Lactobacillus rhamnosus GG: современные возможности применения в пульмонологии, нефрологии, аллергологии, детской гастроэнтерологической практике

Педиатрия №03 2019 - Lactobacillus rhamnosus GG: современные возможности применения в пульмонологии, нефрологии, аллергологии, детской гастроэнтерологической практике

Номера страниц в выпуске:52-60
Для цитированияСкрыть список
И.Н. Захарова*, Е.Ю. Борзова, М.А. Симакова. Lactobacillus rhamnosus GG: современные возможности применения в пульмонологии, нефрологии, аллергологии, детской гастроэнтерологической практике. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2019; 03: 52-60
Аннотация
Пробиотики исторически рассматривались как лекарственные препараты или пищевые добавки, способные предупреждать либо помогать лечить некоторые заболевания желудочно-кишечного тракта. Однако в исследованиях на моделях животных, дальнейших исследованиях, проведенных у взрослых и детей, установлено положительное иммунологическое, метаболическое влияние определенных штаммов не только при гастроэнтерологической патологии, но и при заболеваниях других органов и систем. В настоящее время проводится большое количество исследований, показывающих негативное влияние нарушений состава микробиома определенных участков нашего организма на риск формирования и течение различных заболеваний. Нормальный микробиом кишечника влияет практически на все аспекты здоровья человека, но степень доказательности научных данных, используемых технологий, а также понимание механизмов действия значительно варьируют в различных исследованиях. Лактобациллы являются представителями здоровой микробиоты человека. Было показано положительное влияние штамма Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) на иммунный ответ организма. Наибольший интерес исследователей в последние 40 лет отмечается к изучению этого пробиотического штамма в отношении профилактики и лечения многих заболеваний. В статье собраны данные о применении LGG с целью профилактики респираторных инфекций, инфекций мочевых путей, кариеса, лечения инфекционных и антибиотикоассоциированных диарей, неалкогольной жировой болезни печени, а также предварительные данные исследования LGG в комбинации с Bifidobacterium lactis Bb-12 у детей с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа.
Ключевые слова: Lactobacillus rhamnosus GG, пробиотики, кишечная микробиота, дети, профилактика, терапия.
Для цитирования: Захарова И.Н., Борзова Е.Ю., Симакова М.А. Lactobacillus rhamnosus GG: современные возможности применения в пульмонологии, нефрологии, аллергологии, детской гастроэнтерологической практике. Педиатрия. Consilium Medicum. 2019; 3: 52–60.
DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190601

Review

Lactobacillus rhamnosus GG: current opportunities of their use in pulmonology, nephrology, allergology and pediatric gastroenterological practice

Irina N. Zakharova*, Elena Iu. Borzova, Mariia A. Simakova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia*zakharova-rmapo@yandex.ru

Abstract
Probiotics was historically considered to be drugs or dietary supplements that can prevent or treat certain gastrointestinal diseases. However, in studies on animal models and subsequent studies in adults and children, the positive immunological and metabolic effects of certain strains were established not only for gastroenterological pathology but also for diseases of other organs and systems. Currently, a large number of studies are being conducted which show a negative effect of alterations in the microbiome composition in certain areas of our body on the risk of occurrence and course of various diseases. Normal intestinal microbiota affects almost all aspects of human health, but the levels of evidence of scientific data, the technologies used, as well as an understanding of mechanisms of action vary significantly in different studies. Lactobacilli are members of a healthy human microbiota. It was shown that Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) strain has a positive effect on the body's immune response. To study this probiotic strain for the prevention and treatment of many diseases has been of the greatest interest to researchers in the last 40 years. The article provides data on the use of LGG for the prevention of respiratory infections, urinary tract infections, caries and for the treatment of infectious and antibiotic-associated diarrhea, non-alcoholic fatty liver disease, as well as preliminary data from the study on LGG in combination with Bifidobacterium lactis Bb-12 in children with new-onset type1 diabetes mellitus.
Key words: Lactobacillus rhamnosus GG, probiotics, intestinal microbiota, children, prevention, therapy.
For citation: Zakharova I.N., Borzova E.Iu., Simakova M.A. Lactobacillus rhamnosus GG: current opportunities of their use in pulmonology, nephrology, allergology and pediatric gastroenterological practice. Pediatrics. Consilium Medicum. 2019; 3: 52–60. DOI: 10.26442/26586630.2019.3.190601

Screenshot_15.pngLactobacillus rhamnosus GG (LGG), ATCC 53103, является наиболее изученным пробиотическим штаммом с более чем 30-летним опытом применения в клинической практике. Необходимость использования LGG у детей с острым гастроэнтеритом, антибиотикоассоциированной диареей (ААД) основана на большой доказательной базе, большом количестве качественных рандомизированных клинических исследований (РКИ). В отношении возможности применения данного пробиотика при других заболеваниях продолжается дальнейшее его изучение [1]. Спектр заболеваний, лечение и профилактика которых возможна путем назначения LGG, определяется механизмами, посредством которых пробиотические микроорганизмы контактируют с организмом-хозяином [2]. Так, антимикробная активность LGG реализуется благодаря непосредственной продукции белков-бактериоцинов [3], способности к конкурентной колонизации за счет выработки специализированных адгезионных белков [4], галактозосодержащих экзополисахаридов [5], наличию у штамма специфических выростов – пилей [2], а также неспецифической стимуляции иммунитета путем повышения продукции иммуноглобулинов (Ig)A, IgG, IgM [6]. Иммунологический эффект LGG осуществляется путем влияния на выработку воспалительных и провоспалительных цитокинов; липотейхоевая кислота, являясь микробно-ассоциированным молекулярным паттерном, взаимодействует с TLR2-6, активируя передачу сигналов NF-kB [7], что, в свою очередь, приводит к активации Th1-путей иммунного ответа, вовлеченных в клеточный рост и пролиферацию, заживление ран, ангиогенез, интерферон-опосредованные ответы, кальциевую сигнализацию и ионный гомеостаз [8]. Схема взаимодействия LGG с кишечными эпителиальными клетками приведена на рис. 1.

