Антиагреганты в практике профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Consilium Medicum №10 2013 - Антиагреганты в практике профилактики сердечно-сосудистых осложнений

Номера страниц в выпуске:90-95
Для цитированияСкрыть список
А.М.Шилов . Антиагреганты в практике профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Consilium Medicum. 2013; 10: 90-95
В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма тромбообразование играет ключевую роль: ишемическая болезнь сердца – ИБС (острый коронарный синдром – ОКС, инфаркт миокарда – ИМ), ишемический мозговой инсульт, гангрена конечностей и другие нарушения кровоснабжения органов и тканей. Значительное место в тромбообразовании занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов, замедление кровотока, дисбаланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови, нарушения реологических свойств крови. В свою очередь, агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов занимает доминирующее положение в функциональном состоянии реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов разной этиологии происходит формирование тромба и, вследствие этого, критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия) [1, 2, 11,12].
Согласно Российским рекомендациям, разработанным Комитетом Всероссийского научного общества кардиологов (2006 г.), коронарная болезнь сердца как хроническое заболевание имеет периоды стабильного течения и обострения, который обозначают как ОКС [2].
ОКС – термин, объединяющий остро возникшие клинические проявления единого патофизиологического процесса – тромбоза разной степени выраженности нестабильной атеросклеротической бляшкой или эрозией эндотелия коронарной артерии. Маркером формирования нестабильной атеросклеротической бляшки является рост концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли a, интерлейкинов 1–8, С-реактивного пептида [7, 8, 9, 15].
ОКС по клиническому течению (загрудинные боли или дискомфорт в области сердца) и динамике изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) подразделяется на два подтипа: ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ и ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ (рис. 1).17-1.jpg
ИМ – ишемический некроз сердечной мышцы, в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии. Наличие тромба как причины развития ИМ документируется данными аутопсии среди умерших пациентов в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [7, 12].
Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ОКС и ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальными субстратами которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген.
В процессе тромбообразования тромбоцит проходит 4 стадии:
1. Стадия активации.
2. Стадия высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны – Тх, аденозиндифосфат – АДФ, серотонин, лобилизация гликопротеидных – ГП – рецепторов IIIa/IIb).
3. Стадия агрегации.
4. Стадия адгезии.
Эти процессы (микро- и макротромбообразование) особенно бурно проявляются при дестабилизации коронарного кровотока – ОКС, включая ИМ. В основе макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную активность тромбоцитов и эритроцитов, – наличие ускоренного, турбулентного тока крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует повреждению эндотелия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов активации агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с субэндотелиальным слоем, в частности с главным стимулятором адгезии – коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, ТхА2 – продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.
В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, ТхА2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIIa/IIb под действием АДФ и ТхА2.
Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIIa/IIb, через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов контролируется фактором Виллебранда (von Willebrand factor – VWF); рис. 2.17-2.jpg
Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

