Клинический разбор в общей медицине №01 2021

New high-dose amoxicillin with clavulanate in therapy of acute respiratory and ENT infections in children 

Evelina E. Lokshina 
Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
elokshina@yandex.ru

Abstract
A significant growth of bacterial resistance to antimicrobial agents has been reported globally over the past decades. Pneumococcus and Haemophilus influenzae are the major respiratory and ENT pathogens among children in the Russian Federation. To date, the problem of rational and effective bacterial respiratory tract infections therapy remains unsettled. The emergence of the new high-dose amoxicillin with clavulanate provides additional opportunities for respiratory disease therapy in children with risk factors for drug-resistant pathogens.
Key words: antimicrobial resistance, respiratory and ENT infections, children, antibacterial therapy, inhibitor-protected aminopenicillins, high-dose amoxicillin with clavulanate.
For citation: Lokshina E.E. New high-dose amoxicillin with clavulanate in therapy of acute respiratory and ENT infections in children . Clinical review for general practice. 2021; 1: 12–16. DOI: 10.47407/kr2021.2.1.00027

Уровень респираторной заболеваемости в нашей стране сохраняется высоким на протяжении многих лет, при этом дети болеют в 4 раза чаще взрослых. Поэтому острые респираторные заболевания (инфекции дыхательных путей и лор-органов) у детей являются наиболее частой причиной обращения за медицинской помощью в амбулаторной практике. Острые респираторные заболевания чаще вызываются вирусами, однако в 6–8% случаев могут быть обусловлены бактериальными агентами [1]. Только бактериальные инфекции дыхательных путей (ИДП) и лор-органов требуют назначения антибактериальных препаратов, к ним относят острый бактериальный риносинусит, острый средний отит, острый тонзиллофарингит, эпиглоттит и внебольничную пневмонию.
Наиболее значимыми этиологическими факторами развития бактериального инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях являются пневмококки (Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), гемолитические стрептококки группы А (Streptococcus pyogenes и viridans), Moraxella catarrhalis, микоплазма пневмонии, хламидофила пневмонии и некоторые другие.
В последние десятилетия в Российской Федерации, как и во всем мире, прослеживается негативная тенденция, связанная с ростом устойчивости микроорганизмов к антимикробным препаратам (АМП). Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, отличаются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации, увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов и увеличивают стоимость лечения [2–4]. Кроме того, медицинское сообщество крайне настораживает широкое использование антибактериальных препаратов при COVID-19. По данным Всемирной организации здравоохранения и ряда международных исследований, более 70–80% пациентов с новой коронавирусной инфекцией получают антибиотики как амбулаторно, так и в стационаре, при этом бактериальную суперинфекцию выявляют только у 3,5–8,0% пациентов [5, 6]. В России более 90% пациентов с COVID-19 в амбулаторных условиях получают антибактериальную терапию [7]. Поэтому в ближайшем будущем можно ожидать значительный рост антибиотикорезистентности со всеми вытекающими последствиями.
В целом за последние 10–15 лет произошли существенные изменения в наших представлениях о резистентности к антимикробным препаратам наиболее значимых бактериальных возбудителей острых инфекций дыхательных путей.
Согласно данным онлайн-проекта «Карта антибиотикорезистентности России» – AMRmap (map.antibiotic.ru), пневмококк является наиболее клинически значимым возбудителем ИДП и лор-органов, в отношении которого должна проводиться максимально эффективная антибактериальная терапия. При этом выявлено существенное снижение чувствительности пневмококков к макролидам, появление и распространение штаммов со сниженной чувствительностью и резистентных к пенициллину и цефтриаксону изолятов [8–10].
За период 2016–2018 гг. отмечены существенные изменения в антибиотикорезистентности пневмококков, выделенных в педиатрической популяции пациентов, по сравнению с более ранними периодами. Так, выросли показатели устойчивости S. pneumoniae к пенициллину: в среднем по РФ частота умереннорезистентных штаммов составляет около 25%, а резистентных – почти 7%. Распространение пенициллинорезистентных пневмококков сопровождается увеличением числа изолятов, нечувствительных к некоторым парентеральным цефалоспоринам III поколения (12,7% – умереннорезистентных и 5,7% – резистентных штаммов). Частота резистентности пневмококка к макролидам по РФ превысила 25% [9, 10].
По данным международного исследования SOAR (Survey of Antibiotic Resistance), в ходе которого были протестированы 279 штаммов S. pneumoniae, выделенных у пациентов в период 2014–2016 гг., уровень нечувствительности к пенициллину составил 33%, к макролидам были устойчивы 31,2% штаммов. Важно отметить, что подавляющее большинство выделенных штаммов пневмококка (95%) были чувствительны к амоксициллину/клавуланату [11].
Похожие данные получены при определении чувствительности штаммов S. pneumoniae, выделенных при назофарингеальном носительстве у здоровых детей в Москве за период 2013–2017 гг. (n=403): нечувствительными к пенициллину были 35,7% изолятов (из них 2,7% – высокорезистентны); при этом амоксициллин/клавуланат сохранял активность в отношении 97,3% выделенных штаммов пневмококков [12].
По данным глобальной программы мониторинга антимикробной резистентности SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, за период 2015–2017 гг. чувствительность штаммов S. pneumoniae (n=324), выделенных у пациентов с внебольничной пневмонией в странах Восточной Европы, к пенициллину составила 62%, к цефтриаксону – 89,9%, к амоксициллину/клавуланату – 89,8%, к азитромицину – 64,8% [13].
По данным международного исследования SOAR (период 2014–2016 гг.), были протестированы 279 штаммов H. influenzae, выделенных у пациентов в РФ. Нечувствительными к амоксициллину были 19% изолятов, при этом продукция β-лактамаз была обнаружена у 15,4% штаммов. Чувствительными к амоксициллину/клавуланату оказались более 97,5% изолятов гемофильной палочки [11]. По данным SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, из 267 протестированных изолятов H. influenzae, выделенных у пациентов с внебольничной пневмонией в Восточной Европе, чувствительным к ампициллину были 85% штаммов, а амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон были активны в отношении 99,3% и 100% штаммов соответственно [13].
Таким образом, в настоящее время в РФ сохраняются негативные тенденции, связанные с увеличением числа лактамазапродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам (15–20%), ростом резистентности пневмококков к макролидам (25–30%), распространением штаммов со сниженной чувствительностью и резистентных к пенициллину (>30%), а также в некоторых регионах – изолятов пневмококка со сниженной чувствительностью к некоторым парентеральным цефалоспоринам III поколения. При этом важно отметить, что проблема роста резистентности пневмококка и гемофильной палочки к незащищенным аминопенициллинам наблюдается на протяжении уже двух десятилетий во всем мире [13–16]. Поэтому появляется необходимость пересмотра основных подходов к назначению АМП при бактериальных ИДП и лор-органов.
В нашей стране в качестве стартовой терапии большинства бактериальных ИДП и лор-органов применяется амоксициллин в случаях их нетяжелого течения и при отсутствии факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями. В настоящее время выделяют следующие факторы риска: прием антибиотиков и/или госпитализация в течение последних 3 мес; посещение детских дошкольных учреждений (ДДУ); контакт с детьми, посещающими ДДУ; проживание в интернатах, детских домах, учреждениях длительного ухода; наличие коморбидных заболеваний, недавние путешествия и другие [17].
При наличии таких факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей или при неэффективности стартовой терапии амоксициллином применяют стандартные дозы амоксициллина/клавуланата (45–
60 мг/кг/сут по амоксициллину). Амоксициллин/клавуланат, в отличие от амоксициллина, сохраняет свою активность в отношении штаммов H. influenzae, продуцирующих β-лактамазы [18]. Традиционные режимы дозирования амоксициллина и амоксициллина/клавуланата (45–60 мг/кг/сут по амоксициллину) обладают «пограничной» активностью в отношении штаммов 
S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину [18].
При этом необходимо отметить, что риск селекции резистентных штаммов возрастает при использовании субоптимальных доз антибактериальных препаратов, недостаточных для надежной эрадикации возбудителя [19]. Соответственно, для обеспечения максимальной «экологической» безопасности терапии необходимо использовать высокоэффективные антибиотики в довольно высоких дозах [20].
Поэтому при выделении при бактериологическом исследовании устойчивых к пенициллину штаммов пневмококка, при проживании в интернатах, детских домах, учреждениях круглосуточного пребывания, при иммуносупрессивных заболеваниях/состояниях, хронических заболеваниях органов дыхания, неэффективности стартовой антибактериальной терапии амоксициллином и некоторых других клинических ситуациях адекватную эффективность могут обеспечить только амоксициллин или амоксициллин/клавуланат в высокой дозе (90 мг/кг/сут по амоксициллину) [21–23]. Убедительно доказано, что благоприятный профиль безопасности и низкая токсичность дает возможность безопасного использования высоких доз амоксициллина/клавуланата у детей с инфекциями дыхательных путей и лор-органов [24]. Кроме того, так называемая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата, обладая высокой клинической и микробиологической эффективностью, минимизирует риски развития антибиотикорезистентности [21].
Недавно в РФ появилась новая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата (Амоксиклав®, Сандоз д.д., Словения; регистрационный номер ЛП-006516 от 16.10.2020) с соотношением компонентов 14:1 для детей старше 3 мес, которая выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь (5 мл готовой суспензии содержит 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты) [25]. Наличие высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволяет назначать дозу 90 мг/кг/сут по амоксициллину без превышения максимальной рекомендованной дозы клавулановой кислоты (6,4 мг/кг/сут). При этом доза 6,4 мг/кг клавуланата в сутки достаточна для ингибирования β-лактамаз, не вызывает увеличения риска нежелательных лекарственных реакций (диареи и гепатотоксичности) при удобном 2-кратном приеме.
Новая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата предназначена для кратковременного лечения (не более 14 дней без пересмотра клинической ситуации) у детей бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами. Показаниями являются: инфекции верхних дыхательных путей, в том числе острый средний отит, персистирующий и рецидивирующий отит, тонзиллофарингит, синусит; инфекции нижних дыхательных путей (например, долевая пневмония и бронхопневмония), инфекции кожи и мягких тканей. Новая высокодозная форма амоксициллина/клавуланата (Амоксиклав®) в соотношении 14:1 также показана для лечения смешанных инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазу и чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой. При необходимости возможно применение высокодозной формы амоксициллина/клавуланата (90 мг/кг/сут по амоксициллину) в рамках «ступенчатой» терапии в стационаре: сначала внутривенное введение препарата, затем переход на пероральную форму [25].
Таким образом, учитывая современные негативные тенденции роста антибиотикорезистентности в РФ, распространение умеренно резистентных и резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae и увеличение β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae, резистентных к незащищенным аминопенициллинам, появление новой высокодозной формы амоксициллина/клавуланата позволит обеспечить высокую эффективность антибактериальной терапии у детей старше 3 мес с инфекциями дыхательных путей и лор-органов, а также минимизировать риск селекции антибиотикорезистентности.


Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторе  / Information about the author

Локшина Эвелина Эдуардовна – канд. мед. наук, доцент, проф. каф. педиатрии, ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». 
E-mail: elokshina@yandex.ru
Evelina E. Lokshina – Сand. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry. E-mail: elokshina@yandex.ru


Статья поступила в редакцию / The article received: 15.02.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 20.02.2021