Преждевременное старение сосудистого русла: роль артериальной ригидности и возможности медикаментозной терапии с использованием периндоприла А

Consilium Medicum №10 2013 - Преждевременное старение сосудистого русла: роль артериальной ригидности и возможности медикаментозной терапии с использованием периндоприла А

Номера страниц в выпуске:101-107
Для цитированияСкрыть список
Ю.В.Котовская, Е.А.Троицкая, Ж.Д.Кобалава . Преждевременное старение сосудистого русла: роль артериальной ригидности и возможности медикаментозной терапии с использованием периндоприла А. Consilium Medicum. 2013; 10: 101-107
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности во всем мире, несмотря на все усилия, направленные на их профилактику и лечение [1, 2]. Несмотря на то что классические факторы риска по-прежнему играют важную роль, необходимы новые подходы к разработке концепций и моделей для повышения эффективности профилактических мероприятий.
Данные, накопленные за последние десятилетия, свидетельствуют о высокой прогностической значимости артериальной ригидности, а также повышения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), которое рассматривается в качестве маркеров поражения органов-мишеней наряду с хорошо известными маркерами – микроальбуминурией и гипертрофией левого желудочка [3]. Главным фактором, определяющим утрату эластических свойств сосудистой стенкой, является возраст. Однако этот процесс может быть ускорен воздействием других факторов риска, например, повышенным артериальным давлением (АД), нарушениями углеводного и липидного обмена, что стало основанием для разработки концепции преждевременного (ускоренного) старения сосудистого русла.

Синдром преждевременного сосудистого старения
Естественное старение – наиболее частый фактор риска развития многих хронических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, сахарного диабета типа 2 (СД 2), рака и т.д., а также естественной утраты эластических свойств артериальной стенкой. С ранним старением сосудов ассоциированы артериальная гипертония (АГ), дислипидемия, СД, хроническое воспаление (табл. 1) [4, 5].

19-t1.jpg

Возможно, преждевременное старение сосудов запрограммировано уже внутриутробно или под воздействием ряда факторов в раннем постнатальном периоде [3]. Задержка внутриутробного развития плода ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией (ЭД), рарефикацией капилляров и уменьшением просвета артериол, реализующихся в дальнейшей жизни ранним сосудистым старением. Представления о роли внутриутробного развития и раннего постнатального периода нашли отражение в гипотезе «несоответствия» – несоответствия условий, для которых плод был «запрограммирован» in utero, и реальных условий окружающей среды [3], которая способна объяснить многочисленные эпидемиологические наблюдения об обратной зависимости между массой тела при рождении (корригированной по сроку внутриутробного развития) и систолическим АД (САД) в детском, подростковом и взрослом возрасте, а также ассоциацию низкой массы тела при рождении с повышенным сердечно-сосудистым риском. Относительно новым маркером сосудистого старения является длина теломеров, которая регулируется активностью теломераз.
АГ приводит к функциональным и структурным изменениям сердечно-сосудистой системы [6, 7]. Изменения на уровне артериол приводят к повышению периферической резистентности и среднего АД [8], однако не увеличение периферического сопротивления является ведущей причиной смерти при АГ. К основным причинам относятся изменения на уровне крупных артерий [6]. При АГ происходит снижение эластических и буферных свойств артериальной системы [8]. При одинаковом ударном объеме снижение способности к растяжению и жесткости артерий, а также увеличение пульсовой отраженной волны приводят к повышению пульсового АД, что в свою очередь ассоциируется с повышением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6, 9].
Имеются данные о тесной взаимосвязи повреждения микрососудистого русла в сердце, головном мозге, почках и артериальной ригидностью. Артериальная ригидность тесно ассоциирована с немым поражением мелких сосудов головного мозга и снижением когнитивных функций в поперечных исследованиях и является независимым предиктором прогрессирования когнитивной дисфункции при длительном наблюдении [10–12].
Артериальная ригидность в целом и особенно ригидность аорты могут рассматриваться как следствие кумулятивного воздействия сердечно-сосудистых факторов риска на артериальную стенку в течение жизни (см. рисунок). В отличие от уровня АД, гликемии или липидов, колеблющихся в течение длительного наблюдения за пациентом, артериальная ригидность отражает истинное повреждение артериальной стенки. По сути, она интегрирует длительный эффект всех идентифицированных и неидентифицированных факторов риска. Выявление повышенной артериальной ригидности позволяет избежать ошибочного отнесения пациента к группе низкого или среднего риска. Достигнув определенного критического уровня, изменения сосудистой стенки на всем протяжении сосудистого русла (ремоделирование микроциркуляторного русла, гипертрофия мышечного слоя артерий мелкого и среднего калибра, утолщение интимо-медиального слоя крупных артерий, снижение эластичности аорты) реализуются в стабильное повышение АД (периферического и центрального) и формирование АГ, которая становится мощным катализатором ускорения сосудистого старения, приводящего к появлению и прогрессированию других поражений органов-мишеней.19-1.jpg

Прогностическое значение артериальной ригидности
Суммарные данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что простое измерение аортальной ригидности по СРПВ между сонной и бедренной артериями обладает независимым от традиционных факторов риска прогностическим значением [3]. Другими косвенными маркерами артериальной ригидности являются центральное пульсовое давление (ПД), которое точнее отражает уровень гемодинамической нагрузки на органы-мишени, и индекс прироста (аугментации), который дает возможность оценить вклад отраженной волны в уровень центрального ПД [13]. В физиологических условиях отраженная волна в аорте появляется с задержкой, ближе к концу систолы, в отличие от периферических артерий, где она появляется без задержки и практически суммируется с ударной волной. Этот механизм частично объясняет, почему уровень САД и ПД в аорте ниже, чем в периферических артериях, особенно у людей молодого возраста.
Следует отметить, что механическое влияние среднего АД и ПД широко варьирует в зависимости от возраста или свойств вовлеченных сосудов, а сердце в большей степени воспринимает механическую передачу ПД, чем почки или головной мозг. С возрастом отраженная волна более значительно влияет на состояние органов-мишеней, и, соответственно, пульсатильность и волновые отражения могут передаваться на эти органы при наличии изъянов в мышечном тонусе. Подобные дефекты часто встречаются при СД 2 или ожирении, а также у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ. Многие факторы, связанные с механическим напряжением, могут локально воздействовать на тот или иной орган, модулируя или взаимодействуя с локальной гормональной системой. Типичным примером может служить снижение САД и частоты почечных событий на фоне приема периндоприла у пациентов с АГ и СД 2 [14].
Очевидно, что замена периферического АД (традиционно измеряемого на уровне плечевой артерии) на центральное представляет гипотетический интерес, поскольку установлены различия эффектов разных классов антигипертензивных препаратов в отношении именного центрального АД, но не периферического [15].
Дополнительное к традиционным факторам риска предсказывающее значение СРПВ на каротидно-феморальном сегменте было продемонстрировано в 2 независимых исследованиях. В одном из них повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в зависимости от терциля СРПВ было более отчетливым у пациентов с уровнем риска по Фрамингемской шкале в 1 и 2-м терциле [16]. Площадь под ROC кривой для СРПВ снижалась от наименьшего к наибольшему терцилю значений риска по Фрамингемской шкале (от 0,63±0,07 до 0,53±0,04; p<0,01), что указывает на более высокое предсказывающее значение СРПВ у пациентов с низким риском по Фрамингемской шкале. При объединении групп низкого и среднего риска площадь под ROC кривой возросла до 0,76±0,09, что указывает на то, что определение СРПВ значительно повысило предсказывающую способность шкалы [5].
Таким образом, у пациентов с низким риском по традиционным шкалам ригидность аорты является сильным независимым предиктором сердечно-сосудистых исходов, предоставляющим информацию, не уступающую классическим факторам риска и повышающую их предсказывающее значение. Повышенная артериальная ригидность может выявляться у людей с высоким нормальным АД, семейным анамнезом ранних сердечно-сосудистых осложнений, нарушением толерантности к глюкозе, метаболическим синдромом или ЭД. Риск у таких пациентов часто недооценивается, хотя они также нуждаются в комплексном терапевтическом подходе. Измерение СРПВ и выявление значений более высоких, чем можно предполагать исходя из имеющихся классических сердечно-сосудистых факторов риска, должно привлечь к ним внимание. Очевидна потребность в данных крупных популяционных исследованиях о способности традиционных факторов риска изменять взаимодействие между возрастом и артериальной ригидностью и приводить к преждевременному старению сосудистой стенки.

