Метформин – от терапии метаболического синдрома к профилактике сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний

Consilium Medicum №10 2013 - Метформин – от терапии метаболического синдрома к профилактике сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний

Номера страниц в выпуске:144-149
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Бирюкова . Метформин – от терапии метаболического синдрома к профилактике сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Consilium Medicum. 2013; 10: 144-149
Метаболический синдром (МС), с которым все чаще сталкиваются врачи разных специальностей, представляет собой совокупность гормонально-метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР) – нарушением способности инсулина выполнять нормальные физиологические функции. МС в среднем встречается у каждого 5-го среди взрослого населения развитых стран, причем в большинстве это популяция людей активного трудоспособного возраста, наиболее продуктивная и значимая для общества [20]. Быстрый рост распространенности МС предвещает соответствующий рост его серьезных последствий: сахарного диабета типа 2 (СД 2) и заболеваний, связанных с атеросклерозом, занимающих сегодня, по оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 1-е место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [2, 8, 22, 23].
Сочетание факторов роста сердечно-сосудистых рисков, сопутствующие им взаимосвязанные метаболические нарушения, ускоряющие развитие атеросклеротических заболеваний и СД, привлекали внимание клиницистов еще в начале ХХ в. Современная эра изучения МС началась с работ G.Reaven (1988 г.), впервые предложившего на основании анализа всех имеющихся в литературе данных, в том числе и собственных результатов, оригинальный термин «синдром Х», которым он обозначил сочетание ИР, артериальной гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и дислипидемии [20].28-1.jpg
С развитием науки понятие МС пополнялось все новыми компонентами (гиперинсулинемия, микроальбуминурия, нарушение гемостаза, ранний атеросклероз). МС часто сопутствуют нарушения пуринового обмена, синдром ночного апноэ, синдром поликистозных яичников, недостаточное снижение артериального давления в ночное время и неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) [20, 29, 32]. Практически все компоненты, составляющие МС, являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития [2, 4, 8]. В исследовании J.Park и соавт., включившем 478 пациентов с ишемическим инсультом, МС был выявлен у 53,4% больных (критерии NCEP ATP III). Увеличение значения показателя толщины комплекса интима–медиа сонных артерий находилось в прямой зависимости от числа компонентов МС, а вероятность наличия интракраниального стеноза у больных с МС была в 4 раза выше, нежели у пациентов без МС [22]. В разных популяционных исследованиях доказано неблагоприятное влияние МС на общий прогноз жизни. Риск смерти от ССЗ у больных с МС повышен в 3–4 раза, высок также риск внезапной кардиальной смерти [8, 20, 24].
Ранняя диагностика МС имеет большое практическое значение, поскольку помогает своевременно выявить пациентов с повышенным долгосрочным риском ССЗ и СД 2 и назначить эффективную терапию (см. таблицу). В современных дефинициях МС неслучайно абдоминальному ожирению отведено самостоятельное место [13]. Есть немало клинических доказательств, обнаруживших тесную взаимосвязь между абдоминальным ожирением и комплексом гормональных и метаболических факторов риска, составляющих основу рассматриваемого синдрома [20, 30]. Без преувеличения можно сказать, что при одинаковом индексе массы тела (ИМТ) абдоминальное ожирение сопровождается более высоким риском развития СД 2 или атеросклероза, чем периферическое ожирение. Существующие критерии МС для взрослых уже могут использоваться и для подростков старше 16 лет.
Сердечно-сосудистая система представляет собой основную мишень практически для всех компонентов изучаемого синдрома. У любого пациента с МС высока степень опасности развития атеросклероза, обусловленная как хорошо известными факторами риска макроваскулярных осложнений, так и рядом нарушений, обычно не определяемых в рутинной клинической практике: ИР, гиперинсулинемией, нарушением гемостаза, эндотелиальной ди28-2-3.jpgсфункцией, повышенной активностью симпатической нервной системы [20, 24]. В этой связи понятны приоритеты своевременной диагностики МС для врачей широкой клинической практики, что является одним из методов первичной профилактики CCЗ и СД 2.
