Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией в практике амбулаторного врача

Неврология и ревматология №02 2013 - Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией в практике амбулаторного врача

Номера страниц в выпуске:40-48
Для цитированияСкрыть список
Г.Р.Табеева . Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией в практике амбулаторного врача. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. (Прил.) 2013; 02: 40-48
По мере старения населения доля лиц с тяжелой инвалидизацией и дезадаптацией, обусловленной разными причинами, резко возрастает. Хотя наблюдаемое улучшение социоэкономических условий и уровня медицинской помощи в развитых странах сопровождается увеличением общей продолжительности жизни, это не отражается на увеличении продолжительности активного периода жизни с относительно сохранным уровнем физического и психического функционирования. Недостаточная разработанность профилактических стратегий влияния факторов риска и методов лечения состояний, сопровождающихся стойкой дезадаптацией и инвалидизацией, приводит к тому, что их уровень остается стабильно высоким [32]. Существует множество причин и факторов, приводящих к выраженному нарушению повседневного функционирования, но некоторые из них подвержены успешному лечению и коррекции.

Факторы, приводящие к инвалидизации и нарушению адаптации в старшем и пожилом возрасте
По данным S.Leveille и соавт., в целом доля лиц с инвалидизирующими нарушениями в возрастной категории 65–69 лет составляет 18,8% среди женщин и 13,3% среди мужчин, а в старшей возрастной категории (90–95 лет) – достигает уже 83 и 63,4% соответственно [27]. С другой стороны, процент лиц с полным или частичным восстановлением после инвалидизирующих заболеваний крайне невысок среди лиц пожилого возраста. Так, если в популяции больных с тяжелой инвалидизацией молодого возраста восстанавливается 13–29,2% мужчин и 1,1–23,5% женщин, то среди пациентов пожилого возраста доля восстанавливающихся – лишь 0–11,6 и 0–6,0% соответственно [27, 32].
В связи с множественностью причин и факторов, приводящих к стойкой инвалидизации в пожилом возрасте, встает вопрос о выделении наиболее значимых из них с целью возможной их коррекции в профилактических целях. Для оценки возможных прогностических факторов инвалидизации от разных причин среди лиц старшего и пожилого возраста был проведен анализ семи масштабных популяционных лонгитудинальных исследований в США, Нидерландах, Израиле, Тайване, Японии и Китае [49]. Период наблюдения варьировал от 3 до 120 мес, а размер выборки – от 206 до 5727 человек. На основании анализа данных этих когорт были получены весьма однозначные выводы о том, что возраст и когнитивное функционирование являются наиболее значимыми прогностическими факторами инвалидизации (табл. 1). Старший и пожилой возраст и когнитивные нарушения (КН) заметно снижают возможности выздоровления от инвалидизирующих заболеваний или увеличивают риск их прогрессирования. Выделены и другие менее значимые факторы, оказывающие умеренное влияние на уровень дезадаптации, среди которых низкая самооценка собственного здоровья и нарушения зрения были ассоциированы с менее благоприятными исходами. Слабым влиянием обладали такие факторы, как уровень доходов, семейное положение, индекс массы тела и уровень физической активности. Для многих других факторов, традиционно рассматриваемых в этой связи у пожилых лиц, показано отсутствие их значимости либо их влияние не доказано.

10-t1.jpg

Таким образом, данные этого анализа выделяют два ведущих фактора нарушения адаптации в пожилом возрасте. КН, так же как и пожилой и старческий возраст, увеличивают вероятность инвалидизации, одновременно снижают возможности восстановления от инвалидизирующих состояний, но в отличие от возрастных факторов являются состояниями, которые потенциально могут быть модифицированы. Поэтому КН разного уровня являются одной из главных мишеней лечения и профилактики нарушения адаптации и инвалидизации в старшей возрастной категории.

Распространенность когнитивных расстройств в старшем и пожилом возрасте
КН дементного уровня являются наиболее инвалидизирующими заболеваниями не только для самого больного, но и для членов его семьи, ухаживающих лиц и также, особенно учитывая прогрессирующий рост их распространенности, представляют значительное бремя для системы здравоохранения и общества в целом. По данным C.Ferri и соавт., в 2001 г. в мире проживали 24,3 млн больных деменцией, и наблюдается прирост их числа на 4,6 млн случаев деменции в год [24]. Даже при сохранении на прежних уровнях смертности и при отсутствии новых эффективных превентивных стратегий или эффективных методов лечения число пациентов с деменциями будет удваиваться каждые 20 лет и к 2040 г. достигнет 80,1 млн человек в мире [24]. С точки зрения развития возможных профилактических стратегий одним из наиболее перспективных направлений является концепция умеренных когнитивных расстройств (УКР), которые во многих случаях являются стадией, предшествующей развитию деменции. Исторически для обозначения более легких, чем деменции, нарушений ранее использовались разные определения, такие как возрастассоциированные нарушения памяти, связанное с возрастом когнитивное снижение или КН, недементные когнитивные расстройства (КР). На сегодняшний день наибольшее распространение получило понятие УКР, которое традиционно используется в клинических исследованиях и клинической практике. В нескольких исследованиях убедительно показано, что пожилые пациенты с УКР являются популяцией высокого риска развития деменции [18, 60]. На основании как клинических наблюдений, так и в соответствии с патоморфологическими исследованиями, результаты которых выявляют при УКР сходные с деменциями нейропатологические изменения (сенильные бляшки, нейрофибриллярные сплетения, атрофию гиппокампа), они рассматриваются как додементная стадия заболевания или продромальное клиническое состояние [37]. Под УКР понимают снижение памяти, внимания и других когнитивных функций, более заметные, чем это можно ожидать у лиц определенного возраста и уровня образования, которые, однако, значительно не влияют на активность в повседневной жизни (табл. 2).