Подходы к замедлению сосудистого старения
Контроль факторов риска с использованием немедикаментозных и медикаментозных подходов представляется обоснованным воздействием на патофизиологические процессы преждевременного старения сосудов. Используя классические ассоциации, этот подход получил название ADAM – aggressive decrease of atherosclerosis modifiers – агрессивная коррекция факторов риска и прогрессирования атеросклероза [5], наиболее изученными компонентами которого на сегодняшний день являются антигипертензивные препараты и статины (табл. 2).

19-t2.jpg

Среди немедикаментозных методов подобный эффект оказывают физические нагрузки, снижение массы тела, ограничение употребления соли, умеренное потребления алкоголя, чеснока (в порошке), a-линолевой кислоты, темного шоколада, рыбьего жира [3, 5]. К фармакологическим препаратам, которые могут уменьшать артериальную ригидность, относятся антигипертензивные препараты (диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, b-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция), антагонисты альдостерона, нитраты, гиполипидемические препараты (статины), антидиабетические препараты (тиазолидиндионы). Возможно, что комбинированное изменение образа жизни и использование медикаментозной терапии у людей молодого и среднего возраста может иметь благоприятные эффекты в отношении раннего старения сосудов.
Вопрос о том, является ли уменьшение артериальной ригидности следствием только снижения АД или имеют место дополнительные, не зависящие от снижения АД, эффекты антигипертензивных препаратов, по-прежнему дискутируется. Большинство исследований, продемонстрировавших АД-независимый эффект, было выполнено на животных с использованием низких доз препаратов или в сравнительных клинических исследованиях без должного внимания к качеству контроля АД, т.е. в условиях продолжающейся нагрузки повышенным давлением на артериальную стенку. Все антигипертензивные препараты уменьшают артериальную ригидность, оцененную по СРПВ, путем разгрузки фиброзных компонентов артериальной стенки в ответ на снижение АД. Однако в отношении косвенных показателей артериальной ригидности – центрального ПД, индекса прироста – имеются существенные межклассовые различия: блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (в особенности ИАПФ) и дигидропиридиновые антагонисты кальция часто существенно превосходят представителей других классов ввиду более выраженного благоприятного воздействия на сосудистое ремоделирование, вазодилатирующего эффекта и отсутствия урежения частоты сердечных сокращений [15, 17].
Клинических исследований, которые бы подтверждали обратное развитие структурных изменений сосудистой стенки на фоне антигипертензивной терапии, подтвержденных морфологическими данными, немного [18, 19]. E.Schiffrin показал, что ИАПФ оказывают более выраженное влияние на толщину медии мелких подкожных артерий по сравнению с b-блокаторами [20]. В исследовании с участием 25 пациентов с впервые выявленной или нелеченной АГ I.Sihm выявил нормализацию показателя толщины медии, а также периферического сопротивления на фоне 9-месячной терапии периндоприлом [21].
Во многих клинических исследованиях показано, что ИАПФ могут увеличивать диаметр артерий и снижать артериальную ригидность независимо от изменений среднего АД. Кроме того, ИАПФ селективно влияют на отраженную волну в аорте, приводя к возврату отраженной волны в диастолическую фазу кривой АД, уменьшая таким образом ПД в аорте и давление систолического пика более значимо, чем аналогичные показатели в плечевой артерии. Одним из наиболее изучаемых в этом отношении препаратов является периндоприл А.
Исследование REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness in a contrOlled double-bliNd study) [22] было первым проектом, направленным на изучение продолжительных эффектов антигипертензивной терапии на центральное САД, ПД, артериальную ригидность и параметры отраженной волны. Исследование проведено у больных АГ среднего возраста, не получающих других сердечно-сосудистых и антидиабетических препаратов. Сравнивали 2 терапевтических режима: комбинацию периндоприла с индапамидом и атенолол. Период наблюдения составил 1 год. Комбинация перин­доприла и индапамида в большей степени снижала САД и ПД, чем атенолол, при одинаковой степени снижения диастолического АД (ДАД) и среднего АД. Причем эта тенденция была более выраженной для показателей центрального АД. Хотя оба режима в равной степени снижали СРПВ, только комбинация периндоприла и индапамида снижала центральное ПД в сонной артерии и индекс прироста, в то время как атенолол не влиял на эти показатели. Помимо этого, комбинированная терапия приводила к более выраженному уменьшению выраженности гипертрофии левого желудочка, вероятно за счет снижения индекса прироста. Выборочное снижение САД на фоне комбинированной терапии определялось исходным уровнем СРПВ. Таким образом, исследование REASON подчеркнуло прогностическую ценность СРПВ, центрального АД и ПД в отношении снижения АД у пациентов с АГ [14].
