Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона

Неврология и ревматология №02 2009 - Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона

Номера страниц в выпуске:22-27
Для цитированияСкрыть список
Д.В.Артемьев, А.В.Обухова . Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона . Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2009; 02: 22-27
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, впервые описанное около 200 лет назад Джеймсом Паркинсоном. В основе заболевания лежит дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции и снижение уровня дофамина в базальных ганглиях. Помимо этого в патогенезе заболевания имеют значение относительный избыток ацетилхолина и глутамата, а также недостаточный синтез норадреналина и серотонина.
Причины развития болезни окончательно не установлены. Заболевание является преимущественно спорадическим, семейный анамнез прослеживается менее чем у 5% больных. По всей видимости, БП является мультифакториальным заболеванием, в патогенезе которого играют роль возрастные, генетические и средовые факторы. По данным ряда эпидемиологических исследований, частота БП в популяции увеличивается с возрастом. В возрастной группе старше 60 лет больные составляют 1%, а старше 85 лет – 2,6%. Увеличение продолжительности жизни в последние десятилетия обусловили увеличение распространенности БП. Начало заболевания чаще всего относится к возрасту 55–65 лет, изредка оно может развиться в возрасте до 40 (паркинсонизм с ранним началом) или до 20 (ювенильный паркинсонизм). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Существенных расовых различий в структуре заболеваемости, по данным современных исследований, не выявлено [2].

Клинические проявления
Ядром клинической картины являются двигательные нарушения в виде скованности и замедленности движений (гипокинезии), мышечной ригидности и тремора, по мере прогрессирования заболевания к ним присоединяется нарушение способности контролировать центр тяжести (постуральная неустойчивость). Помимо вышеуказанных нарушений, свой вклад в клиническую картину заболевания вносят так называемые немоторные синдромы: когнитивные, эмоциональные, вегетативные расстройства, болевые синдромы, а также нарушения сна и бодрствования. Методы функциональной радиоизотопной нейровизуализации показали, что первые двигательные нарушения появляются, когда содержание дофамина в базальных ганглиях головного мозга снижается более чем на 70%. Таким образом, было показано, что заболевание начинается за несколько лет до того, как появляются его отчетливые двигательные нарушения. На этом этапе пациенты могут предъявлять различные неспецифические жалобы на снижение обоняния, ухудшение сна, депрессию, запоры и т.д. (рис. 1).
Диагностика
Распознавание начальных стадий БП часто вызывает большие затруднения и требует проведения поэтапного диагностического поиска. На первом этапе необходимо диагностировать собственно синдром паркинсонизма, дифференцируя его от внешне сходных состояний. Нередко при первых проявлениях заболевания у пациентов с БП ошибочно диагностируют плечелопаточный периартроз, остеохондроз, хроническую недостаточность мозгового кровообращения. С другой стороны, может наблюдаться и гипердиагностика паркинсонизма, когда целый ряд состояний неверно трактуется как паркинсонизм. Чаще всего это эссенциальный тремор, апраксия ходьбы, депрессия, гипотиреоз и другие заболевания. Для диагностики синдрома паркинсонизма необходимо наличие гипокинезии (прогрессирующего снижения темпа и амплитуды движений), которая сочетается не менее чем с одним из следующих симптомов: мышечная ригидность, тремор покоя, постуральная неустойчивость.
Вторым этапом является установление нозологического диагноза. Дифференциальная диагностика БП проводится со вторичным паркинсонизмом (чаще с лекарственным и сосудистым) и мультисистемными дегенерациями, клинически проявляющимися сочетанием паркинсонизма с другими неврологическими синдромами (прогрессирующий надъядерный паралич, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви и др.). Критериями, подтверждающими диагноз БП, являются: одностороннее начало с сохранением асимметрии симптоматики на продвинутых стадиях заболевания, типичный тремор покоя, постепенно прогрессирующее течение, высокая эффективность дофаминергических препаратов с развитием моторных флуктуаций и дискинезий через несколько лет от начала лечения.
Диагноз БП является преимущественно клиническим. В настоящее время имеющиеся лабораторные и инструментальные методы исследования малоинформативны для подтверждения диагноза (за исключением позитронно-эмиссионной или однофотонной эмиссионной томографии). Поэтому использование этих методов направлено прежде всего на исключение других возможных причин развития синдрома паркинсонизма.