Осуществляя лечение заболеваний, причинно-связанных с МС (ишемическая болезнь сердца – ИБС, артериальная гипертензия, СД 2, НЖБП и др.), врачи не всегда мотивируют пациентов на снижение массы тела, в то время как успешное похудение позволяет не только уменьшить клинические проявления, улучшить контроль, но и повысить эффективность основной терапии этих расстройств.Лечение МС включает изменение образа жизни и рекомендации по питанию (снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя, легкоусвояемых углеводов, ограничение жиров, особенно животного происхождения, введение в рацион пищевых волокон, клетчатки – 30–40 г/сут). Известно, что питание с высоким содержанием жира независимо от профиля действия жирных кислот вызывает значительное снижение чувствительности органов и тканей к действию инсулина. Жиры должны быть преимущественно полиненасыщенными, насыщенные жирные кислоты в отличие от моно- и полиненасыщенных представляют наибольшую опасность в отношении ухудшения чувствительности к инсулину. Помимо рационального питания, снижению ИР способствуют отказ от курения и регулярная физическая активность (4–5 занятий в неделю по 30 мин в день при отсутствии клинических признаков ИБС).
Предиабет – частое нарушение у больных с МС – является важным, порою недооцененным, клиническим состоянием. Именно на этом этапе дисгликемии возможно эффективное воздействие на нарушения углеводного обмена с целью их обратного развития [20, 23]. Термин «предиабет» (ранние нарушения углеводного обмена) впервые предложен более 45 лет назад (ВОЗ, 1965 г.). Его рекомендовано использовать для общего названия 3 состояний: НТГ, нарушенной гликемии натощак (НГН) и их сочетания. Нарушение нормальной секреции инсулина начинается задолго до момента постановки диагноза СД 2 [16], и уже на стадии НТГ частота поражения коронарных артерий атеросклерозом существенно выше, чем у лиц с нормогликемией [19, 20, 24]. Важность проблемы предиабета определяется тем, что это нарушение является предиктором не только СД 2, но и ССЗ. По результатам метаанализа M.Coutinho и соавт. (более 95 тыс. пациентов без СД, наблюдавшихся в среднем 12,4 года) было установлено, что существует прямая связь между развитием ССЗ и уровнем гликемии, как постпрандиальной гипергликемии, так и гипергликемии натощак. Отмечено, что при уровне гликемии натощак, превышающем 6,1 ммоль/л, риск развития сердечно-сосудистых событий в последующие 12,4 года повышался в 1,33 раза [5].
Выбор ИР в качестве терапевтической мишени лечения МС позволяет улучшить чувствительность к инсулину и позитивно воздействовать на другие составляющие компоненты синдрома [3, 4, 20]. Масштабные научные исследования продемонстрировали существенную роль ИР в преждевременном развитии и ускоренном прогрессировании ССЗ, связанных с атеросклерозом, а также повышении риска острых макроваскулярных осложнений [11, 13, 23, 24]. Так, в популяционном исследовании была показана высокая частота субклинического атеросклероза у молодых пациентов с МС (средний возраст 32±3 года), в группе больных с МС толщина комплекса интима–медиа сонных артерий была достоверно больше по сравнению со здоровыми лицами [8].
Собственно ИР вне зависимости от других значимых факторов риска, включая гипергликемию, дислипидемию, курение, значимо увеличивает предрасположенность к развитию ССЗ, способствует развитию их неблагоприятного прогноза (рис. 1) [2, 8, 20, 21]. ИР, как наиболее раннее метаболическое нарушение, намного опережает клиническую манифестацию СД 2. Важно напомнить, что даже при нормальных показателях гликемии ИР приводит к развитию целого ряда патологических сдвигов, включая эндотелиальную дисфункцию, типичную атерогенную дислипидемию. Считается, что концепция ИР применима к разным биологическим эффектам инсулина, включая не только влияние гормона на углеводный обмен, но и обмен липидов и белков, функцию эндотелия сосудов, экспрессию генов [12, 15, 20].Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией, иначе говоря, тканевая резистентность к инсулину приводит к повышенному уровню инсулина в плазме крови по сравнению с величиной, необходимой для имеющегося уровня глюкозы. С одной стороны, компенсаторная гиперинсулинемия, развивающаяся в условиях ухудшения чувствительности тканей к действию инсулина, направлена на поддержание углеводного обмена в норме на начальных этапах, с другой – это метаболическое состояние способствует развитию многочисленных нарушений [13, 19, 20].
Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется в печени, мышечной и жировой тканях. Скелетные мышцы метаболизируют приблизительно 60–80% глюкозы, а резистентность к инсулину проявляется снижением захвата и использования глюкозы клетками. ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, орга28-4.jpgн избыточно продуцирует глюкозу (активизация глюконеогенеза и гликогенолиза), что приводит к гипергликемии натощак. Кроме того, нарушается липидный обмен, так как в условиях ИР и гиперинсулинемии в печени усиливается синтез триглицеридов, возрастает секреция липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и апопротеина В, снижается концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). ИР, лежащая в основе МС, является и мощным антилиполитическим фактором. Повышенные концентрации свободных жирных кислот на уровне b-клеток поджелудочной железы снижают их секреторный потенциал, ухудшают утилизацию глюкозы мышечной тканью, а на уровне печени стимулируют ранние этапы глюконеогенеза, что способствует росту гликемии [19, 20].В физиологических условиях инсулин вызывает релаксацию гладкомышечных клеток сосудов за счет высвобождения оксида азота. В условиях ИР способность этого гормона усиливать эндотелийзависимую вазодилатацию значительно нарушается, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции – важного звена развития атеросклеротического процесса [15]. Известно, что ИР может приводить к атеросклерозу путем нарушения процесса фибринолиза, сопутствующая гиперинсулинемия стимулирует синтез ингибитора активатора плазминогена-1. Между тем у пациентов с МС обнаружено повышение уровня и других прокоагулянтных факторов: фибриногена, фактора Виллебранда [10, 13, 20].
С течением времени потеря b-клетками способности к гиперсекреции инсулина в ответ на резистентность к инсулину способствует развитию НТГ, НГН, а затем и клиническому диабету [7, 23].
Без преувеличения можно сказать, что преодоление ИР представляет важный компонент профилактики и лечения СД 2 и снижения риска развития ССЗ. Выраженным ингибирующим воздействием на ИР обладают бигуаниды, а среди препаратов этой группы испытание временем выдержал метформин (Глюкофаж). Достаточно вспомнить результаты эпохального исследования UKPDS, показавшего снижение частоты микро- и макрососудистых осложнений у больных СД 2 на фоне применения метформина [28]. В настоящее время на основании результатов UKPDS, а потом и других исследований во всех последних рекомендациях (РАЭ, ADA/EASD, NICE - National Institute for Health and Clinical Excellence, Великобритания, CDA, Canadian Diabetes Association) метформин рассматривается как средство 1-й линии в лечении СД 2. Поэтому данный препарат должен применяться всеми пациентами с СД 2, не имеющими противопоказаний к нему.
История применения бигуанидов началась очень давно. Еще в средние века гуанидин – оригинальное активное начало бигуанидов – первоначально получали из растения Galega officinalis (французская лилия) и успешно применяли для уменьшения частоты мочеиспускания и лечения змеиных укусов [19]. Терапевтические эффекты метформина – это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей (рис. 2) [1, 20]. Хотя преобладающим является влияние метформина на гепатическую продукцию глюкозы, именно комбинация эффектов препарата на уровне всех этих тканей в целом обеспечивает его благоприятный фармакологический профиль [3, 19].
Метформин снижает гепатическую продукцию глюкозы, в основном подавляя глюконеогенез, что объясняется уменьшением экспрессии гена, индуцирующего этот процесс за счет фосфорилирования циклического аденозинмонофосфата – коактиватора CREB-протеина [12]. Последствия избыточной продукции глюкозы печенью в ночные часы для организма крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и ухудшения чувствительности к инсулину в течение дня (рис. 3). Следует иметь в виду, что применение метформина приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [20].