Опыт применения в гастроэнтерологии

В многочисленных клинических исследованиях показана эффективность применения пробиотического штамма LGG для лечения и профилактики острого ­гастроэнтерита, ААД. Последующие метаанализы проведенных исследований также показали высокую эффективность данного терапевтического подхода, что позволило включить пробиотик LGG в клинические рекомендации по острому гастроэнтериту, ААД. Рекомендация назначения LGG встречается в алгоритмах лечения синдрома раздраженного кишечника [10]. Применение пробиотиков у детей в составе терапии данных заболеваний особенно целесообразно ввиду высокой распространенности инфекционных диарей у детей, большого процента летального исхода, нерациональности назначения антибиотиков [11].
Острый гастроэнтерит является наиболее изученной патологией, при которой научно обосновано применение пробиотиков с целью лечения заболевания. Так, первый метаанализ РКИ опубликован в 2002 г. [12]. Авторы включили 9 исследований, изучавших применение LGG, остальные ученые использовали другие пробиотические штаммы. Доказано, что при применении LGG наблюдалось сокращение продолжительности диареи – на 1,1 дня [12]. В руководстве 2014 г. Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) опубликованы рекомендации по ведению детей с острым гастроэнтеритом [13], авторами предлагается наиболее эффективная схема терапии – своевременное проведение регидратационной терапии в сочетании с определенными пробиотическими штаммами: LGG (доказательство низкого качества, сильная рекомендация) и Saccharomyces boulardii (доказательство низкого качества, сильная рекомендация) [13]. Авторами Кокрановского сообщества также выполнен метаанализ в 2010 г. В исследованиях, включенных в него, применялись как LGG, так и другие пробиотики [14]. В 13 РКИ назначался штамм LGG. В целом сделан вывод о положительном влиянии данного штамма на продолжительность диареи (среднее различие 24,76 ч; 95% доверительный интервал – ДИ 15,9 до 33,6 ч; n=4555, 35 РКИ); диарею, продолжающуюся более 4 дней (отношение рисков – ОР 0,41; 0,32 к 0,53; n=2853, 29 РКИ), и частоту стула на 2-й день (среднее различие 0,80; 0,45 до 1,14; n=2751, 20 РКИ) [14]. С учетом данных завершенных к 2019 г. исследований H. Szajewska и соавт. обновили систематический обзор с метаанализом; во всех 18 включенных исследованиях с участием 4208 детей методом интервенции выбран LGG [15]. По сравнению с группой плацебо применение LGG связано с уменьшением продолжительности диареи (15 РКИ, n=3820, среднее различие -0,85 дня, 95% ДИ -1,15 до -0,56), снижением продолжительности госпитализации, но не зафиксировано сокращение объема стула. Наибольшая эффективность LGG продемонстрирована при ежедневном использовании его в дозировке более 1010 КОЕ [15] (рис. 2). Также авторами указывается и ранее зарегистрированное в систематических обзорах наблюдение о большей эффективности применения LGG в отношении острого гастроэнтерита в европейских странах по сравнению с неевропейскими [15].
Screenshot_16.png

С широким применением антибиотиков одним из важнейших побочных эффектов помимо антибиотикорезистентности следует считать изменение состава нормальной кишечной микробиоты и развитие ассоциированных с дисбиозом состояний. Так, наиболее раннее осложнение – ААД, которая является многофакторным заболеванием, однако ведущая роль в ней отводится инфекции Clostridium difficile, в одном исследовании также показана значимая доля вирусной этиологии [16]. Интерес исследователей в отношении данной патологии направлен на возможность предотвращения развития диареи, а также сокращения длительности уже развившихся клинических симптомов заболевания. По заключению метаанализа 2006 г. применение LGG снижает риск развития диареи на 71% [17]. В том же году L. McFarland и соавт. опубликовали метаанализ, включивший 25 РКИ (n=2810), в котором также показана эффективность LGG в отношении снижения частоты диареи (ОР 0,31, 95% ДИ 0,13–0,72; р=0,006) [18]. Ряд последующих метаанализов, объединяющих данные исследований детского населения, также продемонстрировал положительное влияние LGG [19, 20]. В 2016 г. рабочей группой по пробиотикам и пребиотикам ESPGHAN рекомендовано применение LGG (умеренные доказательства, сильная рекомендация) при наличии у пациентов факторов риска развития ААД, таких как развитие диареи на фоне антибиотикотерапии, назначение некоторых классов антимикробных препаратов, при длительном применении антибиотиков, необходимости госпитализации [21].
В новом Кокрановском обзоре, опубликованном в 2019 г., объединены данные 33 РКИ с участием 6352 детей. Эксперты установили, что распространенность ААД при приеме пробиотика ниже и составляет 8% (259/3232) по сравнению с 19% (598/3120) в контрольной группе, демонстрируя умеренное снижение распространенности диареи. Среди различных исследованных пробиотиков одним из наиболее подходящих для профилактики ААД у детей является LGG в дозе от 5 до 40 млрд КОЕ/день [22].