Возможности лекарственной терапии
В лечении БП можно выделить два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия.
Целью нейропротекции является замедление дегенерации нейронов головного мозга. Исходя из известных в настоящее время механизмов развития БП, в качестве нейропротекторов изучаются препараты, действие которых направлено на уменьшение окислительного стресса, токсического действия глутамата и стимуляцию нейротрофических процессов. Согласно экспериментальным данным, нейропротекторными свойствами обладают ингибиторы моноаминооксидазы типа В (МАО-В), амантадины и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) [9, 13]. Тем не менее, многочисленные клинические испытания пока не смогли предоставить однозначных доказательств протективного действия этих групп препаратов.
Наиболее разработанным направлением лечения БП является симптоматическая терапия. Поскольку основные проявления заболевания связаны со снижением содержания дофамина в базальных ганглиях, лечение должно быть нацелено на повышение активности дофаминергической системы. Существуют следующие пути восполнения дефицита дофамина:
• Препараты леводопы (метаболический предшественник дофамина).
• АДР – непосредственно стимулируют рецепторы дофамина.
• Ингибиторы МАО-В – уменьшают распад дофамина в синапсах.
• Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы – уменьшают периферическое разрушение леводопы, удлиняют период ее полужизни в плазме крови.
Кроме дофаминергических препаратов в лечении БП используются средства, подавляющие избыточную холинергическую активность: холинолитики и снижающие активность глутаматергической системы – препараты амантадина.
Выбор препарата для первоначального лечения определяется возрастом, формой заболевания и уровнем необходимой повседневной активности больного. Помимо объективной оценки выраженности двигательных симптомов необходимо учитывать и субъективные факторы, включающие личность пациента, его психологические установки, социальный статус и особенности его работы [1, 3].
Лечение предпочтительно начинать с монотерапии, постепенно увеличивая дозу препарата до оптимальной (метод титрования дозы). Если после достижения максимальной терапевтической дозы в течение месяца нет улучшения симптоматики или лекарство плохо переносится, необходимо заменить препарат. Если он оказывает отчетливый, но недостаточный эффект либо увеличение дозы затруднено из-за плохой переносимости, следует рассмотреть возможность добавления 2-го противопаркинсонического средства из другой фармакологической группы. В некоторых случаях комбинированная терапия позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз лекарств, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из препаратов (рис. 2).
Препараты леводопы восполняют дефицит дофамина в центральной нервной системе (ЦНС). Их появление позволило существенно продлить жизнь пациентов с БП, и до настоящего времени они продолжают оставаться наиболее мощным лекарственным средством для лечения этого заболевания. Как правило, препараты леводопы назначаются лишь при значительной дезадаптации, но они могут быть средством первоначальной терапии у больных пожилого возраста, особенно при сопутствующих психических и соматических расстройствах. Обычно через несколько лет после начала лечения леводопой терапевтические возможности препарата снижаются и у большинства больных развиваются побочные эффекты в виде моторных флуктуаций и дискинезий. Данные осложнения являются практически неизбежным следствием прогрессирования болезни, но могут быть связаны и с нерациональной терапией [10].
Несмотря на то, что препараты других групп уступают в своей эффективности препаратам леводопы, на ранних стадиях заболевания предпочтение нередко отдается именно им. Пациентам молодого и среднего возраста (до 60 лет), у которых отсутствуют когнитивные и психические расстройства, терапию обычно начинают с одного из следующих лекарственных средств: амантадина, ингибитора МАО-В, холинолитика или АДР.
Амантадин изначально являлся противовирусным препаратом, антипаркинсоническое действие которого было выявлено случайно при назначении для профилактики гриппа. Эффект амантадина связывают с блокадой рецепторов глутамата, усилением его высвобождения дофамина в синаптическую щель и блокадой обратного захвата дофамина. Кроме того, препарат оказывает мягкое холинолитическое действие. Амантадин можно назначать на ранних этапах заболевания в виде монотерапии или совместно с другими противопаркинсоническими препаратами на развернутых и поздних стадиях БП. Он оказывает умеренное действие в отношении брадикинезии и ригидности, мало воздействуя на тремор. У значительной части больных эффект истощается в течение нескольких месяцев и требуется замена амантадина на другой противопаркинсонический препарат. При приеме амантадина у пациентов могут развиваться отеки в области лодыжек и livedo reticularis. Возможно развитие центральных побочных эффектов в виде спутанности и галлюцинаций.
