Выбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта

Справочник поликлинического врача №02 2018 - Выбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта

Номера страниц в выпуске:34-37
Для цитированияСкрыть список
В.И.Симаненков, Е.А.Лутаенко, Н.Б.Лищук. Выбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта. Справочник поликлинического врача. 2018; 02: 34-37
Статья посвящена роли гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. В работе представлена классификация лекарственных средств с гепатопротективным действием, зарегистрированных в Российской Федерации, и проведен их сравнительный анализ. В статье приводятся данные собственного проспективного клинического исследования, посвященного эффективности препарата Урдокса в суточной дозе 500 мг у пациентов с гипомоторными дискинезиями желчного пузыря и билиарным сладжем.
Ключевые слова: гепатобилиарный тракт, гепатопротектор, урсодезоксихолевая кислота, неалкогольная жировая болезнь печени, билиарный сладж.

Для цитирования: Симаненков В.И., Лутаенко Е.А., Лищук Н.Б. Выбор универсального гепатопротектора при патологии гепатобилиарного тракта. Справочник поликлинического врача. 2018; 2: 34–37.

The choice of a universal hepatoprotector in the pathology of the hepatobiliary tract

V.I.Simanenkov, E.A.Lutaenko, N.B.Lishchuk
I.I.Mechnikov North-West State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 
191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41lishchuk.nadezhda@mail.ru

Classification of drugs with hepatoprotective effect, registered in the Russian Federation, is presented in the work, and their comparative analysis is carried out. The article presents data of his own prospective clinical study on the effectiveness of the drug Urdoksa in a daily dose of 500 mg in patients with hypomotor dyskinesia of the gallbladder and biliary sludge.
Key words: hepatobiliary tract, hepatoprotector, ursodeoxycholic acid, nonalcoholic fatty liver disease, biliary sludge.

For citation: Simanenkov V.I., Lutaenko E.A., Lishchuk N.B. The choice of a universal hepatoprotector in the pathology of the hepatobiliary tract. Handbook for Practitioners Doctors. 2018; 2: 34–37.

Введение

37.jpgМетоды лечения этих болезней также активно развиваются, совершенствуются клинические рекомендации на основании данных доказательной медицины. Препараты, действие которых направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени, в России традиционно относят к гепатопротекторам [2].
Несмотря на длительный клинический опыт применения данной лекарственной группы, эффективность большинства препаратов с точки зрения доказательной медицины не подтверждена: вместо твердых конечных точек (морфология печени, устойчивое исчезновение виремии или выживаемость) использовались суррогатные (например, самочувствие, биохимические лабораторные показатели) [3].