Новые направления в гастроэнтерологической практике

Помимо хорошо изученного влияния пробиотика в отношении острого гастроэнтерита, ААД продолжаются исследования LGG при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта и ассоциированных с ними состояниях, находящихся на стыке нескольких специальностей. Так, изучается влияние микробиома и проводятся интервенционные исследования с применением LGG в отношении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у детей с ожирением.
В последние десятилетия детское ожирение признано глобальной проблемой, заболеваемость приобретает масштабы эпидемии в некоторых странах [23]. Одним из наиболее распространенных сопутствующих ожирению заболеваний в детском возрасте является НАЖБП, которая также считается самой распространенной патологией печени в детском возрасте [24]. Ряд исследований демонстрирует участие кишечной микробиоты в метаболических процессах организма-хозяина [25–27], что, в свою очередь, определило необходимость оценить композиционный состав и метаболические возможности микробиоты пациентов с ожирением. Такие исследования проведенные у взрослой, а позднее и у детской популяции [28, 29], продемонстрировали преобладание рода Prevotella у лиц с ожирением и его потенциальную роль в патогенезе НАЖБП [28].
На настоящий момент проведено небольшое количество исследований по оценке влияния пробиотиков на течение НАЖБП. Выполнение таких исследований затруднено и в связи с трудностью диагностики НАЖБП, невозможностью проведения биопсии печени для верификации данного диагноза по этическим принципам. В исследования включали детей с ожирением, имеющих повышенный уровень печеночных трансаминаз в сочетании с ультразвуковыми признаками НАЖБП. В единственное РКИ с применением LGG было включено 20 детей с ожирением, имеющих перечисленные признаки НАЖБП, у которых исключили другие возможные заболевания печени [30]. Участников исследования рандомизировали в группу, получавшую LGG в дозировке 1,2×1010 КОЕ/день в течение 8 нед, или в группу плацебо. По завершении курса в группе пробиотика выявлено значительное снижение аланинаминотрансферазы по сравнению с группой плацебо (р=0,03) и антипептидогликан-полисахаридных антител (р=0,03) независимо от изменений показателя стандартного отклонения (Z-score) индекса массы тела и объема висцерального жира [30].
В обзоре S. Sharpton и соавт. (2019 г.) объединены результаты 21 РКИ (n=1252), посвященные применению различных пробиотиков/синбиотиков у взрослых и детей. Положительные эффекты были связаны со снижением уровня аланинаминотрансферазы (WMD: -11,23 Ед/л; 95% ДИ -15,02, -7,44 Ед/л) и жесткости печени по данным эластографии (WMD: -0,70 kPa; 95% ДИ -1,00, -0,40 kPa), хотя отмечалась значительная гетерогенность результатов [31]. Необходимо проведение новых штаммоспецифических РКИ в разных возрастных группах для четкого определения терапевтических возможностей пробиотиков в отношении НАЖБП.

Профилактика респираторных инфекций

В настоящее время не вызывает сомнения факт существования здорового микробиома как верхних, так и нижних дыхательных путей [32]. Распространение исследований микробиома путем секвенирования показало сходство в композиционном составе и различие в бактериальной нагрузке верхних и нижних дыхательных путей. В обзорах литературы показана взаимосвязь между составом микробиоты дыхательного тракта с рождения и последующим развитием инфекционных и неинфекционных заболеваний дыхательных путей [33, 34]. Это позволило рассматривать микробиом верхних дыхательных путей как «сторожа респираторного здоровья» [33]. Учитывая высокий уровень заболеваемости органов респираторного тракта среди детей, распространение антибиотикорезистентности среди возбудителей заболеваний, а также накопление данных о роли «правильной» ранней микробной колонизации в формировании иммунитета, инициировано множество исследований, посвященных применению пробиотиков при дисбиозе респираторного тракта с целью снижения риска заболеваний. В ряде исследований пробиотическим штаммом выбран LGG.
Одно из первых исследований, посвященных эффективности применения пробиотиков для профилактики инфекций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, проведено в Финляндии и опубликовано в 2001 г. В этом РКИ включали здоровых детей (n=571) в возрасте от 1 до 6 лет (средний возраст – 4,6 года), посещающих детские центры дневного пребывания [35]. Основная группа получала молоко, обогащенное LGG, на протяжении 7 мес в осенне-зимне-весенний период, 2-я группа получала такое же по составу молоко, но без пробиотика. Продемонстрировано, что в группе детей, получавших LGG, отмечалось меньшее количество пропущенных дней по болезни (соответственно 4,9 и 5,8; р=0,03), меньше случаев развития инфекций дыхательных путей (97 и 123; р=0,05), а также на 17% ниже была частота осложненных случаев инфекций дыхательных путей, в том числе инфекций нижних отделов респираторного тракта. Кроме этого, дети основной группы реже получали антибиотикотерапию по поводу острого среднего отита, острого синусита, острого бронхита или пневмонии по сравнению с контрольной группой (111 и 140 случаев соответственно; р=0,03) [35]. Сходные результаты получены в дальнейших исследованиях [36, 37], в одном в качестве пробиотических штаммов выбраны LGG и Bifidobacterium lactis Вb-12 [37].
В 2013 г. опубликован метаанализ S. Liu и соавт., в котором авторы оценивали профилактический эффект LGG в отношении снижения частоты респираторных инфекций у детей [38]. В соответствии с критериями включения проанализировано 4 РКИ с участием 1805 детей. По результатам анализа применение LGG ассоциировалось со снижением риска острого среднего отита (4 РКИ, n=1805, ОР 0,76, 95% ДИ от 0,64 до 0,91), снижением риска инфекций верхних дыхательных путей (1 РКИ, n=281, ОР 0,62, 95% ДИ от 0,50 до 0,78) и частоты назначения антибиотиков (4 РКИ, n=1805, ОР 0,8, 95% ДИ от 0,71 до 0,91) по сравнению с плацебо. В отношении риска развития всех респираторных инфекций у детей и инфекций нижних дыхательных путей достоверных различий с группой плацебо не выявлено. Однако результаты 2 исследований с выделением подгруппы детей старше 1 года продемонстрировали достоверное снижение частоты всех респираторных инфекций (2 РКИ, n=794, ОР 0,73, 95% ДИ от 0,57 до 0,92) [38].
В 2015 г. Q. Hao и соавт. в рамках Кокрановского сотрудничества опубликовали метаанализ, объединяющий данные 12 РКИ о применении различных пробиотических штаммов в отношении профилактики острых инфекций верхних дыхательных путей (участвовали 3720 детей и взрослых) [39]. Вывод, сделанный в данном обзоре, – пробиотики снижали общую заболеваемость острыми инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей, среднюю продолжительность эпизода инфекции, а также необходимость назначения антибиотиков, однако полученные доказательства были низкого и очень низкого качества [39]. Среди включенных исследований 4 РКИ с применением LGG, сводные результаты исследований представлены в табл. 1.
Screenshot_17.png