Ингибиторы МАО-В тормозят распад дофамина и увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Их применяют в качестве монотерапии в дебюте БП или на поздних стадиях заболевания в сочетании с препаратами леводопы для усиления и продления их эффекта. Назначение препаратов этой группы на ранних стадиях заболевания основано на предположительном нейропротекторном эффекте, который связывают с угнетением реакций перекисного окисления. Незначительный симптоматический эффект ограничивает популярность препаратов этой группы.
Холинолитики компенсируют избыток ацетилхолина, возникающий вследствие недостаточности тормозного влияния дофаминергических систем на вставочные холинергические нейроны базальных ганглиев. Холинолитики исторически явились первым средством для лечения БП, но в настоящее время сфера их применения ограничена в связи с недостаточной эффективностью и частыми побочными действиями. Побочные эффекты этой группы препаратов подразделяются на периферические (нарушение аккомодации, мидриаз, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запоры) и центральные (нарушение памяти и других когнитивных функций, спутанность, галлюцинации). Холинолитики не назначают лицам пожилого возраста и больным с нейропсихологическими расстройствами в связи с высоким риском развития вышеуказанных осложнений. Кроме того, для назначения холинолитиков есть противопоказания: аденома предстательной железы, глаукома, сердечные аритмии. Иногда холинолитики оказывают хороший эффект в отношении тремора, поэтому их применение может быть целесообразным у относительно молодых пациентов с дрожательной формой заболевания.
АДР I поколения, являющиеся производными эрготамина, появились около 40 лет назад. Однако попытки использовать эти препараты для монотерапии на развернутых стадиях болезни дали негативный результат – эффективность оказалась существенно ниже, чем у леводопы. Поэтому АДР поначалу использовали совместно с препаратами леводопы для усиления эффекта на поздних стадиях заболевания. Производные эрготамина нередко плохо переносятся из-за частого возникновения побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии. Кроме того, при длительном приеме этих препаратов возможно развитие забрюшинного или легочного фиброза. Поэтому в настоящее время эти эрголиновые АДР не рекомендуется использовать для лечения БП. На смену им пришли синтетические препараты, обладающие высоким сродством к дофаминовым рецепторам. Появление неэрголиновых АДР позволило значительно пересмотреть тактику ведения пациентов с БП. У пациентов, получающих препараты леводопы, добавление АДР позволяет уменьшить ее дозу и соответственно снизить риск развития и выраженность моторных флуктуаций и дискинезий. В последние годы возрос интерес к использованию АДР на ранней стадии заболевания, при этом удается продлить период времени до назначения пациенту препаратов леводопы [4, 8, 11, 16].
АДР непосредственно стимулируют дофаминовые рецепторы в обход погибающих нигростриарных нейронов, а за счет длительного периода полувыведения обеспечивают продолжительную и равномерную физиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов. На начальных стадиях заболевания эффективность препаратов этой группы приближается к эффективности леводопы. Симптоматический эффект АДР проявляется в отношении всех основных симптомов паркинсонизма (гипокинезии, ригидности и тремора). Выраженное положительное воздействие на тремор выгодно отличает препараты этой группы от большинства противопаркинсонических средств и позволяет успешно применять их при дрожательной форме заболевания [12, 14, 16].
На данный момент АДР рассматриваются в качестве препаратов первого выбора у больных ранней стадией БП. Это связано с преимуществами данной группы препаратов:
• более длительный (по сравнению с леводопой) период полувыведения и более стабильная стимуляция постсинаптических рецепторов;
• меньший риск развития моторных флуктуаций и дискинезий;
• отчетливая эффективность в отношении тремора;
• отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами, что позволяет осуществлять прием препаратов вне зависимости от приема пищи;
• отсутствие необходимости дальнейшего метаболизирования в ЦНС;
• антидепрессивный эффект некоторых АДР (прамипексола).