Классификация гепатопротекторов

Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В практической деятельности используют классификацию по химической структуре, происхождению и выделяют несколько групп препаратов с разнонаправленным действием на метаболические процессы.
Наиболее изученными являются:
Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши, силимарин (изомеры силибинин, силикристин и силидианин). Нейтрализуют свободные радикалы в печени, препятствуют разрушению клеточных структур. Специфически стимулируют РНК-полимеразу и активируют синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах, тем самым стабилизируют клеточные мембраны, тормозят проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ. С точки зрения доказательной медицины (в контексте возможных рисков и пользы) можно рекомендовать для включения в качестве поддерживающего средства в терапию отравления токсином Amanita phalloides и цирроза печени (алкогольного, класса А по Child–Pough) [2, 4–7].
Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: препараты артишока, Лив. 52 (Гепалив), Тыквеол. Это группа растительных препаратов с малой доказательной базой. В США результаты рандомизированного клинического испытания по применению Лив. 52 у больных алкогольным гепатитом показали усугубление печеночной недостаточности и развитие кровотечений, в связи с чем данный препарат отозван с рынка [3, 8, 9].
Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды. Данные препараты сходны по своей химической структуре с эндогенными фосфолипидами, встраивание которых в поврежденные участки клеточных мембран гепатоцитов восстанавливает целостность печеночных клеток, способствует их регенерации. При увеличении содержания фосфолипидов в мембране повышается ее лабильность и облегчаются разные виды диффузии, что способствует физиологическому пути протекания метаболических процессов [10, 11]. Кроме структурной функции фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, деления клетки, стимулируют активность ферментных систем. В Европейском союзе и США эссенциальные фосфолипиды не используются в клинической практике, поскольку рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования, в частности Veterans Affairs Cooperative Study, проведенное в 2003 г. и включавшее 789 больных с алкогольной и смешанной (алкогольной и вирусной) этиологией гепатитов, не выявили никаких положительных влияний данных препаратов на функцию печени по сравнению с плацебо. Более того, было установлено, что при острых и хронических вирусных гепатитах они противопоказаны, так как могут способствовать усилению холестатического синдрома и увеличению цитолиза [12].
Препараты, содержащие адеметионин. Восполняют дефицит адеметионина и стимулируют его выработку в организме. Адеметионин выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях организма: трансметилировании, транссульфатировании, трансаминировании. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что адеметионин обладает антиоксидантным, детоксицирующим эффектом, ускоряет регенерацию печеночной ткани, замедляет развитие фиброза, оказывает холеретическое действие. Обладает умеренным антидепрессивным действием, механизм которого до конца не ясен [2, 3, 5]. Основные показания для применения адеметионина в клинической практике: токсические поражения печени разной этиологии (в том числе алкогольной, вирусной, лекарственной этиологии), жировая дистрофия печени, внутрипеченочный холестаз, энцефалопатия (в том числе ассоциированная с печеночной недостаточностью), депрессия (в том числе вторичная), абстинентный синдром (в том числе алкогольного генеза) [13–15]. В США S-адеметионин зарегистрирован как пищевая добавка. В метаанализах Кохрановской библиотеки A.Ramblandi, C.Gluud показали, что нет доказательств эффективности S-адеметионина в лечении алкогольной болезни печени, в связи с чем требуются новые, хорошо спланированные исследования с длительным сроком наблюдения.
Из всех гепатопротекторов Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration, FDA) зарегистрировало как лекарственное средство только урсодезоксихолевую кислоту (УДХК). На сегодняшний день УДХК – это единственный гепатопротектор, который входит в рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени, Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации при НАЖБП, сахарном диабете и ожирении. УДХК входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Все это говорит о большой доказательной базе эффективности препарата, высоком профиле безопасности (естественный компонент желчи).
УДХК является третичной желчной кислотой (ЖК), синтезируемой печенью из 7-кетолитохолевой кислоты. Хотя удельный вес УДХК среди ЖК составляет всего 1%, ее роль в поддержании реологии желчи, модуляции моторики билиарной системы можно рассматривать как ключевую. Проведенные многочисленные экспериментальные и клинические исследования показывают плейотропное действие данного лекарственного средства [4, 16]. За счет вытеснения пула токсических гидрофобных ЖК из энтерогепатической циркуляции, увеличения секреции и стимулирующего воздействия на транспорт ЖК и органических анионов в гепатоцитах определяется антихолестатический эффект. Цитопротективное действие обусловлено способностью встраивания УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам. За счет уменьшения экспрессии молекул человеческого лейкоцитарного антигена I класса на гепатоцитах и II класса на холангиоцитах и снижения продукции провоспалительных цитокинов осуществляется также иммуномодулирующее действие УДХК. Гипохолестеринемический эффект опосредован снижением всасывания холестерина в кишечнике, ингибирующим эффектом на редуктазу гидроксиметил-глютарового кофермента А, повышением растворимости холестерина в желчи за счет образования с ним жидких кристаллов. УДХК задерживает прогрессирование фиброза, регулирует процессы апоптоза гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта за счет снижения концентрации ионизированного кальция в клетках, предотвращающего выход цитохрома С из митохондрий и блокирующего, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов [16, 17].
38.jpgПатогенетическое применение УДХК также обусловлено при рефлюкс-гастритах и «тотальных» рефлюксах, литолитической терапии при желчнокаменной болезни, дискинезиях желчного пузыря и сфинктера Одди [19]. С точки зрения доказательной медицины препараты УДХК также входят в клинические рекомендации по лечению пациентов с НАЖБП, и на рис. 1 мы видим основные точки приложения УДХК на патогенетические звенья данного заболевания [20].
Одним из наиболее широко представленных препаратов УДХК на отечественном рынке является препарат Урдокса. Препарат успешно прошел все предусмотренные законодательством регистрационные процедуры, что позволяет говорить о его биоэквивалентности с ведущими лекарственными средствами, содержащими УДХК. По мнению FDA, это означает, что и терапевтическая эквивалентность такого лекарственного средства гарантирована («Оранжевая книга» FDA, 2009).
В 2010 г. в Санкт-Петербурге было проведено исследование оценки эффективности препарата Урдокса у пациентов с гипомоторными дискинезиями желчного пузыря и билиарным сладжем в суточной дозе 500 мг. В исследовании приняли участие два центра: кафедра терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М.Никифорова МЧС России.
Включены 40 больных с верифицированным диагнозом дискинезии желчевыводящих путей и наличием билиарного сладжа, которые получали 500 мг препарата Урдокса в сутки в течение 4 нед.
39.jpg
После проведенной терапии Урдоксой существенно уменьшилось число больных с болями в правом подреберье и эпигастральной области. У подавляющего числа пациентов после лечения отсутствовала пальпаторная болезненность в этих областях. Это дает основания считать, что терапия Урдоксой способствует устранению и ослаблению болей, связанных как с дискинезией желчного пузыря, так и с дуоденогастральным рефлюксом (рис. 2).
Лечение Урдоксой привело к выраженной и достоверной позитивной динамике во всех компонентах диспептического синдрома (рис. 3). Наиболее отчетливо лечение повлияло на симптомы, связанные с моторными расстройствами желчного пузыря и двенадцатиперстной кишки. Примерно у 80% больных отмечено полное исчезновение горечи во рту и тяжести в эпигастрии.
Курсовая терапия Урдоксой привела к достоверному, но весьма умеренному уменьшению размеров желчного пузыря (p<0,05). Наиболее важным результатом следует считать достоверное и существенное уменьшение выраженности сладжа после курсовой терапии препаратом Урдокса (рис. 4).

