Клинический разбор в общей медицине №10 2021

The many faces of gout: modern treatment concepts

Irina N. Bobkova, Elena S. Kamyshova

kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru

Abstract
Gout is a systemic disease caused by the deposition of monosodium urate crystals in various tissues and organs with the subsequent development of autoinflammation. The problem of comorbidity in gout has been known for a long time and continues to be actively studied. The gout is associated with cardiovascular diseases, metabolic and metabolic disorders, kidney diseases, and hyperuricemia plays an important role in these associations. Therefore, the elimination of hyperuricemia is the basis of the modern strategy of effective therapy for gout, the main principle of which is “treat-to-target” (serum uric acide concentration <360 μmol/L [6 mg/dL]). Nevertheless, many patients who need treatment for gout still do not receive therapy or receive suboptimal therapy, which significantly increases the risks of overall and cardiovascular mortality. In this regard, it is of great importance that physicians are aware of the indications, optimal timing of initiation and purposes of urate-lowering therapy, as well as strengths and weaknesses of certain urate-lowering drugs, including skin, kidneys, heart, and liver adverse events. The review highlights the modern principles of urate-lowering therapy, including the place of febuxostat in the treatment of patients with gout.
Key words: gout, hyperuricemia, metabolic syndrome, urate-lowering therapy, allopurinol, febuxostat
For citation: Bobkova I.N., Kamyshova E.S. The many faces of gout: modern treatment concepts. Clinical review for general practice. 2021; 10: 14–19. DOI: 10.47407/kr2021.2.10.00113 