Современные АДР все же не лишены побочных эффектов, которые в основном связаны со стимуляцией периферических дофаминовых рецепторов, – это тошнота, реже рвота и ортостатическая гипотензия. АДР могут вызвать различной степени выраженности седативный эффект – дневную сонливость и в редких случаях внезапные приступы засыпания. У пожилых пациентов старше 70 лет существует риск развития психических расстройств (спутанности, галлюцинаций), поэтому применение АДР у данной категории больных ограничено. Достаточно редкие побочные эффекты терапии – головная боль, периферические отеки и запоры. Если тошнота, ортостатическая гипотензия или сонливость возникли в начале терапии, то по мере адаптации к препарату они могут постепенно регрессировать. В случае возникновения нежелательных явлений на этапе повышения дозы лекарственного препарата возможно применение домперидона (периферического АДР). При развитии психических расстройств можно попытаться снизить дозу препарата, а в случае их сохранения – постепенно его отменить.
Один из наиболее эффективных представителей этой фармакотерапевтической группы – прамипексола гидрохлорид (Мирапекс). Клиническая эффективность прамипексола доказана в значительном количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследований при терапии ранних и развернутых стадий БП [8]. При сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП прамипексол значительно уменьшал риск развития двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий (в среднем на 30%) [14]. Продолжительные открытые исследования показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более трех лет), его эффективность на ранних стадиях сопоставима с препаратами леводопы. Важно, что прамипексол уменьшает выраженность тремора у больных с труднокурабельной дрожательной формой болезни. Высокая селективность препарата приводит к тому, что побочные эффекты выражены в значительно меньшей степени, чем у других АДР. Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологический статус и уменьшает степень выраженности депрессивного синдрома у больных БП [5].

Программа лечения
Таким образом, имея целый ряд противопаркинсонических препаратов, необходимо разработать индивидуальную лечебную программу для каждого пациента с учетом степени функциональной дезадаптации, возраста, выраженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Не следует стремиться к полной ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии является максимальное восстановление повседневной активности при использовании минимальных доз лекарственных препаратов.
При постановке диагноза БП пациентам среднего возраста (до 60 лет), при отсутствии сопутствующих соматических или психических расстройств, терапию обычно начинают с АДР (прамипексол), амантадина или ингибиторов МАО-В, имея в виду их потенциальный нейропротекторный эффект. По мнению большинства исследователей, предпочтительно назначение АДР, что обусловлено большей эффективностью и ее продолжительностью. У пациентов пожилого возраста, особенно с сопутствующими когнитивными и соматическими расстройствами, желательно проводить монотерапию умеренными дозами препаратов леводопы. У пациентов с дрожательной формой заболевания (особенно при сочетании тремора покоя и постурально-кинетического тремора) наряду с препаратами АДР дополнительно можно назначить b-адреноблокаторы (пропранолол, соталол) или малые дозы клоназепама.
В случае невозможности увеличения дозы какого-либо препарата из-за плохой переносимости, для усиления противопаркинсонического эффекта лекарственные средства могут применяться в сочетании друг с другом. Комбинированная терапия в большинстве случаев позволяет достигнуть хорошего эффекта при назначении меньших доз, что снижает потенциальный риск побочных эффектов каждого из них. С другой стороны, неадекватная полифармакотерапия (сочетание более 3 препаратов) нежелательна, поскольку может вызвать отрицательные явления.
Нередко на ранних стадиях заболевания на первый план выступают так называемые немоторные проявления болезни, наиболее частые из них – эмоционально-личностные. Склонность к угнетенному настроению и меланхолии у некоторых своих больных отмечал еще Дж.Паркинсон в «Эссе о дрожательном параличе». По данным различных авторов, депрессия встречается в среднем у 40–50% больных, но лишь у небольшой части она бывает тяжелой (3–5%). Депрессия может оказывать более выраженное воздействие на качество жизни больных, чем двигательные нарушения, и нередко бывает причиной кажущейся неэффективности противопаркинсонических средств. Наиболее частые проявления депрессии у пациентов с БП – апатия и ангедония (неспособность испытывать удовольствие). Причины развития депрессии при БП многообразны. С одной стороны, она связана с психологической реакцией на прогрессирующее заболевание, неизбежные изменения во взаимоотношениях с близкими и неблагоприятные социально-экономические перспективы. Однако немаловажную роль в развитии депрессии играют специфические изменения в мозге, непосредственно связанные с нейродегенеративным процессом и заключающиеся прежде всего в недостаточности моноаминергических восходящих систем.