10-t2.jpg

Как показывают клинические наблюдения, УКР – частое состояние среди старшей возрастной группы. Между тем данные о распространенности УКР в отличие от представленности деменций носят противоречивый характер и значительно отличаются в разных выборках, что связано с различиями используемой терминологии (например, ранее в исследованиях часто использовалось определение «когнитивное снижение»). С учетом современного определения, по данным популяционных исследований, распространенность синдрома УКР составляет 11–16% среди лиц старше 65 лет [55]. Проведенное в России в 2004–2005 гг. исследование ПРОМЕТЕЙ, в котором приняли участие 132 невролога амбулаторного звена и более 3 тыс. пациентов, выявило, что частота синдрома УКР среди амбулаторных пожилых пациентов неврологического профиля составляет 44% лиц, по какой-либо причине обратившихся за неврологической помощью [2].
Многие существующие эпидемиологические исследования изучают в основном распространенность УКР. Между тем для оценки прогностического значения УКР важными являются показатели заболеваемости, которые позволяют выделять предикторы заболевания и характеристики пациентов с высоким риском когнитивного снижения. Эти данные имеют важное значение для выделения факторов риска и определения мишеней терапии. Проспективные исследования показывают, что уровень трансмиссии УКР до степени деменции составляет от 10 до 20% в год [55]. С целью оценки роли соматических расстройств и модифицируемых факторов риска в трансформации УКР в деменцию был проведен систематический анализ, в который было включено 9 исследований, охватывающих размер популяции от 245 до 1800 человек [30]. В большинство исследований были включены лица в возрасте от 65 до 75 лет, а период наблюдения составил от 1 года до 3 лет. В результате было показано, что УКР развивается примерно у 1,7–22,6% пожилых лиц. Между тем заболеваемость УКР развивается от 8,5 до 78,8 нового случая на 1 тыс. человек в год. Что касается амнестического варианта как монофункционального типа КР, то число его новых случаев колебалось от 8,5 до 12,2 на 1 тыс. человек в год [30]. Несмотря на выраженную гетерогенность этого синдрома, выделение в этом ряду УКР позволяет на ранних этапах идентифицировать пациентов с высоким риском развития деменции, что открывает возможности более ранних интервенций и подчеркивает превентивную роль модифицируемых факторов риска. Эти выводы приобретают особое значение, учитывая тот факт, что на сегодняшний день все клинические исследования противодементных препаратов при УКР имеют негативные результаты. Число людей, у которых развиваются КН, стабильно увеличивается. Поэтому раннее выявление предшественников деменции, их лечение, а также определение и коррекция модифицируемых факторов риска представляет важнейшую клиническую задачу.

Факторы риска развития УКР и деменции
Выделено множество факторов, которые с той или иной степенью вероятности могут принимать участие в развитии КН, а возможно и трансформации УКР в деменцию. В исследовании T.Etgen и соавт. проведен детальный обзор частых факторов риска УКР и деменции и эффектов разных способов их коррекции [23]. Анализ традиционных кардиоваскулярных факторов позволил получить несколько важных практических выводов. Они касаются прежде всего значения артериальной гипертензии (АГ). В одномоментных кросс-секционных исследованиях ассоциаций между уровнем артериального давления (АД) и КН получены противоречивые результаты, тогда как большинство лонгитудинальных исследований продемонстрировало прямые корреляции между этими двумя событиями [16]. С другой стороны, 7 больших рандомизированных плацебо-контролируемых исследований влияния антигипертензивной терапии выявили противоречивые данные. В 5 исследованиях не получено значительного эффекта, тогда как два других показали протективный эффект гипотензивных средств. Сопоставление и интерпретация этих данных затруднительна из-за методологических различий, и это означает, что на сегодняшний день сформулировать окончательные выводы относительно влияния антигипертензивной терапии на развитие КН затруднительно.
Существование каузальной связи между сахарным диабетом (СД) и КН поддерживается данными биохимических, нейровизуализационных и гистопатологических исследований. Более того, систематический обзор 14 лонгитудинальных исследований возможного развития КН у больных СД показал значимое увеличение риска заболеваемости деменцией [15]. Такие факторы, как большая длительность заболевания диабетом, недостаточность противодиабетической терапии и большее число гипогликемических эпизодов, четко связаны с большей частотой случаев когнитивного снижения. Между тем в отчете Кохрановского обзора эффектов лечения СД на риск когнитивного снижения в 2002 г., отмечено, что рандомизированных исследований связи между специфическим лечением диабета и развитием УКР или деменции не было [11].
Проведенные еще до 2000 г. патоморфологические исследования продемонстрировали наличие связи между частотой церебральных амилоидных отложений и гиперхолестеринемией. Большие популяционные исследования также выявляли, что гиперлипидемия и гиперхолестеринемия в целом ассоциированы с риском последующего возникновения УКР за исключением более старшей возрастной категории (старше 65 лет). Данные большей части проспективных обсервационных исследований показывают протективное значение приема статинов в развитии КН [33]. Между тем в лонгитудинальных исследованиях эти данные не столь однозначны. Например, большое исследование The Rotterdam Study с включением 6992 участников и длительностью наблюдения 9 лет обнаружило, что риск развития деменции был ниже почти наполовину у тех, кто принимал статины [33]. Этот эффект был независим от типа препарата, но весьма специфичен для всего класса, поскольку другие холестеринпонижающие средства показали отсутствие превентивного эффекта. Однако два других плацебо-контролируемых исследования – Heart Protection Study с участием более 20 тыс. пациентов, принимавших симвастатин, и Pravastatin in Elderly Individuals (с участием более 60 тыс. пациентов), не показали такой связи. Эти данные были подтверждены выводами Кохрановского обзора о негативных результатах роли статинов в предотвращении развития КН [25, 33, 45]. Эти расхождения могут быть связаны с тем, что изначально дизайн исследования в этих работах не разрабатывался для оценки КН, кроме того, в них были использованы разные возрастные рамки участников исследований.