28-t1.jpg

Кроме того, происходит торможение поступления субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирование ключевых ферментов этого процесса – пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [3]. На уровне гепатоцитов метформин селективно стимулирует субстрат инсулинового рецептора IRS-2, что вызывает активацию инсулинового рецептора и увеличение поглощения глюкозы посредством повышения транслокации белка-переносчика глюкозы GLUT-1 [4, 19].
Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50%. В этих тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности. Под влиянием препарата происходит стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Немаловажно, что происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин-фосфатазы [1, 3].
Улучшая чувствительность тканей к инсулину и не оказывая прямых эффектов на b-клетки, лечение метформином приводит к закономерному уменьшению гиперинсулинемии, что способствует сохранению функциональной активности b-клеток [12]. На фоне уменьшения ИР базальный уровень инсулина в сыворотке крови снижается в среднем на 30%. Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии, что важно для больных с МС, особенно имеющих НТГ [3, 4]. Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит улучшение углеводного обмена без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата.
В наши дни большое внимание уделяется активной профилактике СД 2. Длительная и стойкая ИР предшествует клиническому проявлению СД 2 (рис. 4). Без вмешательства у 29–55% людей с предиабетом СД 2 развивается в течение 3-летнего периода [7]. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было убедительно показано, что терапия метформином (850 мг 2 раза в сутки) может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 на 31% у пациентов с НТГ, особенно у больных с ИМТ>25 кг/м2 и имеющих высокий риск развития СД 2 [6].
В клиническом плане также важны эффекты метформина, направленные на уменьшение липотоксичности. Снижая концентрацию, окисление свободных жирных кислот (на 10–17 и 10–30% соответственно) и активизируя их реэстерификацию, метформин приводит к устранению последствий липотоксичности в печени, жировой и мышечной тканях и островках Лангерганса. В целом лечение метформином сопровождается благоприятными изменениями в липидном профиле крови: снижением концентрации триглицеридов на 10–20%, холестерина (ХС) ЛПНП на 10% и повышением концентрации ХС ЛПВП на 10–20% [1, 3, 12].
Первоочередной задачей лечения пациентов с МС является снижение и поддержание нормальной массы тела. После назначения метформина у тучных пациентов с предиабетом или СД 2 часто наблюдается уменьшение массы тела либо отсутствует ее увеличение. Интересный факт: терапия метформином сопровождается снижением висцерального отложения жира, которое является независимым фактором ССЗ [19]. В этом плане примечательно, что применение метформина сопровождается подавлением выработки орексигенного пептида грелина и, напротив, повышением концентрации глюкагоноподобного пептида-1, обладающего анорексигенным действием, что отчасти объясняет некоторые метаболические эффекты препарата [9, 19].
Glukofag long(105).jpgИнтерес к метформину еще более возрос после появления результатов исследований, в которых изучались его дополнительные свойства, не связанные с антигипергликемическим действием, среди которых выделяют воздействие на гемостаз и реологию крови, улучшение эндотелиальной функции и др. Это, несомненно, повышает возможности фармакотерапии МС метформином, главной целью которой является снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности [2, 4, 10, 15]. Хорошей иллюстрацией сказанного являются результаты UKPDS, касающиеся общих и сердечно-сосудистых исходов: лечение метформином в течение 12 лет по сравнению с производными сульфонилмочевиной и инсулином в большей степени улучшало прогноз больных СД 2, снижая на 32% риск развития любых осложнений СД, на 36% – риск смерти по любой причине, а риск смерти, связанной с осложнениями СД, и риск инфаркта миокарда – на 42 и 39% соответственно [28].
В последние годы активно обсуждаются возможные составляющие кардиопротективного действия метформина. Подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения. Примечательно, что метформин снижает экспрессию рецепторов, которые вовлечены в процессы внутриклеточного накопления липидов [3, 21, 27]. Ряд других экспериментальных работ свидетельствует об активном вмешательстве метформина в метаболизм липидов сосудистой стенки. Так, препарат ускоряет катаболизм ЛПНП, способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров ХС в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Наряду с этим метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие проатерогенные факторы, уменьшает экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто-клеточная молекула адгезии 1 и Е-селектин [4, 10, 19].