Правильно подобранная противопаркинсоническая терапия в сочетании с психотерапевтическим воздействием может привести к существенному уменьшению депрессивной симптоматики. АДР наряду с коррекцией двигательных расстройств при БП способны существенно уменьшить степень депрессии [5, 7, 15]. Это связано со стимуляцией дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем, недостаточность которых играет существенную роль в патогенезе депрессии при БП. Результаты крупного международного исследования эффективности прамипексола показали его высокую эффективность в отношении коррекции депрессии и ангедонии у пациентов с БП [12]. Если вышеуказанными методами добиться эффекта не удается, показано назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
На протяжении всей болезни необходима психологическая поддержка, но она особенно актуальна в тот период, когда пациент узнает о своем диагнозе и пытается адаптироваться к прогрессирующему заболеванию. Больному и его близким должны быть разъяснены реальные возможности терапии БП. Наряду с исследованием двигательных нарушений необходима оценка эмоционального состояния пациента. В случае наличия депрессии и/или тревоги следует проводить комплексное лечение этих расстройств путем фармако- и психотерапии.
Важный дополнительный метод терапии БП – лечебная физкультура. Имеются данные о положительном влиянии физических упражнений на ряд симптомов БП (гипокинезию, постуральные расстройства), помимо этого физическая нагрузка позволяют снижать риск развития вторичных костно-мышечных изменений, являющихся следствием гипокинезии и ригидности. Лечебная физкультура должна включать упражнения на растяжение мышц, поддержание гибкости и тренировку координации движений.
В заключение следует отметить, что на современном этапе лечение БП, включающее достижения фармакотерапии и реабилитационные мероприятия, значительно улучшает качество жизни и позволяет пациентам сохранять в течение многих лет социально-бытовую активность.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Артемьев Д.В. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. Трудный пациент. 2005; 3 (12): 10–5.
2. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: Мед-пресс, 1999.
3. Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона. Рос. мед. журн. 2004; 12 (10): 604–8.
4. Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней. 2003; 4 (1): 14–7.
5. Федорова Н.В., Кулуа Т.К. Опыт применения прамипексола в лечении болезни Паркинсона. Cons. Med. 2007; 9 (2): 103–7.
6. Яхно Н.Н., Нодель М.Р. Современные принципы терапии болезни Паркинсона. РМЖ. 2000; 8 (10): 418–25.
7. Яхно Н.Н., Нодель М.Р., Федорова Н.В. и др. Эффективность и переносимость прамипексола (мирапекса) при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона. Неврологический журнал. 2004; 9 (3): 25–30.
8. Goetz CG, Poewe W, Rascol O, Sampaio C. Evidence-based medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson\'s disease: 2001 to 2004. Mov Dis 2005; 20: 523–39.
9. Hall ED, Andrus PK, Oostveen JA. Neuroprotective effects of the dopamine D2/D3 agonist pramipexole against postischemic or methamphetamine-induced degeneration of nigrostriatal neurons. Brain Res 1996; 742 (1–2): 80–8.
10. Hauser RA, McDermott MP, Messing S. Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63 (12): 1756–60.
11. Hristova AH, Koller WC. Early Parkinson\'s disease: what is the best approach to treatment. Drugs Aging 2000; 17 (3): 165–81.
12. Lemke MR, Brecht HM, Koester J et al. Effects of the dopamine agonist pramipexole on depression, anhedonia and motor functioning in Parkinson\'s disease. J Neurol Sci 2006; 248 (1–2): 266–70.
13. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs. levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287: 1653–61.
14. Parkinson Study Group. Pramipexole vs Levodopa as Initial Treatment for Parkinson Disease. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2000; 284: 1931–8.
15. Ravina B, Camicioli R, Como PG et al. The impact of depressive symptoms in early Parkinson disease. Neurology 2007; 69 (4): 342–7.
16. Reichmann H, Brecht MH, KЪster J. Pramipexole in routine clinical practice: a prospective observational trial in Parkinson\'s disease. CNS Drugs 2003; 17 (13): 965–73.
Количество просмотров: 1255
Предыдущая статьяНарушения памяти как междисциплинарная проблема
Следующая статьяМесто дисциркуляторной энцефалопатии в структуре цереброваскулярных заболеваний. Вопросы диагностики и лечения

Поделиться ссылкой на выделенное