Заключение

Среди различных препаратов, потенциально обладающих гепатопротективным потенциалом, УДХК имеет наибольшую доказательную базу по эффективности и безопасности, основанную на исследовании твердых конечных точек, в частности гистологической картине и характере течения заболевания.
Зарегистрированный на территории Российской Федерации препарат Урдокса имеет доказанную биоэквивалентность с основными препаратами УДХК, а также высокую терапевтическую эффективность, продемонстрированную в клинических постмаркетинговых исследованиях.

Сведения об авторах
Симаненков Владимир Ильич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». 
E-mail: visimanenkov@mail.ru
Лутаенко Елена Александровна – канд. мед. наук, доц. каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». 
E-mail: e-lutaenko@yandex.ru
Лищук Надежда Биржановна – ассистент каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». 
E-mail: lishchuk.nadezhda@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision. Geneva, Word Health Organization, 2010.http://www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS10_Part2.pdf
2. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. / Okovityi S.V., Bezborodkina N.N., Uleichik S.G., Shulenin S.N. Gepatoprotektory. M.: GEOTAR-Media, 2010. [in Russian]
3. Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоровье Украины. 2009; 6/1: 7–10. / Tkach S.M. Effektivnost' i bezopasnost' gepatoprotektorov s tochki zreniia dokazatel'noi meditsiny. Zdorov'e Ukrainy. 2009; 6/1: 7–10. [in Russian]
4. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: 4ТЕ Арт, 2011. / Morozov S.V., Kucheriavyi Iu.A. Gepatoprotektory v klinicheskoi praktike: ratsional'nye aspekty ispol'zovaniia. Posobie dlia vrachei. M.: 4TE Art, 2011. [in Russian]
5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: Литтера, 2007. / Ratsional'naia farmakoterapiia zabolevanii organov pishchevareniia. Pod red. V.T.Ivashkina. M.: Littera, 2007. [in Russian]
6. Yang Z, Zhuang L, Lu Y et al. Effects and tolerance of silymarin (milk thistle) in chronic hepatitis C virus infection patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Biomed Res Int 2014; 2014: 941085.
7. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H et al. Randomized controlled trial of silymarin treatment in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1989; 9 (1): 105–13.
8. De Silva HA, Saparamadu PA, Thabrew MI et al. Liv.52 in alcoholic liver disease: a prospective, controlled trial.
J Ethnopharmacol 2003; 84 (1): 47–50.
9. Fleig WW, Morgan MY, Holzer MA. The ayurvedic drug Liv.52 in patients with alcoholic cirrhosis. Results of a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Hepatol 1997; 26 (Suppl. 1): 127.
10. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drozdzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep 2011; 63 (3): 643–59.
11. Gundermann KJ, Gundermann S, Drozdzik M, Mohan Prasad VG. Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. Clin Exp Gastroenterol 2016; 63 (9): 105–17.
12. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R et al. I. Veterans Affairs Cooperative Study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease: effects on drinking behavior by nurse/physician teams. Alcohol Clin Exp Res 2003; 27 (11): 1757–64.
13. Mato JM, Cámara J, Fernández de Paz J et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30 (6): 1081–9.
14. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марченко Н.В. Применение Гептрала в терапии неалкогольного стеатогепатита. Здоров`я Украiни. 2010; 23: 42–3. / Baranovskii A.Iu., Raikhel'son K.L., Marchenko N.V. Primenenie Geptrala v terapii nealkogol'nogo steatogepatita. Zdorov`ia Ukraini. 2010; 23: 42–3. [in Russian]
15. Martínez-Uña M, Varela-Rey M, Mestre D et al. S-Adenosylmethionine increases circulating very-low density lipoprotein clearance in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2015; 62 (3): 673–81.
16. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г. и др. Желчный рефлюкс: современные теория и практика. Научное издание. М.: Форте Принт, 2014. / Gubergrits N.B., Lukashevich G.M., Fomenko P.G. i dr. Zhelchnyi refliuks: sovremennye teoriia i praktika. Nauchnoe izdanie. M.: Forte Print, 2014. [in Russian]
17. Маевская М.В., Буеверов А.О. Клинические варианты алкогольной болезни печени. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006; 2: 9–13. / Maevskaia M.V., Bueverov A.O. Klinicheskie varianty alkogol'noi bolezni pecheni. Klin. perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2006; 2: 9–13. [in Russian]
18. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016; 64 (6): 1388–402.
19. Petroni ML, Jazvari RP et al. Ursodeoxycholic acid alone or with chenodeoxycholic acid for dissolution of cholesterol gallstones: a randomized multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 123–8.
20. Клинические рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП, РОПИП. 2015. / Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniiu NAZhBP, ROPIP. 2015. [in Russian]
Количество просмотров: 230
Предыдущая статьяФиксированные антигипертензивные комбинации: рациональное решение терапии тяжелой артериальной гипертензии
Следующая статья«Кишечный экспресс»: диагностика и лечение заболеваний кишечника в общей практике

Поделиться ссылкой на выделенное