В другом Кокрановском обзоре получены доказательства умеренного и высокого качества в отношении снижения частоты острого среднего отита у детей, не склонных к развитию данного заболевания, при назначении пробиотиков. В некоторых исследованиях продемонстрировано положительное влияние LGG – отдельно или в сочетании с другими пробиотическими штаммами [42]. Кроме того, LGG показали конкурентную способность с Moraxella catarrhalis в отношении адгезии к эпителиальным клеткам Calu-3 дыхательных путей и снижения экспрессии генов интерлейкинов-1b, 8, MUC5AC и фактора некроза опухоли (ФНО)-a, что также может использоваться в профилактике инфекций верхних дыхательных путей, вызванных этим микроорганизмом [43].

Профилактика инфекций мочевыводящих путей

Учитывая противомикробную активность и способность к конкурентной адгезии, LGG вызывает интерес и в отношении профилактики инфекций мочевыводящих путей (ИМП). В Кокрановский обзор включены 9 РКИ (n=735). Не обнаружено значительного различия в снижении риска рецидивирующих симптоматических бактериальных ИМП между группами пациентов, получавших пробиотики, и плацебо (6 РКИ, n=352, ОР 0,82, 95% ДИ от 0,60 до 1,12; I2=23%), также как и в исследовании, включавшем в терапию пробиотики и антибиотики (1 исследование, n=223, ОР 1,12, 95% ДИ от 0,95 до 1,33) [44]. В данном обзоре авторами сделан вывод о неэффективности назначения пробиотиков в качестве профилактики ИМП, однако высокая гетерогенность данных и плохое методологическое основание включенных исследований не позволяют поставить точку в этом вопросе.
В недавнем небольшом исследовании оценивалась частота инфекций дыхательных путей, ИМП, острого гастроэнтерита у детей с недостаточностью питания. В исследование включили 50/50 детей в возрасте от 6 мес до 5 лет, рандомизированных соответственно в группу контроля и группу, получавшую LGG в течение 3 мес в дозировке 1×1010 КОЕ в день. Общее количество инфекций было выше в контрольной группе в каждый месяц и в конце исследования (р<0,001) [45].

LGG у детей с аллергическими заболеваниями

Screenshot_18.pngЗа последние десятилетия резко увеличилась доля атопических заболеваний у детей по всему миру, преимущественно в западных странах. По последним оценкам, от 17,5 до 30% населения России страдают аллергическими заболеваниями [46], заболеваемость атопическим дерматитом составляет до 20% детского населения [47]. Предполагается, что возросшая частота аллергических заболеваний является результатом генетической предрасположенности, воздействия факторов окружающей среды, включая аллергены, загрязнение воздуха, инфекции, а также генно-средовых взаимодействий [48] (рис. 3).
Все больше данных накапливается в отношении измененного состава микробиоты кожи и кишечника, предшествующего развитию атопической реакции [49, 50]. В настоящий момент аллергия рассматривается как реакция гиперчувствительности, в основе которой лежат иммунные механизмы; по мере изучения иммунологических эффектов пробиотиков были инициированы исследования в области профилактики и лечения различных атопических заболеваний. Механизмы, посредством которых LGG участвует в формировании пищевой толерантности, приведены на рис. 4.
В одном из первых исследований у детей с аллергией на белок коровьего молока (АБКМ) уровни фекального IgA были выше, а уровни ФНО-a ниже в группе LGG по сравнению с группой плацебо [52]. В серии исследований M. Kalliomaki и соавт. (2001, 2003 и 2007 гг.) изучали эффективность профилактического назначения пробиотика LGG беременным женщинам для снижения заболеваемости атопической экземой в последующем у их детей [53–55]. В исследования 2001 и 2003 г. были включены 159 беременных женщин с атопией в анамнезе (атопическая экзема, ринит, бронхиальная астма у пациентки, ее ближайших родственников или мужа), которые в течение 2–4 нед до родов получали LGG или плацебо [53, 54]. В последующие 6 мес кормящие грудью матери (при естественном вскармливании) или непосредственно дети (при искусственном вскармливании) продолжали получать LGG или плацебо. Первичным критерием оценки эффективности в рамках исследования была частота возникновения хронической рецидивирующей атопической экземы у ребенка (период последующего наблюдения – 2 и 4 года). При обследовании пациентов в возрасте 2 лет частота возникновения атопической экземы составляла 23% у детей, получавших пробиотик, по сравнению с 46% в группе плацебо (снижение риска на 49%; р<0,001). В соответствии с полученными данными число пациентов, которое необходимо пролечить пробиотиком для предотвращения 1 случая атопической экземы, составляет 4,5 [53]. Аналогичная тенденция отмечалась и при повторном обследовании детей через 4 года от момента начала исследования: частота возникновения атопической экземы в сравниваемых группах составила 26 и 46%, что соответствует снижению риска на 43% [54]. Частота положительных кожных скарификационных проб на пищевые аллергены между группами не различалась (20% – в группе лечения пробиотиком и 18% – в контрольной группе). Последний факт свидетельствует о том, что использование пробиотиков не уменьшает выраженность сенсибилизации организма к пищевым аллергенам, а способствует тому, что сенсибилизация не проявляется клинически. В исследовании 2007 г. для изучения кумулятивного эффекта пробиотиков дети были еще раз исследованы в возрасте 7 лет [55]. Из 159 детей, завершивших 2-летний период наблюдения ранее, в возрасте 7 лет были приглашены на повторное исследование 132 ребенка. Этап наблюдения в 7-летнем возрасте завершили 116 детей. Кумулятивный риск развития экземы в первые 7 лет жизни был достоверно ниже в группе детей, получавших LGG, по сравнению с группой плацебо (42,6% vs 66,1%; ОР 0,64; 95% ДИ 0,45–0,92). В соответствии с регрессионной моделью Кокса риск возникновения экземы был достоверно ниже в группе LGG по сравнению с группой плацебо (отношение шансов – ОШ 0,58; 95% ДИ 0,35–0,94; р=0,027) [55]. Сходные результаты получены еще в одном похожем по дизайну исследовании [56]. Примечательно, что профилактический эффект в отношении атопической экземы был больше у детей с повышенным уровнем IgE в пуповинной крови. Однако исследования, изучавшие назначение LGG с целью профилактики развития аллергических заболеваний, впоследствии не всегда демонстрировали положительный эффект пробиотика [57]. Руководством Всемирной аллергологической организации (WAO) 2014 г. [58] не рекомендовано применение пробиотиков для снижения риска аллергии у детей. В более позднем метаанализе H. Szajewska и соавт. изучали эффективность пренатального назначения LGG беременным женщинам с высоким риском аллергии у детей и/или постнатального назначения LGG кормящим женщинам и грудным детям с высоким риском возникновения аллергии для первичной профилактики экземы [59]. Проанализировано 5 РКИ с общим участием 889 пациентов (443 в группе LGG и 446 в контрольной группе). Результаты данного метаанализа не подтвердили эффективности использования LGG для снижения риска возникновения экземы у детей [59]. Тем не менее эксперты WAO считают, что есть вероятная выгода от назначения пробиотиков для предотвращения экземы. В частности, организация предлагает назначать пробиотики беременным женщинам с высоким риском рождения ребенка с аллергией; женщинам в период грудного вскармливания детей с высоким риском развития аллергии; детям с высоким риском развития аллергии. Все рекомендации были условными и подкреплены доказательствами очень низкого качества [58].
LGG в ряде исследований показали положительное влияние на течение аллергических заболеваний, наибольшую эффективность продемонстрировали в отношении АБКМ у младенцев. Механизмы, посредством которых реализуется положительный эффект пробиотика на настоящий момент, до конца неясны [60]; ряд работ показал влияние кишечной микробиоты на баланс Th1/Th2-клеток иммунного ответа, приводящего в конечном итоге к формированию пищевой толерантности [61]. В педиатрической практике в небольших исследованиях оценивались кожные и гастроинтестинальные проявления АБКМ на фоне лечения, включающего только элиминационную диету, по сравнению с лечением, сочетающим исключение белка коровьего молока в рационе и назначение LGG. Сводная характеристика исследований представлена в табл. 2.
В новом метаанализе S. Qamer и соавт. оценивали 10 РКИ (n=845; пробиотики = 422; контроль = 423), посвященных применению пробиотиков у детей с АБКМ (кроме одного исследования, все изучали влияние LGG). Метаанализ показал, что пробиотические добавки не связаны с более ранним исчезновением крови в стуле (n=87; ОР 1,45; 95% ДИ 0,96–2,18; р=0,08; уровень доказательности очень низкий) у детей с предполагаемой АБКМ. У детей с подтвержденным диагнозом АБКМ пробиотики были связаны с более быстрым развитием пищевой толерантности к белку коровьего молока в течение 3 лет по сравнению с плацебо (n=493; ОР 1,47; 95% ДИ 1,17–1,84; р=0,0009; уровень доказательности низкий) [72].
Screenshot_19.png

Профилактика кариеса

Предполагается, что LGG ингибирует рост Streptococcus mutans, играющего главную роль в патогенезе кариеса. В плацебо-контролируемом РКИ (n=594) оценивалась эффективность молока, обогащенного LGG, в профилактике развития кариеса у детей [73]. Дети получали молоко, содержащее LGG, или молоко без пробиотика в течение 5 дней в неделю на протяжении 7 мес. Состояние здоровья полости рта пациентов оценивалось на исходном визите и в конце исследования с использованием критериев Всемирной организации здравоохранения. Риск развития кариеса рассчитывался на основании клинических и микробиологических данных, включающих определение количества S. mutans в зубной бляшке и слюне. Оказалось, что в группе, получавшей LGG, в конце исследования отмечалось меньшее количество случаев кариеса и определялась меньшая степень колонизации S. mutans. Исследователями сделан вывод, что LGG снижает риск развития кариеса на 44% (р=0,01) [73]. Однако в последующем исследовании in vitro продемонстрировано обратное влияние LGG [74]. В обзоре О. Gungor и соавт. (2015 г.) объединены данные исследований о влиянии различных штаммов пробиотиков на здоровье полости рта взрослых и детей. Большинство исследований не показали значимого снижения уровня ассоциированных с кариесом патогенов на фоне приема пробиотиков [75].

