschler E, Velazquez H, Giebisch G. Torasemide significantly reduces thiazide-induced porassium and magnesium loss despite supraadditive natriuresis. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65 (5): 465–72.
54. Harada K, Izawa H, Nishizawa T et al. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide. J Cardiovasc Pharmacol 2009; 53 (6): 468–73.
55. Goodfriend TL, Ball DL, Oelkers W, Bähr V. Torsemide inhibits aldosterone secretion in vitro. Life Sc 1998; 63 (3): 45–50.
56. Franse LV, Pahor M, Di Bari M et al. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program. Hypertension 2000; 35 (5): 1025–30.
57. Lopez B, Querejeta R, Gonzales A et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collage type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (11): 2028–35.
58. Аверин Е.Е. Влияние торасемида на гипертрофию миокарда левого желудочка. Сердечная недостаточность. 2012; 13 (3): 158–61.
59. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. For the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366 (9489): 895–906.
60. Massare J, Berry JM, Luo X et al. Diminished cardiac fibrosis in heart failure is associated with altered ventricular arrhythmia phenotype. J Cardiovasc Electrophysiol 2010; 21 (9): 1031–7.
61. Brown NJ. Aldosterone and end–organ damage. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14 (3): 235–41.
62. Reyes AJ, Leary WP, Van Der Byl K. Renal excretory responses to single and repeated administration of loop and of early distal tubular diuretics at various doses in healthy man. Prog Pharmacol Clin Pharmacol 1992; 9: 219–62.
63. Liguori A, Casini A, Di Loreto M et al. Loop diuretics enhance the secretion of prostacyclin in vitro, in healthy persons, and in patients with chronic heart failure. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55 (2): 117–24.
64. Spieker C, Zidek W, Häcker W et al. Assessment of intracellular sodium and calcium in essential hypertension during diuretic treatment. Arzneimittelforschung 1988; 38 (1А): 1188–90.
65. Кутырина И.М., Крячкова А.А., Савельева С.А., Шестакова М.В. Роль альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Клин. нефрология. 2010; 4: 34–44.
Количество просмотров: 4705
Предыдущая статьяГипертрофия левого желудочка и артериальная гипертензия: новые патогенетические и терапевтические концепции*
Следующая статьяВлияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функцию почек у больных артериальной гипертензией старших возрастных групп

Поделиться ссылкой на выделенное