Антиагрегационная терапия
В настоящее время выделяют 4 группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия эффективности и наличия побочных эффектов.
Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы ТхА2, антагонисты рецепторов ТхА2, пероральные ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов.
Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторы циклооксигеназы – ЦОГ (АСК).
Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел – плавикс, тиклопидин – тиклин).
Четвертая группа – блокаторы ГП-рецепторов
IIIa/IIb для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 13,14].
АСК используется в медицинской практике более 100 лет. Начиная с 1980-х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Ряд ранее проведенных исследований (VA, RISC, ISIS-2) убедительно продемонстрировал способность АСК снизить риск развития острого ИМ и острой коронарной смерти на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований, в который были включены результаты 287 исследований, охватившие 135 тыс. пациентов, свидетельствующие о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности перед средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается гастротоксическими осложнениями. Подобные результаты легли в основу постулата – оптимальная доза АСК для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 11, 13, 19].
Американская диабетологическая ассоциация рекомендует АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных старше 30 лет с диабетом, сочетающимся с компонентами метаболического синдрома: избыточная масса тела (более 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела более 28 кг/м2 для женщин и более 27,3 кг/м2 – для мужчин), атерогенная дислипидемия (триглицериды более 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности более 130 мг% и высокой плотности менее 40 мг%), высокое артериальное давление – более 140/90 мм рт. ст., отягощенный анамнез по ИБС, курение [13].
Кроме того, в метаанализе установлена целесообразность назначения АСК у больных с фибрилляцией предсердий (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа).
В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS у пациентов с ОКС при применении АСК частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1%, а у больных, не принимавших ранее АСК, – 23,5%. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.Bhatt. и E.Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [12, 13].
Механизм действия АСК представлен на рис. 2: АСК в малых дозах (75–100 мг) в первую очередь необратимо ингибирует ЦОГ-2 тромбоцитов и эндотелия сосудов, подавляя образование ТхА2 (мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции), продукта метаболизма арахидоновой кислоты, а в больших дозах – обратимо ингибирует ЦОГ-1, предшественника простациклина (дезагрегант и вазодилататор). АСК и другие нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов в результате количественного уменьшения простациклинов и их дезагрегационного эффекта.
Существуют и другие механизмы действия АСК, которые отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают ее уникальность. АСК оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина (FII→FIIa) и функционального состояния фибриногена – FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Одновременно АСК способна активировать фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина [5].
В последние годы активно обсуждается проблема резистентности к терапии АСК, под которой понимают неспособность АСК в должной мере подавлять функцию тромбоцитов у некоторых больных, снижать синтез ТхА2 и/или удлинять время кровотечения. Распространенность резистентности к терапии АСК, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45%. Среди возможных этиологических факторов этого феномена выделяют следующие причины:
1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с НПВП.
2. Наличие нетромбоцитарных источников синтеза ТхА2 (эндотелий, моноцитарная/макрофагальная ЦОГ-2).
3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тромбоцитах.
4. Гидролиз АСК эстеразами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
5. Повышенный синтез ТхА2.
6. Гиперлипидемия.
7. Генетические особенности [5, 10].
Есть основания полагать, что резистентность к терапии АСК может быть связана с полиморфизмом гена ЦОГ, затрагивающим активный центр фермента (Ser529), полиморфизмом генов, кодирующих другие ферменты, участвующие в мобилизации и метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полиморфизмом генов, кодирующих другие ГП-рецепторы тромбоцитов [7].
С учетом изложенного в настоящее время наиболее перспективным c точки зрения эффективности профилактики и лечения тромбозов является использование АСК в сочетании с тиенопиридинами [3, 8, 9,13, 14, 19].
Механизм действия тиенопиридинов опосредуется через блокаду Р2Y12-рецепторов тромбоцитов, что препятствует стимулирующему действию на них АДФ и последующей активации ГП-рецепторов (GP IIb/IIIa) (рис. 3).17-3-4.jpg
Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов показали, что препараты высокоэффективны только in vivo. В отличие от АСК, которая ингибирует только II фазу агрегации тромбоцитов, тиклопидины ингибируют обе фазы – агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие от АСК) они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов [1, 11].
В исследовании CAPRIE при сравнении эффективности клопидогрела и АСК с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений частота ишемических инсультов, ИМ и внезапной сердечной смерти за год в группах пациентов с клопидогрелом и АСК составила соответственно 5,32 и 5,83%, что отражает снижение относительного риска развития указанных осложнений на фоне приема клопидогрела на 8,7%. Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным антитромботическим действием, при нагрузочной дозе 300 мг (600 мг) его действие начинается с 2–4-го часа от начала приема препарата и достигает максимума антиагрегантного действия к концу 2–3-го дня лечения.
Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение.
В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlopidin Stady), куда были включены результаты комбинированного лечения антиагрегантами 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 мес) эпизоды ишемических приступов, было продемонстрировано уменьшение риска развития ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [13].
В исследовании CLARITI-TIMI-28 при добавлении клопидогрела к стандартной терапии АСК у 3491 пациента с ОКС с подъемом сегмента ST документировано к 30-му дню лечения снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, рецидива ишемии (требующего экстренной реваскуляризации) на 20% по сравнению с группой пациентов плацебо. Аналогичные результаты получены в исследовании COMMIT-CCS-2, включившем 45 852 пациента, получавших АСК 162 мг в день и клопидогрел 75 мг в день: риск развития внезапной смерти, повторного ИМ и инсульта снижался на 10% во время пребывания в стационаре [3, 9, 13].
Таким образом, наиболее предпочтительным по сравнению с монотерапией, с точки зрения эффективности в профилактике эпизодов ишемии, развития ИМ и стоимости лечения больных ОКС, является использование тиенопиридинов в сочетании с АСК: клопидогрел – однократно нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут + АСК 100 мг/сут в течение 9–12 мес.
В острых ситуациях коронарной болезни сердца (ОКС) при проведении баллонной ангиопластики со стентированием эффективность антиагрегантной терапии возрастает при использовании комбинации АСК с клопидогрелом и/или антагонистами ГП-рецепторов IIb/IIIa (рис. 4). В этих ситуациях используют нагрузочные дозы антитромбоцитарных препаратов (АСК 150–300 мг, клопидогрел 300–600 мг однократно) с последующим переходом на поддерживающие дозы (АСК 75–150 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут) в течение 12 мес.