Исследования, посвященные изучению КН у пациентов с соматическими расстройствами, показывают особое значение хронических заболеваний почек. В нескольких наблюдательных исследованиях выявлена зависимость степени когнитивного дефекта от тяжести почечного поражения [23]. Например, КН выявлялись даже у пациентов с легким и умеренным нарушением почечной функции. Кроме того, в развитии КН обсуждается роль дефицита витамина В12, недостаток которого отмечается почти у 20% лиц старше
75 лет [50]. Этот фактор может играть значительную роль в развитии КН и, хотя и кросс-секционные и лонгитудинальные исследования демонстрируют наличие ассоциации между дефицитом витамина В12 и развитием УКР, к сожалению, на сегодняшний день ни в одном из двойных слепых рандомизированных исследований протективного влияния заместительной терапии витамином В12 на когнитивный статус продемонстрировано не было [50]. В развитии КН в старшем возрасте также обсуждается роль дефицита витамина D, учитывая, что благодаря снижению солнечного воздействия и выработки витамина D, а также снижению его потребления распространенность его дефицита увеличивается до 50% среди лиц старшего возраста. Витамин D играет важную роль в синтезе нейротрофических факторов и нейротрансмиттеров, связанных функционированием систем, регулирующих амнестические процессы. В клинических исследованиях показан противоречивый характер взаимоотношений между этими факторами. Например, в исследовании 4809 пожилых пациентов The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) не было получено связи между низкими уровнями витамина D и КН [46]. Напротив, 3 других больших исследования обнаружили почти трехкратное увеличение риска КН у лиц с низкими концентрациями витамина D [46].
Известно, что в процессе старения и по мере снижения почечной функции повышаются уровни гомоцистеина, что явилось предметом нескольких исследований. В нескольких кросс-секционных исследованиях продемонстрирована связь между увеличением концентраций гомоцистеина и когнитивным снижением, хотя лонгитудинальные исследования показали противоречивые результаты [22]. На сегодняшний день проведено несколько двойных слепых рандомизированных клинических исследований с весьма коротким периодом наблюдений (≤12 нед), которые включали негомогенные группы больных (с УКР и деменцией). Несмотря на эффективное снижение уровня гомоцистеина на фоне приема витамина В12 и фолиевой кислоты, ни в одном из них не было получено значимого улучшения когнитивных функций [22].
В развитии КР имеют значение и эндокринные факторы. Например, одним из клинических проявлений дисфункции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз) являются когнитивный дефект и нарушения тиреоидной функции – одна из потенциально обратимых причин деменции, поэтому субклиническая дисфункция щитовидной железы может играть роль в развитии УКР. Распространенность дисфункции щитовидной железы резко увеличивается с возрастом. Однако хотя небольшие исследования, проведенные ранее, указывали на возможную связь КН с субклиническим гипотиреозом и даже в некоторых случаях на улучшение когнитивных функций после заместительной терапии, большие наблюдательные и проспективные исследования в последующем не подтвердили эту ассоциацию [22]. Противоречивые результаты получены и в исследованиях значения дефицита тестостерона в развитии УКР [54]. Если в небольших исследованиях у пациентов с дефицитом тестостерона в результате терапевтических или хирургических интервенций выявлена более высокая частота развития УКР и в некоторых случаях этот эффект был обратимый, то результаты рандомизированных контролируемых исследований эффектов заместительной терапии тестостероном носят противоречивый характер. В связи с этим, несмотря на то что терапия тестостероном не рассматривается как фактор профилактики когнитивного снижения, тем не менее эта связь может рассматриваться среди других причин УКР у пациентов урологического профиля с приобретенным гипогонадизмом и КН [54]. В качестве другого потенциального протективного фактора обсуждается заместительная терапия эстрогенами. Экспериментальные исследования показывают, что на моделях клеточных культур и у животных эстрогены оказывают нейропротективный эффект путем стимулирования нейронального спраутинга, снижения церебрального амилоидоза, и в особенности за счет их противовоспалительных свойств. Первые клинические одномоментные исследования показали многообещающие результаты. Однако проведенные позже проспективные исследования не показали позитивного влияния приема эстрогенов на когнитивные функции. Кроме того большие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования демонстрируют, что постменопаузальная гормональная заместительная терапия увеличивает риск развития деменции и не препятствует развитию УКР. Более того, гормональная заместительная терапия исключительно эстрогенами (без добавления прогестерона) на самом деле повышает риск развития УКР [54].
В многочисленных клинических наблюдениях выявлено, что некоторые факторы образа жизни могут иметь определенное значение для риска развития КН в старшем возрасте. В некоторых работах продемонстрировано, что так называемая средиземноморская диета (с высоким содержанием рыбы, фруктов, овощей, злаков, ненасыщенных жирных кислот и низким содержанием молочных продуктов, мяса и насыщенных жирных кислот) потенциально может иметь протективный эффект в отношении когнитивного снижения [43]. Хотя согласно Кохрановскому обзору, посвященному роли омега-3 жирных кислот в профилактике развития деменции, опубликованному в 2006 г., данных для окончательных выводов явно недостаточно, эти диетические рекомендации признаются целесообразными для пациентов старшего возраста [43]. Еще одним профилактическим фактором, возможно снижающим риск развития КН, может быть физическая активность. Несколько обсервационных исследований, а также метаанализ 15 больших проспективных когортных исследований, охвативший 33 816 лиц без деменции, показали, что как интенсивная, так и умеренная физическая активность снижает частоту новых случаев УКР по крайней мере на 35% [57]. Целая серия когортных проспективных исследований показала дозозависимый эффект между потреблением алкоголя и КН: низкое потребление (менее 12 г в день: 0,1 л вина или 1 стакан пива) и умеренное потребление имеют протективный эффект и, напротив, усиленное потребление показывает негативное действие [57]. Хотя никотин как холинергический агонист может оказывать стимулирующее действие на холинергическую функцию, специальный анализ когортных исследований указывает на значительное увеличение риска КН при наличии фактора курения [41]. Метаанализ 19 проспективных исследований с включением в целом 26 374 участников показал, что риск развития деменции на 70% выше у курящих на момент исследований лиц, чем у некурящих. У курильщиков также получено увеличение риска и УКР [41].
Таким образом, многочисленные исследования подтверждают, что течение УКР и деменции может быть подвержено влиянию соматических расстройств и заболеваний и других модифицируемых факторов риска, хотя имеющихся в настоящее время данных явно недостаточно для выработки практических рекомендаций. В ряду факторов, роль которых в развитии КР и деменции в старшем возрасте является установленной, АГ и СД являются наиболее значимыми, их коррекция  не только важна для соматического благополучия, но также имеет четкие нейропротективные эффекты, прежде всего по отношению к предотвращению прогрессирования КН [23].

Артериальная гипертензия и когнитивные
нарушения

АГ является одним из самых распространенных соматических состояний, частота которых среди лиц старше 65 лет достигает 65–75% [38]. Как показывают эпидемиологические исследования, имеются тесные, связанные с возрастом взаимоотношения АГ со снижением когнитивного функционирования и деменцией. При этом наблюдается закономерная U-образная зависимость между уровнем АД и выраженностью когнитивного дефекта и риск когнитивного снижения выявлен как при высоком, так и низком АД [38].
В двух исследованиях лиц старше 80 лет с неконтролируемой систолической гипертензией HYVET – Hypertention in the Very Elderly Trial и HYVET-COG – Hypertention in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (систолическое АД 160–199 мм рт. ст. и диастолическое АД<110 мм рт. ст.) оценка когнитивного статуса с помощью MMSE показала, что худшие показатели выполнения теста были ассоциированы с большим числом случаев развития деменции и с более высоким систолическим АД [35]. При этом в целом в данном исследовании антигипертензивная терапия статистически не вызывала снижения числа случаев развития деменции. В другом кросс-секционном исследовании COGNIPRES (Сognitive function and blood pressure control), в котором приняли участие 1579 человек, показано, что худшие показатели выполнения теста MMSE (Mini-mental state examination) были ассоциированы с возрастом старше 80 лет, неконтролируемой АГ и плохой откликаемостью на антигипертензивную терапию [52].
Анализ проспективных наблюдений за пациентами c АГ демонстрирует, что наблюдаемое в среднем возрасте высокое АД (особенно систолическое АД) в последующем позднем возрасте сопровождается высоким риском развития КН и деменции. В исследовании The Honolulu Aging показано, что высокое систолическое АД (АД>140 мм рт. ст. в сравнении с АД=120–140 мм рт. ст.) в среднем возрасте увеличивает риск деменции в позднем возрасте [48]. Причем риск развития деменции был ниже у пациентов с леченой гипертензией по сравнению с нелеченой. В кросс-секционном исследовании REGARDS (REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke) было показано, что у лиц пожилого возраста прирост только диастолического АД на каждые 10 мм рт. ст. увеличивал риск развития когнитивного дефекта на 7% [53]. Эти данные неоднократно подтверждались и в других исследованиях, демонстрирующих наличие обратной негативной ассоциации между систолическим и диастолическим АД и риском когнитивного снижения в старших возрастных категориях. Поэтому лечение систолической АГ на ранних стадиях может стать одной из наиболее эффективных стратегий снижения риска и профилактики деменции позднего возраста.
Несмотря на гетерогенность патофизиологических механизмов, обусловливающих характер церебрального поражения и многообразие факторов, участвующих в клиническом симптомообразовании, собственно когнитивный дефект при гипертензивной энцефалопатии имеет некоторые особенности. Ведущим признаком особенно ранних стадий сосудистой энцефалопатии при АГ является длительно существующая относительная сохранность функций памяти (неамнестический тип УКР). При этом наиболее заметными являются процессы, детерминирующие снижение темпа когнитивных процессов. Наряду с трудностями концентрации внимания и сосредоточения при выполнении конкретных задач они составляют ядро когнитивного дефекта. Нейропсихологические исследования выявляют характерные для сосудистой энцефалопатии в целом признаки лобной дисфункции с заметным преобладанием нарушений исполнительных функций. Для этого расстройства типичны трудности концентрации, снижение темпа мышления и речи, наличие персевераций. При специальном обследовании этих пациентов не выявляется заметного снижения по данным шкал MMSE, также нет корреляции между ними и выполнением тестов на исполнительные функции [39].
В длительных проспективных исследованиях выявлена еще одна важная закономерность относительно влияния комбинированных факторов риска на формирования КН. Наличие в среднем возрасте комбинации АГ с другими традиционными сосудистыми факторами риска может вызывать более выраженное нарушение когнитивных функций в позднем возрасте, чем присутствие изолированной АГ. Так, данные проспективного 12-летнего исследования лиц 40–69 лет показали, что среди них лица с гипертензией и ожирением отличались более заметным ухудшением исполнительных функций [56]. Схожие результаты были получены в исследовании NHANES III, в котором также наиболее выраженные КН наблюдались при комбинации таких факторов, как метаболический синдром, АГ и перенесенный инсульт в анамнезе [51]. При длительном наблюдении за лицами в возрасте 60–64 лет показано, что наличие таких факторов, как курение, потребление большого количества алкоголя, нелеченая АГ, тревога и депрессия, сопровождается более высоким риском трансформации из УКР в деменцию [20]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что модифицируемые факторы риска могут вносить вклад в формирование когнитивного дефекта и их коррекция может стать одним из эффективных направлений профилактики КН в позднем возрасте.
Хотя коррекция АД несомненно является эффективной стратегией в лечении этих больных, однако ее превентивное влияние на развитие когнитивного дефекта дискуссионно. Клинические исследования влияния антигипертензивной терапии показывают противоречивые результаты. Это, возможно, связано с разными классами исследуемых лекарственных средств, длительностью наблюдений и различиями методологии оценки когнитивного дефекта. В отдельных исследованиях для таких классов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (периндоприл, каптоприл), антагонисты рецепторов ангиотензина (лозартан), блокаторы кальциевых каналов (нитрендипин), показан профилактический эффект развития когнитивного снижения, для других лекарственных средств таких эффектов не продемонстрировано [35].

Сахарный диабет и когнитивные нарушения
СД типа 2 (СД 2) и ассоциированные с ним состояния являются хорошо изученными факторами риска цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) и, соответственно, возможно их участие в развитии сосудистой деменции. Существующие эпидемиологические исследования, данные нейровизуализации, аутопсий, а также клинические исследования в целом формируют представления о связи СД 2 и КН. При этом взаимоотношения СД 2 и сосудистой деменции более тесные, чем, например, при КР альцгеймеровского типа, что скорее всего связано с тем, что ЦВЗ и является основным связующим звеном СД 2 и КН старшего возраста [29].
По данным разных центров по контролю и профилактике заболеваний в США, в 2007 г. СД 2 страдали
24 млн человек [34]. Распространенность СД 2 экспоненциально растет с возрастом именно в той группе, где наибольший риск когнитивного снижения. Примерно 25% популяции в возрасте от 60 лет и старше имеют СД 2, а, принимая во внимание преддиабетические состояния, распространенность его достигает 50% в этой возрастной категории. Предполагается, что у
1/3 американцев, рожденных в 2000 г., разовьется СД 2. Рост числа людей с абдоминальным ожирением, стабильно наблюдаемый в последние 20 лет как маркер гиперинсулинемии, является скорее всего причиной роста СД 2 [34]. У лиц с наличием и других компонентов метаболического синдрома имеется наивысший риск развития СД 2. По определению Международной федерации диабета метаболический синдром представляет собой сочетание абдоминального ожирения, АГ, дислипидемии (гипертриглицеридемии, увеличения холестерина – ХС липопротеидов низкой плотноcти и низкого уровня ХС липопротеидов высокой плотности), инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, изменений в системе гемостаза и ранних нарушений углеводного обмена. Клиническая значимость этих нарушений заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие СД 2 и сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, в том числе ЦВЗ. Ожирение, гиперинсулинемия и их комбинирование с другими сосудитыми факторами риска являются факторами высокого риска ишемических инсультов. Кроме того, связанные с инсулином или диабетом побочные продукты могут влиять на амилоидный каскад [21]. Поэтому механизмы, связующие этот континуум с КН, могут быть классифицированы на цереброваскулярные и нецереброваскулярные [29]. Цереброваскулярные механизмы можно обсуждать, по крайней мере исходя из двух соображений. Во-первых, известным фактором повышенного риска развития деменции являются выявляемые на магнитно-резонансной томографии повторные инфаркты. Причем нейропатологические исследования при деменциях показывают, что наличие амилоидных бляшек в мозге существенно меньше в случаях одновременного сочетания этих изменений с наличием инфарктов [44]. Во-вторых, поражение белого вещества, представляющее собой микроваскулярное поражение мозга, которое имеет ишемическую природу и считается суррогатным маркером ЦВЗ, часто обнаруживается при деменциях альцгеймеровского типа и предположительно может быть связано с церебральной амилоидной ангиопатией [26]. Частота обнаружения гиперинтенсивности в проекции белого вещества часто коррелирует с КН при СД 2 [31], но однозначный вывод о том, являются ли эти нарушения белого вещества маркером микроваскулярного поражения или они отражают процессы, связанные с отложением амилоида, сделать не представляется возможным.
Нецереброваскулярные механизмы ассоциаций СД 2 и КН также имеют несколько аспектов. Во-первых, гиперинсулинемия является фактором риска деменции альцгеймеровского типа независимо от цереброваскулярного поражения. Это связано с тем, что инсулин может проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), также периферическое введение инсулина у пожилых лиц может вызывать повышение уровней
b-амилоида 42 в цереброспинальной жидкости, который является суррогатным маркером b-амилоида (Ab) в мозге и косвенным маркером риска позднего начала болезни Альцгеймера (БА). Кроме этого в мозге идентифицированы инсулиновые рецепторы, прежде всего в области гиппокампа и энторинальной коры, ключевых структурах, участвующих в патогенезе БА. Наряду с этим показано, что инсулинразрушающий фермент связан с клиренсом Ab в мозге, а кроме того, и инсулин, и Ab – обе конкурирующие субстанции за инсулинразрушающий фермент [36]. Предполагается, что инсулин в мозговых структурах может увеличивать отложение Ab и фосфорилирование t-протеина, который является ключевым звеном патогенеза БА [36]. Механизмы, объясняющие влияние периферического инсулина на метаболизм церебрального Ab, трудно понятны. Возможно, периферическая гиперинсулинемия снижает поглощение его в ГЭБ и вызывает снижение его уровней в мозге, снижение экспрессии инсулинразрушающего фермента и регулируемого им клиренса амилоида [61]. Во-вторых, конечные продукты гликирования (КПГ) тесно связаны с гликемией и СД 2, так как повышенные концентрации глюкозы при СД способствуют усилению гликирования белков, что связано с повышением уровня глюкозы и производных сахаридов как в плазме крови, так и в поврежденных сосудах. Как известно, КПГ связаны с традиционными микроваскулярными осложнениями СД 2. В условиях гипергликемического состояния в процессе гликирования выраженной трансформации подвергаются специфические рецепторы КПГ, увеличение экспрессии которых также наблюдается при БА. Эти рецепторы в большом количестве обнаруживаются в кровеносных сосудах вблизи отложений Ab в мозге больных с БА [13]. В-третьих, еще одним возможным фактором, участвующим в этих процессах, является липопротеин – уникальный макромолекулярный комплекс, состоящий из липопротеина низкой плотности и гидрофильного гликопротеина, называемого аполипопротеином E (aпo-E). Предполагается, что aпo-E регулирует воспалительные процессы, участвует в регуляции системы холинергической нейротрансмиссии, а кроме этого является ключевым медиатором метаболизма Ab. Aпo-E соединяется с Ab, вызывая отложение амилоида [42].
Существуют данные эпидемиологических исследований, которые подтверждают значение СД 2 в развитии УКР и деменции. В целом данные демонстрируют более тесные взаимоотношения СД 2 с сосудистой деменцией в сравнении с деменцией альцгеймеровского типа [29]. Многоцентровое исследование среди лиц пожилого возраста, проведенное в Нью-Йорке, обнаружило, что более высокая частота случаев сочетания СД 2 с недементными КН отмечалась у лиц с инсультом в анамнезе [28]. Между тем был получен более высокий риск как амнестического, так и неамнестического типа УКР [28]. Те же закономерности о более тесных взаимоотношениях СД 2 именно с сосудистыми КН получены и в другом схожем по дизайну исследовании, проведенном в Канаде [28]. В исследовании Olmstead Minnesota хотя не получено прямой корреляции СД 2 с когнитивным дефектом, однако продолжительная терапия инсулином (суррогатный маркер длительности СД 2) была четко связана с высоким риском УКР [40]. В нескольких исследованиях оценивали когнитивный статус пациентов с повторными измерениями уровня гликемии и КН. Так, в популяции постменопаузальных женщин, у которых СД 2 ассоциирован с двукратным увеличением риска развития УКР [58], было обнаружено, что риск УКР и деменции увеличивался пропорционально подъему уровня гликолизированного гемоглобина, который коррелирует как с интолерантностью к глюкозе, так и с инсулиновой резистентностью, и эта закономерность прослеживалась даже у женщин без СД 2 [59]. Это исследование подчеркивает континуальную природу взаимоотношений между биологическими маркерами СД 2 и высоким риском развития деменции. Суммируя данные эпидемиологических исследований, можно резюмировать, что, хотя СД 2 и связанные с ним состояния ассоциированы как с сосудистыми, так и нейродегенеративными формами КН, взаимоотношения между СД 2 и сосудистыми КН более тесные и последовательные, чем при нейродегенеративных формах. Несмотря на это клинические исследования влияния терапии гиперинсулинемии на когнитивные функции показали негативный результат, т.е. коррекция уровня глюкозы не сопровождается обратимостью КР [29].

Лечение КН при сосудистой энцефалопатии
Подходы к лечению больных с КР при сосудистой энцефалопатии имеют множество мишеней. Важнейшей является коррекция традиционных сосудистых факторов риска и лечение сопутствующих соматических и психических расстройств. Между тем, как показывают специальные исследования и клинические наблюдения, антигипертензивная терапия и гиполипидемическая коррекция являются обязательными с точки зрения воздействия на основные заболевания и патофизиологические факторы, влияющие на формирование клинических проявлений, прежде всего КР, однако их применения для достижения клинически значимого улучшения когнитивного статуса недостаточно. Ведущее направление в лечении этих больных – вазоактивная, нейропротективная и нейрометаболическая терапия. Нейропротективная терапия позволяет улучшить выживаемость нейронов в условиях хронической ишемии и гипоксии, что позитивно влияет на мозговой метаболизм и препятствует прогрессированию когнитивных и других неврологических расстройств. С этой целью применяют препараты, обладающие антиоксидантными свойствами (селегилин), блокаторы кальциевых каналов (нимодипин), ГАМК-ергические препараты (пирацетам), блокаторы NMDA-рецепторов (винпоцетин, мемантин), а также ацетилхолинергические препараты, прежде всего ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ривастигмин, амиридин, предшественник ацетилхолина).
К так называемым нейрометаболическим препаратам относятся лекарственные средства, воздействующие на разные аспекты нейронального метаболизма: утилизацию глюкозы и кислорода, процессы перекисного окисления липидов, трансмембранный транспорт, синтез белков и нейротрансмиттеров. Препаратами нейрометаболического действия являются блокаторы фосфодиэстераз (Кавинтон) нейропептиды (семакс), предшественники нейротрансмиттеров (холина альфосцерат, цитиколин). Оправданно использование препаратов, обладающих дофаминергическим и норадренергическим действием (пирибедил).
Традиционным направлением лечения дисциркуляторной энцефалопатии и в том числе связанных с ней КР является вазоактивная терапия, основное действие которой – оптимизация церебрального кровотока. К представителям препаратов вазоактивного действия относят ингибиторы фосфодиэстеразы (винпоцетин, пентоксифиллин), блокаторы кальциевых каналов, блокаторы a2-адренорецепторов (дигидроэргокриптин). Вазоактивные препараты улучшают церебральную микроциркуляцию, воздействуя на тонус артериол и реологические свойства крови. В клинической практике наиболее широко применяются такие препараты, как Кавинтон, пентоксифиллин, а также блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, флунаризин и др.). Данные препараты обладают способностью уменьшать выраженность КР при дисциркуляторной энцефалопатии. При этом замечено, что, как правило, более заметный эффект наблюдается в наиболее подвижных динамичных когнитивных сферах, таких как внимание и память.
Механизмы, посредством которых осуществляется терапевтическое действие вазоактивных препаратов, становятся более понятными с развитием представлений о принципах взаимоотношений определенных церебральных структур и сосудистых функциональных систем, что лежит в основе осуществления нейроваскулярных взаимодействий, играющих ключевую роль в течение не только сосудистой патологии мозга, но и при целом ряде патологических состояний [19]. Эти взаимоотношения могут быть рассмотрены с позиций концепции нейроваскулярной единицы, которая включает множественные клеточные типы: нейроны, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки, астроциты, микроглию и перициты. Качественно разные типы дисфункции в этих клетках могут нарушать нейрогенный контроль сосудистых ответов нейроваскулярной единицы, с чем и связана относительная универсальность этого механизма в патогенезе целого ряда неврологических заболеваний, таких как БА, болезнь Гентингтона, рассеянный склероз и др. [19]. Функционал10-1.jpgьно деятельность нейроваскулярных единиц определяет такие процессы, как изменения церебральной перфузии, объема церебрального кровотока, потребления кислорода и уровня АД. Еще одним маркером нарушения функционирования нейроваскулярных связей является ангиогенез – увеличение плотности и размеров сосудов, которое часто описывают при различных заболеваниях мозга [14, 17]. Вследствие такого сосудистого ремоделирования происходит более обширное вовлечение в патологический процесс нейроваскулярных единиц, как структурное, так и функциональное, которое может служить маркером тяжести и предиктором прогрессирования заболевания, а также часто выявляется еще до развития КР [17].
Одним из механизмов терапевтических эффектов некоторых вазоактивных и нейропротективных препаратов может быть модулирующее влияние на функционирование нейроваскулярных единиц посредством воздействия на их идентифицированные молекулярные мишени. Потенциально этими свойствами обладает винпоцетин, который имеет множественные механизмы действия.
Вазоактивное действие Кавинтона обсуловлено ингибированием фосфодиэстеразы 1-го типа и влиянием на обмен циклических нуклеотидов гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Нейрометаболические эффекты Кавинтона связаны с его способностью активизировать энергетическую емкость мозга, стимулируя утилизацию глюкозы, кислорода и синтез аденозинтрифосфорной кислоты. Мультимодальное действие Кавинтона проявляется его нейропротективными свойствами, что осуществляется прежде всего за счет его способности ингибирования вольтажзависимых натриевых каналов, приводящего к замедлению накопления натрия в клетке. Это делает ее более устойчивой к влиянию индукторов оксидативного стресса. С другой стороны, нейропротективный эффект осуществляется и за счет другого механизма Кавинтона – блокирования NMDA-рецепторов и снижения поступления ионов Ca2+ в клетку. Кроме того, у винпоцетина (Кавинтона) зарегистрированы эффекты влияния на обмен норадреналина и серотонина. Дополнительным эффектом винпоцетина (Кавинтона) является влияние на гемореологические свойства крови, что проявляется снижением агрегации тромбоцитов и увеличением деформируемости эритроцитов [5].
Эти эффекты подтверждаются клиническими исследованиями как при острых [8], так и при хронических нарушениях мозгового кровообращения [9]. Так, по результатам проведенной открытой многоцентровой несравнительной клинико-эпидемиологической программы КАЛИПСО (КАвинтон в ЛечениИ Пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения: диСциркулятОрной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии) показана высокая эффективность Кавинтона [9]. В программе приняли участие 224 невролога из 46 городов РФ, которыми обследованы 4865 пациентов. Пациенты получали Кавинтон по следующей схеме: в течение 1-й недели в виде внутривенных инфузий (1–4-й день – по 25 мг/сут, 5–7-й – по 50 мг/сут), затем Кавинтон форте 10 мг по 1 таблетке 3 раза в день (30 мг/сут) перорально в течение 90 дней.  На фоне лечения получено статистически значимое (p<0,001) снижение представленности жалоб на головную боль, несистемное головокружение, шум в ушах, нарушение походки, а также настроения и памяти. На всех визитах для анализируемых показателей неврологического статуса относительно исходных данных отмечалась статистически значимая динамика (р<0,05). Оценка динамики показателей двигательной активности (устойчивость и походка) по шкале Тиннетти и состояния когнитивных функций по шкале MMSE выявила статистически значимую положительную динамику для всех временных точек (р<0,001); рис. 1. Лечение Кавинтоном статистически достоверно улучшает двигательную активность и когнитивные функции пациентов с хронической цереброваскулярной патологией на фоне АГ. Результат лечения был оценен пациентами как «хороший» и «очень хороший» в 91% (864 человека) случаев и исследователями в 92% (880) случаев. Таким образом, эти результаты иллюстрируют клинические эффекты препаратов с мультимодальными механизмами действия у пациентов с цереброваскулярной патологией. Возможности воздействия на множественные терапевтические мишени клинически сопровождаются достаточно гармоничным позитивным действием таких препаратов: заметным влиянием на двигательные функции, когнитивные процессы, улучшением множества субъективных характеристик (нарушения сна, астения, тревога, головокружение и др.), показателей физического, эмоционального и социального функционирования. Такое лечение характеризуется высокой комплаентностью со стороны пациентов и врачей и поэтому рекомендуется самому широкому кругу пациентов с цереброваскулярной патологией.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Богданов А.Р., Богданов Р.Р., Мазо В.К., Феофанова Т.Б. Когнитивные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии и ожирении. Cons. Med. 2013; 15 (2): 46–51.
2. Захаров В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей»). Неврол. журн. 2006; 11: 27–32.
3. Захаров В.В. Современные подходы к терапии когнитивных нарушений, не достигающих выраженности деменции. Эффективная фармакотерапия. 2013; 1: 56–60.
4. Касаткин Д.С. Нейроваскулярная единица как точка приложения действия некоторых вазоактивных препаратов. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова, 2012; с. 9.
5. Касаткин Д.С. Полимодальность эффектов препарата кавинтон: экспериментальные и клинические доказательства. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2010; 9 (2): 8–12.
6. Левин О.С., Ильясова Ф.Н. Когнитивные нарушения при сахарном диабете типа 2. Cons. Med. 2012; 14 (9).
7. Левин О.С. Умеренное когнитивное расстройство: возможности диагностики и лечения. Справочник поликлинического врача. 2012; 2.
8. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Мультимодальная стратегия нейропротекции при инсульте: результаты российской многоцентровой клинико-эпидемиологической программы «сокол» (Сравнительная Оценка эффективности Кавинтона и Общепринятых схем Лечения пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения). Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2012; 12 (2): 37–47.
9. Чуканова Е.И. Эффективность кавинтона в лечении пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Российская многоцентровая клинико-эпидемиологическая программа «КАЛИПСО». Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2010; 110 (12): 49.
10. Шишкова В.Н., Осыченко М.Е. Проблема когнитивного дефицита у пациентов с метаболическим синдромом. Cons. Med. 2011; 13 (10): 114–8.
11. Areosa SA, Grimley EV. Effect of the treatment of Type II diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD003804.
12. Arvanitakis Z, Schneider JA, Wilson RS et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons. Neurology 2006; 67: 1960–5.
13. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004; 63: 582–92.
14. Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimer’s disease. Acta Neuropathologica 2009; 118 (1): 103–13.
15. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol 2006; 5: 64–74.
16. Birns J, Kalra L. Cognitive function and hypertension. J Hum Hypertens 2009; 23: 86–96.
17. Brown WR, Thore CR. Review: cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration. Neuropathol Appl Neurobiol 2011, 37 (1): 56–74.
18. Busse A, Hensel A, Guhne U et al. Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes. Neurology 2006; 67: 2176–85.
19. Chen CCV, Chen YC, Hsiao HY et al. Neurovascular abnormalities in brain disorders: highlights with angiogenesis and magnetic resonance imaging studies. J Biomed Science 2013; 20: 47.
20. Cherbuin N et al. Risk factors of transition from normal cognition to mild cognitive disorder: the PATH through Life Study. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28: 47–55.
21. Craft S, Watson GS. Insulin and neurodegenerative disease: shared and specific mechanisms. Lancet Neurol 2004; 3: 169–78.
22. Etgen T, Bickel H, Förstl H. Metabolic and endocrine factors in mild cognitive impairment. Ageing Res Rev 2010; 9: 280–8.
23. Etgen T, Sander D, Bickel H, Förstl H. Mild Cognitive Impairment and Dementia: The Importance of Modifiable Risk Factors. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (44): 743–50.
24. Ferri CP, Prince M, Brayne C et al. Alzheimer’s Disease International: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005; 366: 2112–7.
25. Group HPSC: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7–22.
26. Gurol ME, Irizarry MC, Smith EE et al. Plasma {beta}-amyloid and white matter lesions in AD, MCI, and cerebral amyloid angiopathy. Neurology 2006; 66: 23–9.