Показано, что метформин оказывает влияние на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность [15]. Результаты недавних исследований свидетельствуют об улучшении процессов фибринолиза под влиянием терапии метформином, что обусловлено снижением уровня и активности ингибитора активатора плазминогена, инактивирующего тканевый активатор плазминогена. Помимо того, метформин тормозит активность VII и XIII фактора свертывания, осуществляющего перекрестное сшивание фибрина [3, 10, 27].
Подтверждением кардиопротективного действия метформина служат результаты экспериментальных исследований, в которых отмечены такие эффекты препарата, как нормализация цикла «сокращение/расслабление» артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки и торможение процессов неоангиогенеза, восстановление функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность [3, 19, 27].
Результаты ряда экспериментальных работ позволили раскрыть и другие механизмы, лежащие в основе кардиопротективного действия препарата. Так, в исследованиях K.Isoda и соавт. показано, что метформин дозозависимо ингибировал высвобождение интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, индуцированное ИЛ-1b, в гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах и эндотелиоцитах человека [14]. Авторы полагают, что в основе этих процессов лежит снижение транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF-каппа-би (NF-kB) – провоспалительного фактора транскрипции, активация которого приводит к инициации транскрипции генов ряда цитокинов и молекул адгезии, а также имеющего важную роль в регуляции клеточного апоптоза.
Итак, метформин обладает не только антигипергликемизирующим действием, но и влияет на многочисленные факторы риска ССЗ, имеющиеся у большинства пациентов с МС. Фармакологические эффекты метформина, среди которых ведущий – воздействие на ИР, явились основой для расширения показаний к применению этого уникального препарата в клинической практике (НЖБП, синдром поликистозных яичников) [19, 29].
В 2011 г. в американских стандартах оказания медицинской помощи пациентам с СД было впервые предложено для профилактики перехода предиабета в манифестную форму СД 2, помимо нормализации образа жизни, применение метформина при уровне гликированного гемоглобина (НbА1с)≥6% [25]. В следующем году этот порог для назначения метформина было рекомендовано снизить до уровня НbА1с=5,7%, кроме случаев противопоказаний. Итак, Американская диабетологическая ассоциация рекомендует назначать метформин всем пациентам с предиабетом (НТГ и НГН), особенно имеющим ИМТ≥5 кг/м2, в возрасте моложе 60 лет и женщинам с предшествующим гестационным диабетом [26].
Лечение метформином (Глюкофаж) инициируют с 500–850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. В дальнейшем доза препарата увеличивается на 500–850 мг каждые 1–2 нед. Во избежание побочных явлений метформина (диарея, метеоризм, абдоминальный дискомфорт, металлический вкус во рту) необходима постепенная титрация дозы препарата. Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (концентрация креатинина крови более 132 ммоль/л у мужчин и более 123 ммоль/л у женщин), состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации.
Подводя итоги, следует отметить, что ИР – важный феномен, лежащий в основе развития как СД 2, так и ССЗ, и это необходимо принимать во внимание при выборе терапии. Лечение МС метформином в сочетании с нефармакологическими методами не только улучшает тканевую чувствительность к инсулину и метаболизм глюкозы, но и положительно влияет на многочисленные факторы риска ССЗ, замедляя развитие и прогрессирование атеросклеротического процесса. Учитывая широкий спектр фармакологических эффектов, метформин должен найти широкое применение в комплексной терапии МС.

Индекс лекарственного препарата:
Метформин: Глюкофаж (Такеда)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2004; 53 (2): 159–64.
2. Ajjan RA, Grant PJ. Cardiovascular disease prevention in patients with type 2 diabetes: The role of oral anti-diabetic agents. Diab Vasc Dis Res 2006; 3 (3): 147–58.
3. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574–9.
4. Cicero AF, Tartagni E, Ertek S. Metformin and its clinical use: new insights for an old drug in clinical practice. Arch Med Sci 2012; 8 (5): 907–17.