Влияние на течение впервые выявленного сахарного диабета 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа является иммуноопосредованным заболеванием, характеризующимся разрушением b-клеток поджелудочной железы, что приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности. Этиологические факторы данного заболевания до конца не определены, среди многих других одним из факторов риска названо изменение состава кишечной микробиоты [76]. В крупном многоцентровом исследовании, посвященном определению экологических детерминант диабета у молодых (TEDDY) показано изменение микробиоты кишечника, предшествующее клиническому проявлению заболевания [77]. Это позволило выдвинуть гипотезу, что воздействие на кишечную микробиоту может влиять на течение заболевания. В исследование под руководством L. Groele и соавт. включили 96 детей в возрасте от 8 до 17 лет с впервые диагностированным сахарным диабетом 1-го типа, которые в течение 6 мес получали либо LGG и B. lactis Bb12 в дозе 109 КОЕ/день, либо плацебо [78]. Предварительные результаты 20 детей из этого исследования не показали различий между группами при оценке эндогенной продукции С-пептида, являющегося предшественником инсулина [79].

Заключение

Большое количество исследований, посвященных иммунологическим, метаболическим характеристикам пробиотического штамма LGG определяет широту его терапевтических возможностей. На настоящий момент существует вероятность положительного эффекта применения данного штамма в отношении профилактики респираторных инфекций, инфекций других органов, особенный интерес представляет возможность применения пробиотика с этой целью у недоношенных детей. Положительный клинический эффект в отношении использования LGG также был продемонстрирован у детей с ожирением и НАЖБП. Несмотря на положительный эффект, на сегодняшний момент недостаточно данных для рутинного назначения LGG в перечисленных в статье новых направлениях. Однако это определяет необходимость дальнейшего изучения, проведения качественных РКИ на больших выборках.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Захарова Ирина Николаевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО, засл. врач РФ. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Irina N. Zakharova – D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: zakharova-rmapo@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4200-4598
Борзова Елена Юрьевна – д-р мед. наук, проф. каф. клинической аллергологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: eborzova@gmail.com
Elena Iu. Borzova – D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: eborzova@gmail.com
Симакова Мария Александровна – аспирант каф. педиатрии с курсом поликлинической педиатрии им. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: simakova131@mail.ru
Mariia A. Simakova – Graduate Student, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: simakova131@mail.ru

Статья поступила в редакцию / The article received: 26.08.2019
Статья принята к печати / The article approved for publication: 01.10.2019
Список исп. литературыСкрыть список
1. Capurso L. Thirty Years of Lactobacillus rhamnosus GG: A Review. J Clin Gastroenterol 2019; 53: 1–41. DOI: 10.1097/mcg.0000000000001170
2. Segers ME, Lebeer S. Towards a better understanding of Lactobacillus rhamnosus GG – host interactions. Microbial Cell Factories 2014; 13 (Suppl. 1): 7. DOI: 10.1186/1475-2859-13-s1-s7
3. Lu R, Fasano S, Madayiputhiya N et al. Isolation, Identification, and Characterization of Small Bioactive Peptides From Lactobacillus GG Conditional Media That Exert Both Anti-Gram-negative and Gram-positive Bactericidal Activity. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49 (1): 23–30. DOI: 10.1097/mpg.0b013e3181924d1e
4. Vélez MP, Petrova MI, Lebeer S et al. Characterization of MabA, a modulator of Lactobacillus rhamnosus GG adhesion and biofilm formation. FEMS Immunol Med Microbiol 2010; 59 (3): 386–98. DOI: 10.1111/j.1574-695x.2010.00680.x
5. Landersjo C, Yang Z, Huttunen E, Widmalm G. Structural studies of the exopolysaccharide produced by Lactobacillus rhamnosus strain GG (ATCC 53103). Biomacromolecules 2002; 3: 880–4.
6. Wang Y, Liu L, Moore DJ et al. An LGG-derived protein promotes IgA production through upregulation of APRIL expression in intestinal epithelial cells. Mucosal Immunol 2016; 10 (2): 373–84. DOI: 10.1038/mi.2016.57
7. Claes IJ, Segers ME, Verhoeven TL et al. Lipoteichoic acid is an important microbe-associated molecular pattern of Lactobacillus rhamnosus GG. Microb Cell Fact 2012; 11: 161. DOI: 10.1186/1475-2859-11-161
8. Van Baarlen P, Troost FJ, Van der Meer C et al. Human mucosal in vivo transcriptome responses to three lactobacilli indicate how probiotics may modulate human cellular pathways. PNAS 2011; 108: 4562–9. DOI: 10.1073/pnas.1000079107
9. Bron PA, van Baarlen P, Kleerebezem M. Emerging molecular insights into the interaction between probiotics and the host intestinal mucosa. Nature Rev Microbiol 2011; 10 (1): 66–78. DOI: 10.1038/nrmicro2690
10. Korterink J, Devanarayana NM, Rajindrajith S et al. Childhood functional abdominal pain: mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12 (3): 159–71. https: //doi.org/10.1038/nrgastro.2015.21
11. GBD Diarrhoeal Diseases Collaborators. Estimates of global, regional, and national morbidity, mortality, and aetiologies of diarrhoeal diseases: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet Infect Dis 2017; 17: 909–48. Erratum in: Lancet Infect Dis 2017; 17: 897.
12. Huang J, Bousvaros A, Lee J et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children, a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002; 47 (11): 2625–34.
13. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 59: 132–52.
14. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database System Rev 2010. Issue 11. Art. No.: CD003048. DOI: 10.1002/14651858.CD003048.pub3
15. Szajewska H, Kołodziej M, Gieruszczak‐Białek D et al. Systematic review with meta‐analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for treating acute gastroenteritis in children – a 2019 update. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49: 1376–84.
16. Arvola T, Laiho K, Torkkeli S et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study. Pediatrics 1999; 104: 64.
17. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ 2006; 175 (4): 377–83.
18. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812–22.
19. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2011; 11: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub3
20. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Steurich J et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2015; 12: CD004827.
21. Szajewska H, Canani RB, Guarino A et al. ESPGHAN Working Group for Probiotics Prebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016; 62 (3): 495–506. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001081
22. Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2019; 4: CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub5
23. Abarca-Gómez L, Abdeen ZA, Hamid ZA et al. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. Lancet 2017; 390 (10113): 2627–42. DOI: 10.1016/S0140-6736 (17)32129-3
24. Kumar S, Kelly AS. Review of Childhood Obesity. Mayo Clinic Proceedings 2017; 92 (2): 251–65. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.09.017
25. Machado MV, Cortez-Pinto H. Gut microbiota and nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2012; 11: 440–9.
26. Frost G, Sleeth ML, Sahuri-Arisoylu M et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun 2014; 5: 3611.
27. Zhu L, Baker SS, Gill C et al. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2013; 57: 601–9.
28. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. P Natl Acad Sci USA 2009; 106: 2365–70.
29. Michail S, Lin M, Frey MR et al. Altered gut microbial energy and metabolism in children with non-alcoholic fatty liver disease. FEMS Microbiol Ecol 2014; 91 (2): 1–9. DOI: 10.1093/femsec/fiu002
30. Vajro P, Mandato C, Licenziati MR et al. Effects of Lactobacillus rhamnosus Strain GG in Pediatric Obesity-related Liver Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011; 52 (6): 740–3. DOI: 10.1097/mpg.0b013e31821f9b85
31. Sharpton SR, Maraj B, Harding-Theobald E et al. Gut microbiome – targeted therapies in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Am J Clin Nutr 2019; 110 (1): 139–49. DOI: 10.1093/ajcn/nqz042
32. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med 2016; 8: 51.
33. Man WH, de Steenhuijsen Piters WAA, Bogaert D. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health. Nature Rev Microbiol 2017; 15 (5): 259–70. DOI: 10.1038/nrmicro.2017.14
34. Esposito S, Principi N. Impact of nasopharyngeal microbiota on the development of respiratory tract diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 37 (1): 1–7. DOI: 10.1007/s10096-017-3076-7
35. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A et al. Effect of long-term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001; 322 (7298): 1327.
36. Hojsak I, Snovak N, Abdovic S et al. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2010; 29 (3): 312–6.
37. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy – a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2009; 101 (11): 1722–6.
38. Liu S, Hu P, Du X et al. Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for preventing respiratory infections in children: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Indian Pediatr 2013; 50: 377–81.
39. Hao Q, Dong BR, Wu T. Probiotics for preventing acute upper respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2: CD006895.
40. Laursen RP, Hojsak I. Probiotics for respiratory tract infections in children attending day care centers – a systematic review. Eur J Pediatr 2018; 177 (7): 979–94. DOI: 10.1007/s00431-018-3167-1
41. Kumpu M, Kekkonen RA, Kautiainen H et al. Milk containing probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and respiratory illness in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Clin Nutr 2012; 66: 1020–3. DOI: doi.org/10.1038/ejcn. 2012.62