27. Leveille SG, Penninx BWJH, Melzer D et al. Sex differences in the prevalence of mobility disability in old age: the dynamics of incidence, recovery and mortality. J Gerontol Psychol Sci Soc Sci 2000; 55B: 41–50.
28. Luchsinger JA, Reitz C, Patel B et al. Relation of Diabetes to Mild Cognitive Impairment. Arch Neurol 2007; 64: 570–5.
29. Luchsinger JA. Type 2 diabetes and cognitive impairment: linking mechanisms. J Alzheimers Dis 2012; 30 (0): 185–98.
30. Lucka T, Luppaa M, Briela S, Riedel-Hellera SG. Incidence of Mild Cognitive Impairment: A Systematic Review. Dement Geriatr Cogn Disord 2010; 29: 164–75.
31. Manschot SM, Brands AMA, van der Grond J et al. On behalf of the Utrecht Diabetic Encephalopathy Study G. Brain Magnetic Resonance Imaging Correlates of Impaired Cognition in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes 2006; 55: 1106–13.
32. Manton KG, Corder LS, Stallard E. Estimates of change in chronic disability and institutional incidence and prevalence rates in the US elderly population from the 1982, 1984, and 1989 National Long Term Care Survey. J Gerontol 1993; 48: 153–66.
33. McGuinness B, Craig D, Bullock R, Passmore P. Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst Rev 2009; 2: CD003160.
34. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003; 289:76–9.
35. Novak V, Hajjar I. The relationship between blood pressure and cognitive function. Nat Rev Cardiol 2010; 7 (12): 686–98.
36. Park CR. Cognitive effects of insulin in the central nervous system. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25: 311–23.
37. Petersen RC, Knopman DS. MCI is a clinically useful concept. Int Psychogeriatr 2006; 18: 394–402.
38. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. Low diastolic pressure and risk of dementia in very old people: a longitudinal study. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28: 213–9.
39. Ramos-Estebanez C, Moral-Arce I, Gonzales-Mandly A et al. Vascular cognitive impairment in small vessel disease: clinical and neuropsychological features of lacunar state and Binswanger’s disease. Age and Ageing 2011; 40: 175–80.
40. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS et al. Association of duration and severity of diabetes mellitus with mild cognitive impairment. Arch Neurol 2008; 65: 1066–73.
41. Sabia S, Elbaz A, Dugravot A et al. Impact of Smoking on Cognitive Decline in Early Old Age. The Whitehall II Cohort Study. Arch Gen Psychiatry 2012; 69 (6): 627–35.
42. Sagare A, Deane R, Bell RD et al. Clearance of amyloid-beta by circulating lipoprotein receptors. Nat Med 2007; 13: 1029–31.
43. Scarmeas N, Stern Y, Mayeux R et al. Mediterranean diet and mild cognitive impairment. Arch Neurol 2009; 66: 216–25.
44. Schneider JA, Arvanitakis Z, Bang W, Bennett DA. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007; 69: 2197–204.
45. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623–30.
46. Slinin Y, Paudel ML, Taylor BC et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and cognitive performance and decline in elderly men. Neurology 2010; 74: 33–41.
47. Sofi F, Valecchi D, Bacci D et al. Physical activity and risk of cognitive decline: a meta-analysis of prospective studies. J Intern Med 2010; 269: 107–17.
48. Stewart R et al. Change in blood pressure and incident dementia: a 32-year prospective study. Hypertension 2009; 54: 233–40.
49. Tas Ü, Verhagen AP, Bierma-Zeinstra SMA et al. Prognostic factors of disability in older people: a systematic review. Br J General Practice 2007; April: 319–23.
50. van Uffelen JG, Chinapaw MJ, van Mechelen W, Hopman-Rock M. Walking or vitamin B for cognition in older adults with mild cognitive impairment? A randomised controlled trial. Br J Sports Med 2008; 42: 344–51.
51. Vermeer SE et al for the Rotterdam Scan Study. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: The Rotterdam Scan Study. Stroke 2003; 34: 1126–9.
52. Vinyoles E, De la Figuera M, Gonzalez-Segura D. Cognitive function and blood pressure control in hypertensive patients over 60 years of age: COGNIPRES study. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3331–9.
53. Wadley VG et al. Cognitive status, stroke symptom reports, and modifiable risk factors among individuals with no diagnosis of stroke or transient ischemic attack in the REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Stroke 2007; 38: 1143–7.
54. Warren MF, Serby MJ, Roane DM. The effects of testosterone on cognition in elderly men: a review. CNS Spectr 2008; 13: 887–97.
55. Winblad B, Palmer K, Kivipelto M et al. Mild cognitive impairment beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. J Intern Med 2004; 256: 240–6.
56. Wolf PA et al. Relation of obesity to cognitive function: importance of central obesity and synergistic influence of concomitant hypertension. The Framingham Heart Study. Curr Alzheimer Res. 2007; 4: 111–6.
57. Xu G, Liu X, Yin Q et al. Alcohol consumption and transition of mild cognitive impairment to dementia. Psychiatry Clin Neurosci 2009; 63 (1): 43–9.
58. Yafaffe K, Kanaya A, Lindquist K et al. The Metabolic Syndrome, Inflammation, and Risk of Cognitive Decline. JAMA 2004; 292: 2237–42.
59. Yaffe K, Blackwell T, Whitmer RA et al. Glycosylated hemoglobin level and development of mild cognitive impairment or dementia in older women. J Nutr Health Aging 2006; 10: 293–5.
60. Yaffe K, Petersen RC, Lindquist K et al. Subtype of mild cognitive impairment and progression to dementia and death. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 22: 312–9.
61. Zhao L, Teter B, Morihara T et al. Insulin-degrading enzyme as a downstream target of insulin receptor signaling cascade: implications for Alzheimer’s disease intervention. J Neurosci 2004; 24: 11120–6.
Количество просмотров: 1233
Предыдущая статьяГипертоническая энцефалопатия: узловые точки диагностики и лечения
Следующая статьяДулоксетин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, эффективен и безопасен для лечения хронической боли (реферат)

Поделиться ссылкой на выделенное