5. Coutinho M, Gerstein H, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events, a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95 783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233–40.
6. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifesyill intervention or metformin. N Engl J Med 2002; с. 346, 393–403.
7. Dunstan DW, Zimmet PZ, Welborn TA et al. The rising prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance: The Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle Study. Diabetes Care 2002; 25: 829–34.
8. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. Atherosclerosis 2004; 173: 309–14.
9. Gagnon J, Sheppard E, Anin YI. Metformin directly inhibits ghrelin secretion through AMP-activated protein kinase in rat primary gastric cells. Diab Obes and Metab 2013;15 (3): 276–9.
10. Grand PJ. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. Diabetes Metаb 2003; 29: 6S45–6S52.
11. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 339: 229–34.
12. He L, Sabet A, Djedjos S et al. Metformin and insulin suppress hepatic gluconeogenesis through phosphorylation of CREB binding protein. Cell 2009; 15; 137 (4): 635–46.
13. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome; http://www.idf.org/webdata/docs/
IDF_Metasyndrome_definition.pdf Accessed October 4, 2005.
14. Isoda K, Young JL, Zirlik A et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear Factor-kappa B in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26 (3): 611–7.
15. Kolluru GK, Bir SC, Kevil CG. Endothelial dysfunction and diabetes: effects on angiogenesis, vascular remodeling, and wound healing. Int J Vasc Med 2012; doi: 10.1155/2012/918267.
16. Malesker MA. Optimizing antidiabetic treatment options for patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular comorbidities. Pharmacotherapy 2008; 28 (2): 193–206.
17. Mazzone T, Chait A, Plutsky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: Insights from mechanistic studies. Lancet 2008; 371: 1800–9.
18. Meier M, Hummel M. Cardiovascular disease and intensive glucose control in type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence-based strategies. Vasc Health Risk Manag 2009; 5: 859–71.
19. Bailey CJ, Campbell IW, Chan JCN et al. Metformin. The gold standard. A scientific handbook (Text). England: John Wiley & Sons, Ltd, 2007.
20. Miranda PJ, De Fronzo RA, Califf RM, Guyton JR. Metabolic syndrome: definition, pathophysiology, and mechanisms. Am Heart J 2005; 149 (1): 33–45.
21. Ouslimani N, Mahrouf M, Peynet J et al. Metformin reduces endothelial cell expression of both the receptor for advanced glycation end products and lectin-like oxidized receptor 1. Metabolism 2007; 56 (3): 308–13.
22. Park JH, Kwon HM, Roh JK. Metabolic syndrome is more associated with intracranial atherosclerosis than extracranial atherosclerosis. Eur J Neurol 2007; 14 (4): 379–86.
23. Salpeter SR, Buckley NS, Kahn JA, Salpeter EE. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus. Am J Med 2008; 121: 149–57.
24. Scarpello JHB, Howlett HCS. Metformin therapy and clinical uses. Vasc Dis Res 2008; 5: 157–67.
25. Standards of Medical Care in Diabetes 2011. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 1): 11–61.
26. Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl. 1): 11–63.
27. Viollet B, Guigas B, Garcia NS. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci (Lond) 2012; 122 (6): 253–70.
28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–8.
29. Uygun A et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatogepatitis. Phormacol Ther 2004; 19: 537–44.
30. Viner RM, Segal TY, Lichtarowicz-Krynska E, Hindmarsh P. Prevalence of the insulin resistance syndrome in obesity. Arch Dis Child 2005; 90: 10–4.
31. Zimmet PZ, Alberti KG. Introduction: Globalization and the non-communicable disease epidemic. Obesity (Silver Spring) 2006; 14: 1–3.
Количество просмотров: 1789
Предыдущая статьяОценка гликемии при сахарном диабете: самоконтроль глюкозы в крови и измерение гемоглобина А1c
Следующая статьяПациент, перенесший инфаркт миокарда, на амбулаторном приеме у терапевта

Поделиться ссылкой на выделенное