Гиперурикемия, подагра и не только
Подагра – одно из наиболее древних заболеваний 
суставов, первое упоминание о котором датируется 2640 годом до н.э. («королева болезней») [1, 2]. Поскольку на протяжении веков подагра ассоциировалась с употреблением большого количества мясной пищи и алкоголя, т.е. образом жизни, который могли позволить себе только состоятельные люди, в определенные эпохи в обществе ее даже рассматривали как заболевание, повышающее социальный статус пациента («болезнь королей») [1, 2]. В современном мире отношение к подагре в корне изменилось. На сегодняшний день это повсеместно распространенное заболевание, частота которого постоянно увеличивается, что обусловлено прежде всего современным образом жизни и старением населения. По данным популяционных исследований в Европе, Азии и Северной Америке частота новых случаев подагры у взрослых составляет от 0,6 до 2,9 на 1000 человеко-лет, а распространенность варьирует от 0,68% до 3,9% [3].
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие, что поражение суставов при подагре представляет собой лишь «вершину айсберга». С современной точки зрения, подагра является системным заболеванием, которое возникает в результате отложения кристаллов моноурата натрия (MУН) в различных тканях и органах с последующим развитием аутовоспаления. Показано, что МУН способен стимулировать систему врожденного иммунитета, вызывая сборку криопириновой инфламмасомы и активацию каспазы-1, что приводит к активации интерлейкина-1β [4]. Интерлейкин-1β, в свою очередь, запускает каскад реакций с выработкой провоспалительных цитокинов и хемокинов, результатом которых является привлечение в очаг нейтрофилов и других клеток с развитием приступа подагры [5]. Обусловленная кристаллизацией МУН активация инфламмасомы вне подагрического приступа создает потенциальные условия для развития и персистирования субклинического аутовоспаления, которое может лежать в основе ряда осложнений подагры [6].
Обязательным условием кристаллообразования является наличие гиперурикемии (ГУ), под которой понимают повышение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови ≥420 мкмоль/л (или 7,0 мг/дл) [3, 7]. ГУ развивается в результате повышения продукции и/или снижения экскреции МК. Избыточная продукция МК может быть обусловлена влиянием приобретенных факторов, таких как диета с высоким содержанием пуринов и фруктозы, употребление алкоголя, 
состояния, сопровождающиеся увеличением скорости обновления клеток (например, псориаз и миелопролиферативные заболевания), а также генетически обусловленных нарушений активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых нуклеотидов [8]. В то же время основная регуляция содержания МК в сыворотке крови осуществляется почками путем экскреции и реабсорбции. Эти процессы протекают в проксимальных канальцах и контролируются несколькими уратными транспортерами [9]. Кроме того, небольшое количество МК выводится через кишечник, причем кишечная экскреция МК/уратов может быть опосредована теми же транспортерами, что и почечная [10, 11]. Нарушение работы уратных транспортеров под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов приводит к увеличению реабсорбции и снижению экскреции МК в почках и, следовательно, формированию ГУ [12].
Проблема коморбидности при подагре и ГУ известна давно и продолжает активно изучаться. Установлены ассоциации между подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, инсультом [13], фибрилляцией предсердий [14, 15], наличие которых увеличивает риск общей и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с подагрой [16, 17]. Недавние исследования показали, что у лиц с подагрой также повышен риск заболевания периферических артерий [13, 18], эректильной дисфункции [19], обструктивного апноэ сна [20, 21], венозной тромбоэмболии [22, 23]. В нескольких исследованиях описана ассоциация подагры с повышением риска остеопороза и остеопоротических переломов у женщин [24, 25]. В ряде крупных когортных исследований подтверждена взаимосвязь подагры/ГУ с хронической болезнью почек (ХБП), к формированию которой могут привести мочекаменная болезнь, хронический уратный тубулоинтерстицальный нефрит, повторные эпизоды мочекислой блокады, гипертоническая нефропатия и др. Наличие ХБП (особенно ее продвинутых стадий) предрасполагает к развитию подагры/ГУ, которая, в свою очередь, увеличивает риск развития и прогрессирования ХБП [26–28].
Накоплены результаты многочисленных исследований о патогенетически обоснованной взаимосвязи подагры с метаболическим синдромом (МС) и его компонентами. Так, в формирование МС вносят вклад факторы риска, играющие важную роль в развитии подагры (например, отсутствие физической активности и переедание, в том числе избыточное потребление пуринов), а инсулин способен регулировать клиренс МК почками, влияя на уратные транспортеры в проксимальных канальцах. В условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), экскреция МК снижается, а реабсорбция возрастает, приводя к развитию ГУ [29, 30].
Сохраняющийся интерес к этой проблеме объясняется в том числе неуклонным ростом распространенности МС в мире и ассоциированными с ним рисками заболеваемости и смертности [31, 32]. По разным оценкам в зависимости от используемых критериев, распространенность МС у пациентов с подагрой в мире варьирует от 44% до 82% [33–35]. В Российской Федерации распространенность МС при подагре в национальном масштабе не изучалась, однако в исследовании 
В.Г. Барсковой и соавт. [36] МС был выявлен у  137 (67,8%) из 202 пациентов с подагрой, причем наличие МС ассоциировалось с бóльшим индексом тяжести артрита, включая большее число пораженных суставов и более высокую концентрацию МК в сыворотке крови. В этом же исследовании установлено, что у пациентов с подагрой и ИР уровень МК был выше, чем у пациентов без ИР, и статистически значимо коррелировал с уровнем иммунореактивного инсулина. Сочетание подагры с ИР и сахарным диабетом 2-го типа также характеризовалось более тяжелым поражением суставов. Кроме того, авторы подтвердили ассоциацию между подагрой и увеличением риска ССЗ, причем наиболее частыми факторами риска были обменные нарушения (ожирение и дислипидемия), а у пациентов пожилого возраста – АГ [36].

Современные подходы к коррекции гиперурикемии: место аллопуринола  и фебуксостата
Понимание потенциальной опасности, обусловленной высокой частотой выявления у пациентов с подагрой МС и его компонентов, ассоциированных с высоким риском ССЗ и смертности, нашло отражение в международных и отечественных клинических рекомендациях. В ходе диагностики «рекомендуется выявлять факторы риска подагры и сопутствующих болезней у каждого пациента, включая признаки МС (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия)» [7, 37]. Важная роль в этом отводится в первую очередь специалистам первичного звена (участковым терапевтам, врачам общей практики), задача которых не только своевременно распознать подагру и сопутствующие ей часто более серьезные в прогностическом отношении заболевания, но и дать рекомендации по немедикаментозной и медикаментозной терапии, включая низкопуриновую диету, изменение образа жизни и применение лекарственных препаратов.
Несмотря на то что подагра является одним из немногих «излечимых» ревматических заболеваний, у большинства пациентов терапия зачастую оказывается неадекватной из-за низкой частоты назначения врачами уратснижающих препаратов и плохой приверженности к терапии самих пациентов [38]. Так, менее 1/2 пациентов с подагрой и наличием показаний к лечению получают уратснижающую терапию (УСТ) [39, 40]. Современная стратегия эффективного лечения подагры заключается в непрерывной УСТ, направленной на растворение имеющихся и предотвращение формирования новых кристаллов МУН [37, 41]. Основной принцип — «лечение до достижения цели» (концентрации МК в сыворотке крови <360 мкмоль/л  [6 мг/дл]). Однако поскольку УСТ должна проводиться на протяжении всей жизни пациентов, основной проблемой является низкая приверженность больных, обусловленная необходимостью титрования дозы под контролем лабораторных показателей, применения большого количества медикаментов и неудобным режимом дозирования. Препаратом 1-й линии УСТ у большинства пациентов является аллопуринол [7, 37, 41], который впервые был зарегистрирован для лечения подагры еще в 1966 г. и сохраняет лидирующее положение в настоящее время. Аллопуринол представляет собой структурный аналог гипоксантина и ингибирует ксантиноксидазу, нарушая превращение гипоксантина в ксантин, а ксантина в МК. Около 80% аллопуринола и его метаболитов выводится почками, поэтому при нарушении функции почек требуется коррекция дозы препарата. Начальная доза аллопуринола составляет 100 мг/сут у пациентов с сохранной функцией почек и 50 мг/сут при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 и при хорошей переносимости повышается каждые 2–4 нед на 100 и 50 мг/сут соответственно до достижения целевой концентрации МК [37, 42]. Такой режим постепенного повышения дозы позволяет добиться целевых значений МК у большинства пациентов с подагрой [42]. В исследовании L.K. Spamp и соавт. [42] средняя доза аллопуринола, при которой была достигнута целевая концентрация МК в крови, составила 400 мг/сут. Однако у части пациентов не удается достичь целевых значений, и причинами этого являются низкая приверженность к лечению, применение субоптимальных доз препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [43].
Аллопуринол может стать причиной развития редких, но угрожающих жизни нежелательных явлений (НЯ): тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса–Джонсона (токсический эпидермальный некролиз), как правило, возникающих в первые несколько месяцев лечения, DRESS-синдрома, острого повреждения почек, гепатита и эозинофилии [44]. Факторами риска НЯ со стороны кожи являются носительство аллеля HLA-B*58: 01 [45], а также наличие ХБП, применение диуретиков и назначение высокой начальной дозы аллопуринола [46]. Согласно современным клиническим рекомендациям, при недостижении целевого уровня МК в сыворотке крови на фоне применения максимально допустимых доз аллопуринола или при непереносимости аллопуринола показано назначение фебуксостата [7, 37].
Фебуксостат представляет собой непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, который в отличие от аллопуринола связывается с обеими изоформами фермента (окисленной и восстановленной) и не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований. Эффективность и безопасность фебуксостата изучались в нескольких крупных клинических исследованиях, включавших более 4 тыс. пациентов (FOCUS [47], APEX [48], FACT [49], CONFIRMS [50] и EXCEL [51]). Фебуксостат продемонстрировал более высокую эффективность в отношении достижения целевого уровня МК в крови (<6,0 мг/дл) при применении в дозе 80 и  120 мг/сут по сравнению с аллопуринолом в дозе 100–300 мг/сут у пациентов с гиперурикемией и подагрой. Результаты последующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [52, 53] и крупных метаанализов, в том числе метаанализа РКИ [54, 55], также подтвердили превосходство фебуксостата над аллопуринолом в отношении эффективности и свидетельствовали о хорошей переносимости препарата.
Значимым преимуществом фебуксостата является более высокая по сравнению с аллопуринолом кишечная экскреция: до 45% фебуксостата и его метаболитов выводится через кишечник, что позволяет применять препарат у пациентов с незначительно или умеренно сниженной функцией почек без коррекции дозы [56, 57]. К настоящему времени получены данные об эффективности и безопасности фебуксостата при ХБП 4–5-й стадии [58–60]. Доказательства в отношении нефропротективных свойств фебуксостата противоречивы. В исследовании P.-A. Juge и соавт. [59] за 1,3±1,2 года терапии ухудшение функции почек (снижение расчетной СКФ на >10% по сравнению с исходным уровнем) наблюдалось у 40% пациентов с ХБП 4-й стадии и у 53,8% с ХБП 5-й стадии.  В то же время многофакторный анализ данных 70 пациентов с ГУ и ХБП 3b–5-й стадией показал, что значимое снижение уровня МК в крови ассоциировано с повышением расчетной СКФ и тенденцией к уменьшению протеинурии [61]. Метаанализ 5 РКИ, проведенный для оценки нефропротективных свойств фебуксостата, продемонстрировал его положительное влияние на расчетную СКФ, на основании чего авторы сделали вывод, что фебуксостат может замедлять прогрессирование ХБП 3 и 4-й стадии [62].
Другое преимущество фебуксостата заключается в более низкой по сравнению с аллопуринолом вероятности развития тяжелых НЯ со стороны кожи [63], что позволяет назначать препарат пациентам с наличием в анамнезе аллергических кожных реакций на аллопуринол. В отечественном одноцентровом проспективном исследовании, включавшем 80 пациентов с подагрой, в котором сравнивали эффекты аллопуринола и препарата Азурикс® (фебуксостат), доля пациентов, достигших целевых значений МК в крови составила около 70% в группе препарата Азурикс® (фебуксостат) и только 54% в группе аллопуринола [64]. У 21 из 38 пациентов с тофусами отмечалось уменьшение их размеров, причем большинство больных (n=19) получали фебуксостат; у 2 пациентов тофусы полностью регрессировали. У пациентов, достигших целевого уровня МК в крови на фоне терапии препаратом Азурикс® (фебуксостат), через 6 мес лечения отмечалось улучшение качества жизни по ряду шкал. Анализ приверженности терапии показал, что более высокие показатели наблюдаются у пациентов, получавших фебуксостат (63%) по сравнению с 36% у пациентов из группы аллопуринола (р=0,04). Кроме того, фебуксостат характеризовался хорошей переносимостью: НЯ развились у трех пациентов и представляли собой двукратное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (n=2) и нарастание уровней креатинфосфокиназы и АСТ (n=1). Сообщения о НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали.

Заключение
Таким образом, все вышесказанное подчеркивает важную роль коррекции ГУ в лечении подагры и предупреждении ее осложнений, и большое значение в этом отношении имеет информированность врачей разных специальностей, в том числе терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов т.д., об оптимальных сроках начала и целях УСТ, преимуществах и недостатках уратснижающих препаратов, в том числе НЯ со стороны кожи, почек, сердца, печени. Несмотря на то что в настоящее время препаратом 1-й линии у пациентов с подагрой и сохранной функцией почек является аллопуринол, доказавший свою эффективность и безопасность в многочисленных РКИ, накапливающийся положительный опыт применения фебуксостата, возможность его назначения пациентам с неэффективностью или непереносимостью аллопуринола, нарушенной функцией почек позволяют рассматривать его как эффективную альтернативу, а в некоторых клинических ситуациях и как препарат выбора для лечения пациентов с подагрой и/или ГУ.

Бобкова Ирина Николаевна – д-р. мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329
Irina N. Bobkova – D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329

Камышова Елена Сергеевна – канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125; eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484
Elena S. Kamyshova – Сand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125; 
eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484

Статья поступила в редакцию / The article received: 30.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.12.2021

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.