Подтверждение этим данным впоследствии было получено в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) [23]. Исследование состояло из 2 частей – антигипертензивной и липидснижающей. В антигипертензивной части исследования (ASCOT-BPLA) сравнивались традиционный режим терапии, основанный на b-блокаторе с возможным добавлением тиазидоподобного диуретика, и новый режим, основанный на антагонисте кальция с добавлением ИАПФ периндоприла. В липидснижающей части исследования (ASCOT-LLA) сравнивалась терапия аторвастатином с плацебо у пациентов с общим холестерином сыворотки 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) и менее.
Первичной целью в каждой части исследования была оценка влияния 2 стратегий лечения АГ на суммарную частоту нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС, оцениваемых с помощью 2×2-факторного дизайна. Помимо этого, оценивали частоту развития вторичных конечных точек: общая и сердечно-сосудистая смертность, частота коронарных и сердечно-сосудистых осложнений, ухудшение функции почек и развитие СД.
В исследование ASCOT было включено 19 257 пациентов с АГ в возрасте 40–79 лет без анамнеза коронарных заболеваний, но с наличием не менее 3 сердечно-сосудистых факторов риска. 9639 человек были рандомизированы в группу амлодипин (5–10 мг) ± периндоприл (4–8 мг), 9618 – в группу атенолол (50–100 мг) ± бендрофлуметиазид (1,25–2,5 мг). Целевое АД составляло менее 140 мм рт. ст., у пациентов с СД – менее 130 мм рт. ст. Исследование было остановлено досрочно в связи с достижением достоверных различий по показателю общей смертности между группами в пользу комбинации антагониста кальция с ИАПФ. Средняя продолжительность антигипертензивной части исследования составила 5,4 года. Результаты исследования ASCOT-BPLA были опубликованы в 2005 г. [23].
Наблюдалось снижение риска коронарных конечных точек на 13% (p=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (p<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (p<0,01), новых случаев нарушений функции почек на 15% (p<0,05), новых случаев СД на 30% (p<0,0001) [24].
Результаты подисследования ASCOT – CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) подкрепляют предположение, что различные классы антигипертензивных препаратов по-разному влияют на центральное АД в аорте при сопоставимом эффекте на уровень АД в плечевой артерии [25]. Целями исследования CAFE было выявление различий в показателях центрального АД в аорте и гемодинамических показателях на фоне 2 режимов антигипертензивной терапии (амлодипин/периндоприл и атенолол/тиазид).
В исследование было включено 2199 пациентов в 5 центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в исследовании ASCOT. Для оценки центрального АД использовалась методика аппланационной тонометрии, которая выполнялась на плановых визитах в ходе исследования. Целью было выполнение не менее 2 измерений у каждого пациента за период наблюдения. К концу исследования CAFE в среднем было выполнено по 3,4 измерения на 1 пациента (3,3 в группе атенолол±тиазид и 3,5 в группе амлодипин±периндоприл). Средняя длительность наблюдения после 1-й тонометрии составила 3 года (2,9 в группе атенолол±тиазид и 3,0 в группе амлодипин±периндоприл). Для анализа пульсовой волны использовали индекс прироста (аугментационный индекс) (см. рисунок). В конце исследования АД в плечевой артерии было сопоставимым между 2 режимами терапии, снизившись на 26/13,8 мм рт. ст. в группе атенолола/тиазида и на 27,8/15,7 мм рт. ст. в группе амлодипина/периндоприла. Несмотря на незначительные различия между уровнем АД в плечевой артерии (0,7 мм рт. ст.; 95% доверительный интервал – ДИ 0,4; 1,7; p=0,2), расчетное центральное САД в аорте было значительно ниже в группе амлодипина/периндоприла – на 4,3 мм рт. ст.; 95% ДИ 3,3; 5,4 (p<0,0001). Такой характер различий был постоянным и наблюдался на протяжении всего исследования CAFE. Отмечались незначительные, но статистически достоверные различия в пользу амлодипина/периндоприла по уровню центрального ДАД на 1,4 мм рт. ст.; 95% ДИ 0,6; 2,1 (p<0,001). Центральное пульсовое АД в аорте было также значительно ниже на протяжении всего исследования CAFE на фоне терапии, основанной на амлодипине/периндоприле, по сравнению с терапией, основанной на атенололе/тиазиде, различия составляли 3,0 мм рт. ст.; 95% ДИ 2,1; 3,9; p<0,0001). При проведении регрессионного анализа после согласования всех показателей наблюдалась достоверная ассоциация центрального пульсового АД с нежелательными исходами [26]. Разница в 3–4 мм рт. ст. соответствует приблизительно 25% разнице в показателях риска инсульта. В исследовании ASCOT-BPLA разница показателя частоты инсультов между группами в 27% позволяет предполагать, что выявленные различия могут быть объяснены различиями в уровне центрального АД.
Таким образом, центральное АД может быть независимой детерминантой клинических исходов. Результаты ASCOT-CAFE позволяют предполагать, что «гипотеза центрального аортального АД» может быть одним из механизмов, объясняющих лучшие клинические исходы в группе больных, получавших амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой пациентов, получавших атенолол/тиазид.
Различия отраженной волны между 2 режимами терапии в исследовании CAFE могут быть объяснены различиями между режимами терапии в отношении эффектов на СРПВ, наличием сдвига точек отражения пульсовой волны вследствие относительной вазодилатации при использовании амлодипина/периндоприла, а также различиями времени систолического изгнания как следствия различия частоты сердечных сокращений.
Таким образом, в исследовании ASCOT были выявлены явные преимущества комбинации антагониста кальция амлодипина с ИАПФ периндоприлом перед традиционными антигипертензивными средствами, такими как b-блокаторы и тиазидные диуретики [27].
Prestarium(105).jpgСпособность периндоприла влиять на характеристики артериальной ригидности была показана еще в ряде исследований. В двойном слепом рандомизированном исследовании изучалось влияние периндоприла на свойства сосудистой стенки по сравнению с диуретиками (амилоридом+гидрохлортиазидом) у пациентов с АГ [26]. 20 пациентов были рандомизированы в группу периндоприла (4 мг), 21 пациент – в группу диуретиков (2,5/25 мг амилорид+гидрохлортиазид). Всем пациентам проводили оценку растяжимости и жесткости сосудистой стенки сонной, бедренной и плечевой артерий и функции сердца исходно, через 3 и 6 мес лечения. Через 6 мес лечения наблюдалось достоверное снижение САД и ДАД и среднего АД в обеих группах, несколько более выраженное в группе периндоприла. Было отмечено более выраженное снижение индекса системной резистентности сосудов в группе периндоприла (на 14%) по сравнению с диуретиками (на 8%). Показатель растяжимости сонной артерии в группе периндоприла достоверно увеличился на 16% и не изменился в группе диуретиков. Наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению показателя эластичности сонной артерии в группе периндоприла на 7%, напротив, в группе диуретиков этот показатель снизился на 5%. После завершения исследования и отмены антигипертензивных препаратов была выявлена обратная динамика всех показателей, которые вернулись к исходным значениям.
Проведено исследование изменений параметров артериальной ригидности на фоне приема 4 основных классов антигипертензивных препаратов у пациентов с изолированной систолической АГ. 59 пациентов в возрасте старше 60 лет с нелеченной изолированной систолической АГ были рандомизированы к приему периндоприла, атенолола, лерканидипина и тиазидного диуретика. Измерения АД и артериальной ригидности проводили на старте исследования, через 2 нед вводного периода и по окончании исследования на 10-й неделе. Все препараты одинаково эффективно снижали периферическое АД и ПД. Все препараты за исключением атенолола значимо снижали центральное ПД. Лерканидипин снижал индекс прироста, а атенолол, напротив, приводил к его повышению (этот эффект исчезал после расчета индекса прироста, приведенного к средней частоте сердечных сокращений). СРПВ осталась неизменной на всех режимах терапии [28].
Важную информацию в поддержку использования полных доз блокаторов РААС для замедления процессов артериальной ригидности предоставило исследование у 57 пациентов с эссенциальной АГ и СД 2, которые в случае ответа на терапию 4 мг периндоприла в течение 1 мес были рандомизированы к приему 4 мг или 8 мг периндоприла в течение 6 мес. Растяжимость сонных артерий оценивали методом эхотрекинга и аппланационной тонометрии исходно и спустя 7 мес терапии. Кроме того, дважды проводили суточное мониторирование АД. В результате через 7 мес терапии среднесуточное АД значимо снизилось в обеих группах лечения, а растяжимость сонных артерий увеличилась преимущественно на фоне приема 8 мг периндоприла. Таким образом, исследование продемонстрировало дозозависимое и АД-независимое снижение артериальной ригидности при длительном назначении ИАПФ. Можно предположить, что продолжительное назначение периндоприла в полной дозе необходимо для улучшения структуры и функции сонных артерий у пациентов с АГ и СД 2. Вероятно, ИАПФ при длительном назначении индуцируют внутреннее ремоделирование сонной артерии, уменьшая напряженность по окружности сосуда и снижая тем самым количество «жестких» компонентов артериальной стенки. Все это способствует повышению растяжимости сонных артерий [29].
Аналогичные результаты получены в исследовании С.В.Недогоды, в котором сравнивались эффекты 4 блокаторов РААС на АД и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при назначении их в полной терапевтической дозе у пациентов с АГ и избыточной массой тела. В 24-недельном слепом рандомизированном исследовании с параллельными группами принимали участие 120 пациентов с АГ и избыточной массой тела (индекс массы тела более 27 кг/м2). Помимо оценки динамики среднесуточного АД исследовались параметры артериальной ригидности и центрального АД. Пациенты были рандомизированы к приему 10 мг периндоприла, или 20 мг эналаприла, или 100 мг лозартана, или 80 мг телмисартана. Все препараты эффективно снижали среднесуточное АД, при этом эластичность аорты увеличилась на фоне приема периндоприла и телмисартана, а периндоприл ассоциировался с более выраженным снижением центрального АД и уровня лептина (30% для периндоприла по сравнению с 2, 7 и 14% для эналаприла, лозартана и телмисартана соответственно; p<0,05 для всех по сравнению с периндоприлом) [30].
Среди других классов препаратов, влияющих на артериальную ригидность, следует особенно отметить статины. Потенциальные благоприятные эффекты статинов в отношении артериальной ригидности связывают с их способностью снижать АД, уменьшать выраженность субклинического воспаления. Именно эта гипотеза тестировалась в 2 подисследованиях ASCOT-LLA [31, 32].
В исследовании ASCOT-LLA участвовали 10 305 пациентов, которые были рандомизированы для лечения аторвастатином 10 мг или плацебо. В течение 1-го года наблюдения было выявлено достоверное снижение общего холестерина сыворотки на 24% и холестерина липопротеидов низкой плотности на 35% в группе аторвастатина по сравнению с плацебо. Исследование было остановлено досрочно в 2002 г. ввиду достоверного снижения частоты нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС на 36% в группе аторвастатина по сравнению с плацебо. Кроме того, наблюдалось достоверное снижение риска всех коронарных исходов на 29%, фатального и нефатального инсульта – на 27%, всех коронарных событий и вмешательств – на 21% (см. табл. 2) [34].
В подисследовании c использованием аппланационной тонометрии (891 пациент, интервал между исследованиями 1,3 года) аторвастатин по сравнению с плацебо не повлиял на уровень АД в плечевой артерии, центрального САД и ПД, параметры отраженной волны и СРПВ [31]. Различия эффектов режимов антигипертензивной терапии в отношении центрального САД и ПД сохранились при анализе с учетом назначения аторвастатина или плацебо. Не было выявлено существенной динамики этих параметров и в пролонгированной части исследования через 1,4 года после назначения статина пациентам, которые в ходе основного исследования получали плацебо. Однако другое подисследование у 142 пациентов с использованием ультразвукового исследования для оценки артериальной ригидности [32] показало возможное благоприятное воздействие статинов на показатели отраженной волны: при равном контроле АД в плечевой артерии и сопоставимой СРПВ в сонной артерии терапия аторвастатином по сравнению с плацебо привела к достоверно более низким значениям давления аугментации и индекса прироста САД в сонной артерии. При этом различия выявлялись только в группе пациентов, которые получали ИАПФ и антагонист кальция. Таким образом, 2 подисследования ASCOT-LLA открывают дальнейшие перспективы исследования эффектов статинов в отношении ригидности артериальной стенки и модификации пульсовой волны. В исследовании ASCOT подтверждена эффективность аторвастатина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с множественными факторами риска.
Несмотря на то что полученные данные могут быть случайной находкой, существует биологическое объяснение синергизму эффектов аторвастатина и амлодипина в отношении острых коронарных событий, подтвержденное в экспериментальных исследованиях. Предполагают, что в основе подобного взаимодействия лежит механизм электрохимической связи аторвастатина и амлодипина в двойном липидном слое мембраны гладкомышечных клеток. Под влиянием цитокинов, высвобождаемых из макрофагов, происходят миграция, пролиферация и кальцийзависимое преобразование гладкомышечных клеток в «неестественный» фенотип. Статины, влияющие на клетку посредством мевалонового пути, напротив, останавливают рост измененных клеток, способствуя восстановлению функции кальциевых каналов. Таким образом, происходит обратная трансформация клеток в более стабильные и высокодифференцированные гладкомышечные клетки, что увеличивает стабильность бляшки, приводя к меньшему числу коронарных событий. Однако благоприятные эффекты сочетанного приема аторвастатина и гипотензивных средств могут быть связаны не только с приемом амлодипина. В исследовании EUROPA (EUropean trial on Reduction Of coronary events with Perindopril in stable coronary Artery disease) выявлено достоверное положительное влияние периндоприла у пациентов с ИБС [34]. Более того, в подис­следовании PERTINENT (PERindopril – Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) показано, что терапия периндоприлом в течение 1 года приводит к достоверному уменьшению ЭД [35]. Следовательно, положительное взаимодействие между аторвастатином и новыми антигипертензивными препаратами в исследовании ASCOT-LLA может быть следствием суммации благоприятных взаимодействий как с амлодипином, так и периндоприлом.

Заключение
Главной целью превентивной кардиологии является поиск наиболее эффективных путей профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Изменение образа жизни и назначение медикаментозной терапии могут приводить к уменьшению артериальной ригидности путем коррекции основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Не все антигипертензивные препараты обладают одинаковой эффективностью в отношении снижения центрального АД, ПД и параметров артериальной ригидности. Важное значение в терапевтическом режиме принадлежит блокаторам РААС.

Индекс лекарственного препарата:
Периндоприл аргинин: ПРЕСТАРИУМ® А
Список исп. литературыСкрыть список
1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M et al.; for the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 119: e1–161.
2. http://www.heartstats.org/latestadditions.asp?id=83.
3. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L et al. for the European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006; 27: 2588–605.
4. Nilsson PM, Lurbe E, Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome [review]. J Hypertens 2008; 26: 1049–57.
5. Nilsson PM, Boutouyrie P, Laurent S. Vascular Aging: A Tale of EVA and ADAM in Cardiovascular Risk Assessment and Prevention. Hypertension 2009; 54; 3–10.
6. Kannel WB, Wolf PA, McGee DL et al. Systolic blood pressure, arterial rigidity, and risk of stroke. The Framingham study. JAMA 1981; 245: 1225–9.
7. Safar ME, Levy BI, London GM. Arterial structure in hypertension and the effects of angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 1992; 10 (Suppl. 5): S51–7.
8. Safar ME. Pulse pressure in essential hypertension: clinical and therapeutical implication. J Hypertens 1989; 7: 769–76.
9. Madhavan S, Ooi WL, Cohen H, Alderman MH. Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction. Hypertension 1994; 23: 395–401.
10. Henskens LH, Kroon AA, van Oostenbrugge RJ et al. Increased aortic pulse wave velocity is associated with silent cerebral small-vessel disease in hypertensive patients. Hypertension 2008; 52: 1120–6.
11. Hanon O, Haulon S, Lenoir H et al. Relationship between arterial stiffness and cognitive function in elderly subjects with complaints of memory loss. Stroke 2005; 36: 2193–7.
12. Scuteri A, Tesauro M, Appolloni S et al. Arterial stiffness as an independent predictor of longitudinal changes in cognitive function in the older individual. J Hypertens 2007; 25: 1035–40.
13. Williams В, Lacy PC. Central aortic pressure and clinical outcomes. J Hypertens 2009; 27: 1123–5.
14. Safar M. Effect of angiotensin II blockade on central blood pressure and arterial stiffness in subjects with hypertension. Int J Nephrol Renovasc Dis 2010; 3: 167–73.
15. Agabiti-Rosei E, Mancia G, O’Rourke MF et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus document. Hypertension 2007; 50: 154–60.
16. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002; 39: 10–5.
17. Laurent S, Boutouyrie P. Recent advances in arterial stiffness and wave reflection in human hypertension: hypertension highlights. Hypertension 2007; 49: 1202–6.
18. Heangerty A, Bund S, Aaikar C. Effects of drug treatment on human resistance arteriole morphology in essential hypertension: direct evidence for structural remodeling of resistance vessels. Lancet 1988; p. 1209–12.
19. Aaikar C, Eiskjar H, Mulvany M et al. Abnormal structure and function of isolated subcutaneous resistance vessels from essential hypertensive patients despite antihypertensive treatment. J Hypertens 1989; 7: 305–10.
20. Schiffrin E, Deng L, Larochelle P. Effect of beta-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertension 1994; 23: 83–91.
21. Sihm I, Schroeder AP, Aalkjaer C et al. Normalization of structural cardiovascular changes during antihypertensive treatment with a regimen based on the ACE-Inhibitor perindopril. Blood Press 1995; 4: 241–8.
22. London GM, Asmar RG, O’Rourke MF, Safar ME; on behalf of the REASON project. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination of perindopril/indapamide in hypertensive subjects: Comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (1): 92–9.
23. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR; for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
24. Staessen JA, Birkenhäger WH. Evidence that new antihypertensives are superior to older drugs. Lancet 2005 [DOI: 10.1016/50140-6736(05)67147-4].
25. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure–Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: NA.
26. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B et al.; for the ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–13.
27. Thybo NK, Korsgaard N, Eriksen S et al. Dose-dependent effects of perindopril on blood pressure and small-artery structure. Hypertension 1994; 23: 659–66.
28. Mackenzie I et al. Comparison of the Effects of Antihypertensive Agents on Central Blood Pressure and Arterial Stiffness in Isolated Systolic Hypertension. Hypertension 2009; 54: 409–13.
29. Tropeano AI. Brachial Pressure-Independent Reduction in Carotid Stiffness After Long-Term Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition in Diabetic Hypertensives. Hypertension 2006; 48: 80–6.
30. Nedogoda SV et al Randomized Trial of Perindopril, Enalapril, Losartan and Telmisartan in Overweight or Obese Patients with Hypertension. Clin Drug Investig 2013.
31. Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK et al. Impact of Statin Therapy on Central Aortic Pressures and Hemodynamics Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid Lowering Arm (CAFE-LLA) Study. Circulation 2009; 119: 53–61.
32. Manisty С, Mayet J, Tapp RJ et al.; on behalf of the ASCOT Investigators. Atorvastatin Treatment Is Associated With Less Augmentation of the Carotid Pressure Waveform in Hypertension A Substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial
(ASCOT). Hypertension 2009; 54.
33. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al.; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–58.
34. EUROPA Study Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–8.
35. Ceconi C et al. J Hypertens 2005; 23 (Suppl. 2): S274.
36. Zethelius B, Berglund L, Sundstrom J et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2008; 358: 2107–16.
Количество просмотров: 1680
Предыдущая статьяСердечно-сосудистый континуум: возможности b-адреноблокаторов
Следующая статьяАнтиальбуминурический и антигипертензивный эффекты Нолипрела А у пациентов с хронической болезнью почек (сравнительное срезовое исследование по результатам обследования пациентов в поликлиниках г. Санкт-Петербурга)

Поделиться ссылкой на выделенное