Нежелательные явления
Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита. Эрозивно-язвенные изменения слизистой ЖКТ на фоне приема АСК в стандартизированных дозах, применяемых в кардиологической практике, – общеизвестный факт [4, 16, 17, 18, 20, 21].
Kardiomagnil(105).jpgДолгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечнорастворимых форм АСК: Тромбо АСС, Аспифат, Аспирин-С, Аспирин Упса и т.д. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, – они рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК [4, 18, 20].
Сравнительно малоизвестны и недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими НПВП: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость АСК в профилактике ишемических приступов.
Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме АСК встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов (не принимавших АСК). Наиболее характерными были диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого кишечника, и АСК-индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией.
Поражения толстого кишечника при приеме НПВП бывают двух типов:
• 1-й тип– поражения в ранее неизмененной толстой кишке: острый колит, одиночные язвы-эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке;
• 2-й тип – поражения в ранее измененном кишечнике: перфорации при дивертикулезе, обострение хронических воспалительных процессов.

Профилактика нежелательных явлений со стороны ЖКТ
Вопросы профилактики поражения слизистой ЖКТ при назначении АСК до конца не изучены и остаются актуальными в клинической практике. В настоящее время, по данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечнорастворимых форм АСК не решает этой проблемы.
Аспирининдуцированные осложнения в слизистой ЖКТ диктуют ее отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно лечить и предупреждать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке желудка при применении НПВП. Было продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и увеличение ГП в слизистой желудка.
Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил® (компания Никомед в составе Такеда), который представляет собой соединение АСК (в наиболее эффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния [6].
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ.
Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном лечении. АСК быстро всасывается из ЖКТ: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20 мин от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК [6].

Кому показан Кардиомагнил®?
• Пациенты, страдающие ИБС;
• Пациенты, страдающие цереброваскулярными заболеваниями;
• Пациенты, перенесшие инфаркты и инсульты;
• Пациенты с АГ старше 50 лет, имеющие высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний после снижения АД до целевого уровня.

Дозы и способы применения Кардиомагнила
– Для первичной профилактики: первые 2–3 дня по 150 мг, далее по 75 мг/сут вечером, после еды.
– Для вторичной профилактики и лечения: по 150 мг/сут длительно.
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэболий, являющихся ключевым моментом в развитии сердечно-сосудистых патологий (ОКС, острый ИМ, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии, поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и хирургической практике. Тиенопиридины (в частности клопидогрел), АСК способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением терапевтической активности и снижением побочных эффектов.
Кардиомагнил® – первая комбинация в России АСК и гидроокиси магния, устраняет ульцерогенное и диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать его в широкой практике лечения и профилактики сердечно-сосудистых катастроф.


Индекс лекарственного препарата:
Комбинированный препарат: ацетилсалициловая
кислота + магния гидроксид: КАРДИОМАГНИЛ® (Такеда)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Роль антитромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2007; 2: 36–41.
2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. М., 2008; 25–6.
3. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. РМЖ. 2009; 17 (8): 558–69.
4. Жиров И.В. Длительная терапия ацетилсалициловой кислотой. Как избежать возможных осложнений? Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2010; 6 (5): 703–7.
5. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические основы индивидуальной чувствительности к антитромбоцитарным препаратам. Кардиология. 2005; 45 (9): 85–9.
6. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей. М., 2004.
7. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации. М., 2006.
8. Лупанов В.П. Самко А.Н. Клопидогрел в профилактике тромботических осложнений у больных с коронарным атеросклерозом после чрезкожных коронарных вмешательств: обзор. Cons. Med. Кардиология (Прил.). 2011; 13 (5): 102–9.
9. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Основы лечения острого коронарного синдрома на догоспитальном этапе. Cons. Med. 2011; 13 (5): 90–3.
10. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006; 13 (128): 35–41.
11. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов. Фарматека. 2003; 312: 94–7.
12. Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. Антиагреганты – современное состояние вопроса. Рус. мед. журн. 2003; 11 (9): 552–6.
13. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86.
14. Bhatt DL, Topol EJ. Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence Executive Committee. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and hugh-risk primary prevention: rational and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence (CHARISMA) trial. Am Heart J 2004; 148; 263–8.
15. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–8.
16. Cole FT, Hudson N, Liew LC et al. Protection of Human gastric mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction? Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (2): 187–93.
17. Dommann HG, Burhardt F, Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (8): 1109–14.
18. Kelly JP, Kaufman DW, Jugelon JM et al. Risk of aspirin-associated major upper- gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413–7.
19. Mehta S, Ysuf S, Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527–31.
20. Petrosky D. Gastric safety and enteric-coated aspirin. Lancet 1997; 349–54.
21. Savon J, Allen ML, DiMarino AJ. Gastrointestinal blood loss with low-dose (325 mg) plain and enteric-coated aspirin administration. Am J Gastrointerol 1995; 90: 581–6.
Количество просмотров: 1934
Предыдущая статьяОстрые фармакологические пробы при легочной гипертензии: оценка эффективности ингаляционного илопроста
Следующая статьяСердечно-сосудистый континуум: возможности b-адреноблокаторов

Поделиться ссылкой на выделенное