42. Scott AM, Clark J, Julien B et al. Probiotics for preventing acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2019; Issue 6. Art. No.: CD012941. DOI: 10.1002/14651858.CD012941.pub2
43. Van den Broek MFL, De Boeck I, Claes IJJ et al. Multifactorial inhibition of lactobacilli against the respiratory tract pathogen Moraxella catarrhalis. Benef Microb 2018; 9 (3): 429–39. DOI: 10.3920/bm2017.0101
44. Schwenger EM, Tejani AM, Loewen PS. Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. Cochrane Database System Rev 2015; Issue 12. Art. No.: CD008772. DOI: 10.1002/14651858.cd008772.pub2
45. Kara SS, Volkan B, Erten I. Lactobacillus rhamnosus GG can protect malnourished children. Benef Microb 2019; 10 (3): 237–44. DOI: 10.3920/BM2018.0071
46. http: //raaci.ru/education/clinic_recomendations/97.html
47. Williams HC. Clinical practice. Atopic dermatitis. N Engl J Med 2005; 352: 2314–24.
48. Mastrorilli C, Caffarelli C, Hoffmann-Sommergruber K. Food allergy and atopic dermatitis: Prediction, progression, and prevention. Pediatr Allergy Immunol 2017; 28 (8): 831–40. DOI: 10.1111/pai.12831
49. Zhao W, Ho H, Bunyavanich S. The Gut Microbiome in Food Allergy. Ann Allergy, Asthma Immunol 2018; 122 (3): 276–82. DOI: 10.1016/j.anai.2018.12.012
50. Pascal M, Perez-Gordo M, Caballero T et al. Microb Allergic Dis Front Immunol 2018; 9: 1584. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01584
51. Cosenza L, Nocerino R, Di Scala C et al. Bugs for atopy: the Lactobacillus rhamnosus GG strategy for food allergy prevention and treatment in children. Benef Microb 2015; 6 (2): 225–32. DOI: 10.3920/bm2014.0158
52. Isolauri E. Studies on Lactobacillus GG in food hypersensitivity disorders. Nutr Today (Suppl.) 1996; 31: 285–315.
53. Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076–9. DOI: 10.1016/S0140-6736 (00)04259-8
54. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T et al. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 1869–71. DOI: 10.1016/S0140-6736 (03)13490-3
55. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo- controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 1019–21. DOI: 10.1016/j. jaci.2006.12.608
56. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immnomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109 (1): 119–21.
57. Kalliomäki M, Antoine JM, Herz U et al. Guidance for Substantiating the Evidence for Beneficial Effects of Probiotics: Prevention and Management of Allergic Diseases by Probiotics. J Nutr 2010; 140 (3): 713S–721S. DOI: 10.3945/jn.109.113761
58. Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C et al. World allergy organization-McMaster university guidelines for allergic disease prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ J 2015; 8 (1): 4.
59. Szajewska H, Horvath A. Lactobacillus rhamnosus GG in the Primary Prevention of Eczema in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2018; 10 (9): 1319. DOI: 10.3390/nu10091319
60. Berni Canani R, Di Costanzo M, Pezzella V et al. The potential therapeutic efficacy of Lactobacillus GG in children with food allergies. Pharmaceuticals 2012; 5: 655–64.
61. Murch SH. Toll of allergy reduced by probiotics. Lancet 2001; 357: 1057–9.
62. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99 (2): 179–85.
63. Isolauri E, Arvola T, Sutas Y et al. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30 (11): 1604–10.
64. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (2): 389–95. DOI: 10.1067/mai.2003.389
65. Kirjavainen PV, Salminen SJ, Isolauri E. Probiotic Bacteria in the Management of Atopic Disease: Underscoring the Importance of Viability. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 36 (2): 223–7. DOI: 10.1097/00005176-200302000-00012
66. Viljanen M, Savilahti E, Haahtela T et al. Probiotics in the treatment of atopic eczema/ dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy 2005; 60: 494–500. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2004.00514.x
67. Brouwer ML, Wolt-Plompen SAA, Dubois AEJ et al. No effects of probiotics on atopic dermatitis in infancy: a randomized placebo-controlled trial. Clin Exper Allergy 2006; 36 (7): 899–906. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2006.02513.x
68. Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N et al. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2006; 155 (6): 1256–61. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2006.07558.x
69. Grüber C, Wendt M, Sulser C et al. Randomized, placebo-controlled trial of Lactobacillus rhamnosus GG as treatment of atopic dermatitis in infancy. Allergy 2007; 62 (11): 1270–6. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01543.x
70. Baldassarre ME, Laforgia N, Fanelli M et al. Lactobacillus GG improve recovery in infants with blood in the stools and presumptive allergic colitis compared with extensively hydrolyzed formula alone. J Pediatr 2010; 156: 397–401.
71. Berni Canani R, Di Costanzo M, Bedogni G et al. Extensively hydrolyzed casein formula containing Lactobacillus rhamnosus GG reduces the occurrence of other allergic manifestations in children with cow’s milk allergy: 3-year randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2017; 139 (6): 1906–13. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.050
72. Qamer S, Deshmukh M, Patole S. Probiotics for cow’s milk protein allergy: a systematic review of randomized controlled trials. Eur J Pediatr 2019; 178 (8): 1139–49. DOI: 10.1007/s00431-019-03397-6
73. Nase L, Hatakka K, Savilahti E et al. Effect of long-term consumption of a probiotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res 2001; 35 (6): 412–20.
74. Schwendicke F, Dörfer C, Kneist S et al. Cariogenic Effects of Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG in a Dental Biofilm Model. Caries Res 2014; 48 (3): 186–92. DOI: 10.1159/000355907
75. Gungor OE, Kirzioglu Z, Kivanc M. Probiotics: can they be used to improve oral health? Benef Microb 2015; 6 (5): 647–56. DOI: 10.3920/bm2014.0167
76. Knip M, Siljander H. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 154–67. DOI: 10.1038/nrendo.2015.218
77. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R et al. The human gut microbiome in early-onset type 1 diabetes from the TEDDY study. Nature 2018; 562 (7728): 589–94. DOI: 10.1038/s41586-018-0620-2
78. Groele L, Szajewska H, Szypowska A. Effects of Lactobacillus rhamnosus GG and Bifidobacterium lactis Bb12 on beta-cell function in children with newly diagnosed type 1 diabetes: protocol of a randomised controlled trial. BMJ Open 2017; 7 (10): e017178. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-017178
79. Abstracts for the 44th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD), 11–14 October 2018, Hyderabad, India, Vol. 19, Issue S26: 33. doi.org/10.1111/pedi.12745
Количество просмотров: 185
Предыдущая статьяВлияние дефицита витамина D на характер течения воспалительных и репаративных процессов челюстно-лицевой области
Следующая статьяЛечение острой боли у детей (обзор международных исследований и клинических рекомендаций)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир