Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеваниях

Неврология и ревматология №01 2011 - Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеваниях

Номера страниц в выпуске:56-59
Для цитированияСкрыть список
Е.С.Цветкова . Эффективность и переносимость «ступенчатой» терапии при ревматических заболеваниях. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2011; 1: 56-59
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой особый класс терапевтических средств различной химической структуры со сходным антивоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Известно, что НПВП различаются между собой по частоте и спектру нежелательных явлений НЯ [1], что, как было установлено [2–4], главным образом связано с подавлением конституциональной циклооксигеназы (ЦОГ)-1. Дальнейшими исследованиями [4] показано, что существует индуцибельная ЦОГ-2, имеющая иную структуру и кодируемая другим геном [5–7], причем ЦОГ-2 ответственна за синтез простагландинов, вызывающих боль, лихорадку и воспаление [4]. Эти данные легли в основу разработки новых НПВП, способных селективно ингибировать ЦОГ-2 и сохранять физиологические функции ЦОГ-1. Было показано, что боль, связанная с возникновением воспаления (так называемая воспалительная гипералгезия), зависит от периферической и центральной экспрессии именно ЦОГ-2.

Мовалис
Мовалис (мелоксикам) является селективным ингибитором ЦОГ-2, что подтверждается исследованиями in vitro и in vivo [6]. В более чем 230 клинических исследованиях у больных остеоартрозом (ОА), ревматоидным артритом (РА) и анкилозирующим спондилоартритом доказано, что по эффективности Мовалис не уступает «традиционным» НПВП, однако обладает лучшим профилем безопасности [8]. При приеме Мовалиса внутрь абсолютная биодоступность составляет 89%. Максимальная концентрация Мовалиса в плазме (Cmax) достигается при приеме 15 мг через 2,5–7 ч. Препарат обладает линейной фармакокинетикой со временем полувыведения 20–24 ч [9]. Мовалис легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет от 45 до 57% от таковой в плазме уже через 1 ч после однократного приема внутрь, причем относительное содержание препарата в синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от степени выраженности локального суставного воспаления [10]. При приеме внутрь концентрация Мовалиса стабилизируется только на 3–4-й день, что удлиняет сроки проявления клинического эффекта. В связи с этим была разработана парентеральная форма Мовалиса специально для достижения быстрого анальгетического эффекта [9]. При внутримышечном введении Мовалис быстро всасывается, Cmax достигается уже через 1,5 ч, и абсолютная биодоступность составляет 100%. Уже через 30–50 мин после инъекции достигается 90% Cmax, и в течение как минимум 5–6 ч концентрация Мовалиса остается стабильной. Представленные данные свидетельствуют о целесообразности внутримышечного введения Мовалиса для быстрого уменьшения боли и симптомов воспаления у больных с обострением суставного синдрома, в том числе при РА и ОА.

Переносимость НПВП
При внутримышечном введении любого НПВП необходимо убедиться в хорошей местной и системной переносимости, поскольку последняя не зависит от пути введения. Локальная переносимость инъекционных форм «стандартных» НПВП достаточно часто бывает неудовлетворительной, так как отмечаются местное раздражение и очаговый тканевой некроз [11,12]. Местная реакция при внутримышечном введении Мовалиса была изучена в экспериментальных условиях у кроликов [7, 13] по сравнению с плацебо (физиологический раствор), пироксикамом и диклофенаком. Локальная переносимость Мовалиса была сопоставима с плацебо и лучше, чем у препаратов сравнения: после введения Мовалиса при микроскопии выявлены незначительные транзиторные изменения, в то время как внутримышечное введение пироксикама и диклофенака привело к развитию обширного некроза тканей.
Уровень креатинфосфокиназы (КФК) в плазме является индикатором повреждения скелетных мышц и отражает местную переносимость препаратов, вводимых внутримышечно [11]. Известно, что НПВП, в том числе кетопрофен, диклофенак и пироксикам, при внутримышечном введении вызывают некроз мышечных волокон [12], сопровождающийся повышением содержания КФК в плазме больных от 1,5 до 9 раз уже через 6–12 ч и сохраняющееся в течение 3–4 дней. Мовалис при внутривенном, внутрикожном и внутриглазном введении экспериментальным животным обладал прекрасной локальной и системной переносимостью. Повышение уровня КФК не отмечено ни в экспериментальных [7], ни в клинических исследованиях [14] после внутримышечного введения Мовалиса.

Эффективность и безопасность
Проведенные клинические исследования, в которых сравнивались эффективность и безопасность двух лекарственных форм Мовалиса у 346 пациентов с РА [12], подтвердили достоверное лечебное действие инъекционной формы при анализе таких параметров, как время наступления анальгетического действия, степень уменьшения продолжительности утренней скованности и общая оценка результатов терапии.
При сопоставлении Мовалиса и пироксикама, примененных в течение 7 дней внутримышечно 95 больным РА и 116 пациентам с ОА, в 2 группах установлено достоверное превосходство Мовалиса при анализе клинической эффективности. На фоне терапии Мовалисом повышение уровня КФК не выявлено [14, 15].
В общей сложности сравнение внутримышечного и перорального применения Мовалиса проведено более чем у 800 больных РА, ОА, люмбаго и у 68 здоровых добровольцев. Установлено, что при обострении ревматических заболеваний действие Мовалиса при внутримышечном введении наступает быстрее (с учетом психологического эффекта инъекций), что особенно проявилось при анализе времени достижения максимального стихания индуцированной боли [15].

Возможности «ступенчатой терапии»
Анализ представленных данных позволил обосновать целесообразность проведения «ступенчатой» терапии Мовалисом при обострении хронической боли у пациентов с РА и ОА в условиях обычной клинической практики.

Исследование
В соответствии с разработанной программой последовательное назначение внутримышечно и внутрь 
15 мг Мовалиса 670 больным ОА (57,3%) и РА проводилось в 22 регионах России. Основная цель исследования заключалась в оценке эффективности предложенной схемы лечения, а также локальной и системной переносимости. В анализируемой нами группе преобладали женщины (80,9%). Средний возраст пациентов составил 55 лет, средний индекс массы тела – 27,5; продолжительность болезни – 5,7 года и длительность обострения суставного синдрома (преимущественно в коленных суставах – 76,7%) – 1,7 мес. Сопутствующие заболевания выявлены у 67,8%, среди которых артериальная гипертензия (АГ) – у 34,5%, хронические болезни желудочно-кишечного тракта – у 21,2% (в том числе язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки – у 5,4%), бронхиальная астма – у 3,3%; сахарный диабет – у 3%. Кроме того, такие факторы риска возникновения НЯ даже при непродолжительном приеме НПВП, как длительное предшествующее лечение другими НПВП, одновременное назначение кортикостероидов, регулярное применение малых (профилактических) доз ацетилсалициловой кислоты, проведение «базисной» терапии метотрексатом и курение, выявлены соответственно у 42,5, 19,1, 5,7, 25,7 и 11,5% пациентов.
Лечение Мовалисом проводилось «ступенчато», в два этапа: 15 мг (1,5 мл) внутримышечно в течение 3 дней, затем 15 мг однократно внутрь в последующие 20 дней. Показанием к назначению Мовалиса являлось обострение болевого синдрома при его интенсивности не менее 5 баллов (по 10-балльной шкале). Терапия не проводилась при известной непереносимости препарата, наличии «аспириновой триады», обострении язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки и клинически значимых нарушениях функции почек или печени.
Более чем 1/3 (33,5%) больных имели в анамнезе указания на непереносимость разных НПВП (диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, нимесулид, целекоксиб, ацеклофенак, индометацин и др.). Кроме того, у 31% пациентов имелось сочетание (от 2 до 4) различных факторов риска НЯ.

Критерии эффективности
Анализ эффективности «ступенчатой» терапии проводился с учетом количественной оценки боли (в покое, при движении), нарушения функциональной активности и выраженности воспаления (в баллах от 0 до 10). В период внутримышечного введения Мовалиса оценка указанных параметров проводилась через 1 ч после 1-й и последней инъекции. В завершении всего курса терапии эффект лечения оценивался раздельно пациентом и врачом.
Безопасность применения Мовалиса оценивалась на основании данных о НЯ. Нежелательным считалось любое неблагоприятное событие медицинского характера, вне зависимости от наличия или отсутствия связи с приемом Мовалиса. При расчете числа пациентов, имеющих НЯ, больные, которые имели одно и то же НЯ несколько раз в течение лечения, учитывались только 
1 раз. При изменении степени тяжести НЯ оно учитывалось только 1 раз с наихудшей степенью тяжести.
Для описания количественных переменных использованы среднее значение, стандартное отклонение, а для описания качественных переменных – частоты и проценты. Динамика переменных эффективности и безопасности оценивалась относительно исходного уровня. Статистическая достоверность количественных параметров оценивалась с использованием парного t-теста Стьюдента или знакового критерия Вилкоксона (в случае ненормального распределения). Статистическая достоверность качественных переменных оценивалась по критерию Кохрана–Манталя–Хенцеля. Все статистические тесты были проведены для двусторонней гипотезы, уровень статистической значимости выбран равным 0,05.

Результаты
Динамика клинических параметров представлена в таблице. Как следует из представленных данных, анальгетический и антивоспалительный эффекты проявлялись очень быстро, уже после 1-й инъекции Мовалиса, что приводило к улучшению функциональной активности пациентов. Очень важно, что динамика всех симптомов в течение этапов лечения была положительной, причем уменьшение выраженности всех параметров было статистически значимым.
После полного курса «ступенчатой» терапии исследователи оценили эффект лечения как «очень хороший» и «хороший» у 89,2% больных; у 8,4% – как «удовлетворительный» и только у 2,1% пациентов лечение не привело к улучшению (по техническим причинам данные об эффективности отсутствуют у 0,2%). Из 389 больных, которые представили данные о сравнительной эффективности Мовалиса с другими ингибиторами ЦОГ-2 или НПВП, 72,5% пациентов оценили лечение Мовалисом как более эффективное.
За весь период лечения значительно улучшилось самочувствие больных: до лечения 74,9% пациентов расценивали свое состояние как «удовлетворительное» и «плохое», а после терапии в 97,9% – как «хорошее» и «удовлетворительное».
НЯ были зарегистрированы всего у 7,8% больных, причем только у 4,5% была подтверждена связь НЯ с лечением. Среди зарегистрированных НЯ преобладали легкой (4,3%) и умеренной (3,0%) степени тяжести. Наиболее часто встречающимися НЯ были головокружение (1,8%), головная боль (1,5%) и абдоминальные боли (1,0%).
Кроме того, при анализе безопасности лечения была проведена оценка НЯ у больных, имеющих сопутствующую АГ и язвенную болезнь (в анамнезе). Язвенная болезнь в анамнезе была установлена у 62 (9,3%) больных. НЯ в данной группе были единичными, имели эпизодический характер и отмечены всего у 5 больных (аллергическая кожная сыпь, слабость, сухость во рту, боль в области грудной клетки, абдоминальная боль).
Среди больных АГ не выявлено НЯ, проявившихся ухудшением течения АГ. У больных данной группы в 8,7% случаев наиболее часто отмечались головокружение (2,2%) и головная боль (1,7%), степень выраженности указанных состояний была легкой и умеренной.
В целом переносимость «ступенчатой» терапии Мовалисом оценивалась врачами как «очень хорошая» и «хорошая» у 98,7% больных, так как степень выраженности НЯ была незначительной и не требовала прекращения приема препарата. Лишь в 1,3% (9 больных) прием Мовалиса внутрь был прекращен из-за возникновения НЯ (головная боль, изжога, отрыжка, боли в эпигастрии, головокружение, кожная аллергическая сыпь, диарея, острая язва желудка).
При назначении Мовалиса внутримышечно только у 5 больных после 1-й инъекции отмечалась болезненность при пальпации, что не требовало прекращения лечения.
При сопоставлении переносимости Мовалиса и предшествующего лечения НПВП или ингибиторами ЦОГ-2 73,2% оценили лечение Мовалисом как более безопасное.

Заключение
Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности новой схемы лечения Мовалисом у больных ОА и РА. Несомненное значение имеет тот факт, что пациенты в анализируемой группе имели значительный риск возникновения НЯ, однако их частота была очень низкой, следовательно, Мовалис может быть препаратом выбора для пациентов с осложненным анамнезом.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Wallace GL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology 1997; 112: 1000–16.
2. Malmberg AB, Yaksh TL. Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1992; 263: 136–46.
3. Tilley SL, Coffman TM, Koller BM. Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and tromboxanes. J Clin Invest 2001; 108: 15–23.
4. Vane GR, Bakchle YS, Bolting RM. Cyclooxygenase 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998; 38: 97–120.
5. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Тер. арх. 1998; 5: 8–14.
6. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000.
7. Needleman P, Isakson P. The discovery and function of COX-2. J Rheumatol 1997; 24 (49): 6–8.
8. DelTacca M, Colucci R, Fornati M, Blandizzi C. Efficacy and tolerability of Meloxicam: nonsteroidal anti-inflammatory drug – selective inhibitor of a cyclo-oxygenase-2. Clin Drug Invest 2002; 22 (12): 799–818.
9. Davies NM, Skjodt NM. Clinical pharmacokinetics of meloxicam: a cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 115–26.
10. Lapicque F, Vergne P, Gouzcau J-I et al. Articular diffusion of Meloxicam after a single oral dose: relationship to cyclo-oxygenaze inhibition in synovial cells. Clin Pharmacocinet 2000; 39: 369–82.
11. Cacace L. Elevated serum CPK after drug injections. N Engl J Med 1972; 287: 309–10.
12. Combe B, Velicitat P, Garson N et al. Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflamm Res 2001; 50 (1): S10–6.
13. Auvinet B, Ziller R., Appelboom T et al. Comparison of the Onset and Intensity of Action of Intramuscular Meloxicam and oral Meloxicam in patients with Acute Sciatica. Clin Ther 1995; 17 (6): 78–90.
14. Ghozlan P, Benhardt M, Velicitat P et al. Tolerability of multiple administration of intramuscular Meloxicam: a comparison with of intramuscular Piroxicam in patients with Rheumatoid arthritis or osteoarthritis. Brit J Rheum 1996; 35 (1): 51–5.
15. Bosch H, Sigmund R, Hettich M. Efficacy and tolerability of intramuscular and Oral Meloxicam in Patients with Acute Lumbago: a comparison with intramuscular and oral Piroxicam. Curr Med Res Opin 1997; 14 (1): 29–38.
16. Euller-Ziegler L, Velicitat P, Bluhmki E et al. Meloxicam: a rewiew its pharmacokinetics, efficacy and tolerability following intramuscular administration. Inflamm Res 2001; 50 (1): S5–9.
Количество просмотров: 808
Предыдущая статьяФармакотерапия нейропатической боли в спине
Следующая статьяНеврологические проявления сахарного диабета

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир