Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
*Больница Сент-Антуан, Париж , Франция; **Больница Модсли, Лондон, Великобритания; ***Лувенский университет, Бельгия; ****Инсбрукский университет, Австрия
Эквивалентность генерических препаратов Генерики содержат идентичное активное вещество в такой же дозе, как и запатентованный препарат. Однако их рецептура (состав) может отличаться от оригинала, что и объясняет существование нескольких вариантов генериков одного и того же оригинального препарата. Помимо внешних, макроскопических различий (цвет, форма и т.п.) для клинической эффективности препарата имеют значение существенные микроскопические и химические отличия. Сюда относится и выбор инертного наполнителя (эксципиент), в который помещается активное вещество, размер частиц активного вещества и кристаллическая (или аморфная) форма активного вещества. Эти параметры определяют скорость распада, особенности распределения, растворения и всасывания конкретной лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте. Все перечисленные процессы изменяют скорость, а возможно, и длительность распада лекарственного средства, что в отдельных случаях влияет на то, будет ли препарат всасываться в желудке (в кислой среде) или в кишечнике (где среда уже щелочная). Из этих соображений от производителей генерических лекарств требуют продемонстрировать на здоровых добровольцах, что производимый ими генерик обладает такими же биологическими свойствами (биоэквивалентность), как и оригинальный продукт.
Биоэквивалентность Выдача лицензий на генерические средства основана на принципе биоэквивалентности, который подразумевает, что они в значительной мере биоэквивалентны своему оригинальному предшественнику. Биоэквивалентность изучается на здоровых добровольцах, хотя давно идут споры, могут ли результаты подобных исследований напрямую переноситься на другую популяцию, оправдывая применение генерика у больных, для которых он предназначен. Несмотря на то что критерии биоэквивалентности применительно к генерикам разных стран различаются, рекомендации ВОЗ требуют, чтобы отношение средних значений площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC; общая экспозиция препарата) и пик концентрации в плазме (Cmax) лежали в диапазоне от 0,8 до 1,25. Однако эти "средние" показатели биоэквивалентности подвергались критике, так как они не в полной мере учитывают межиндивидуальные различия. Проще говоря, это означает, что действенная доза препарата, принятая усредненным больным в случае получения генерика, может быть на 25% выше или на 20% ниже, чем эффективная дозировка оригинального средства. Для многих лекарств эта разница не имеет значения, но она становится весьма существенной, если препарат имеет узкий терапевтический индекс или врач пытается подобрать больному дозировку с особой тщательностью. В этих случаях есть основания опасаться, что для некоторых классов лекарств, применяемых для лечения заболеваний с ремиттирующим и рецидивирующим течением, указанная разница может стать достаточной, чтобы спровоцировать рецидив. Более высокая Cmax может привести к усилению или внезапному возникновению нежелательных явлений, тогда как снижение всасывания или минимальная концентрация препарата в плазме (Cmin) могут уменьшать лечебный эффект. Этот принцип продемонстрирован на рис. 1, на котором лекарственное вещество 2 представляет собой гипотетический оригинальный препарат, а лекарственные вещества 1 и 3 - генерические заменители. Cmax и AUC в промежутке от 0 до 24 ч (AUC24) для этих трех препаратов в широком смысле сходные и укладываются в современное определение биоэквивалентности, но эти препараты будут иметь различный клинический профиль. Хотя разница между оригинальным препаратом и генериками достаточно заметная, еще больше впечатляет разница между генериками 1 и 3. На самом деле, препарат 1 обладает Cmax и AUC, на 50% превышающими таковые у препарата 3, хотя по современным требованиям подобная разница между генерическими препаратами считается допустимой. Применение усредненных параметров биоэквивалентности для генерических средств неоднократно подвергалось критике с различных точек зрения (см. полный обзор Meredith), наиболее принципиальные аргументы представлены в таблице.
Применение генериков при шизофрении В настоящее время многие старые психотропные препараты, включая трициклические антидепрессанты и антипсихотические средства, существуют как в виде оригинальных препаратов, так и в форме генериков. Несмотря на то что внедрение генериков для лечения некоторых заболеваний прошло успешно, природа психических болезней требует особой осторожности при переходе с оригинального средства на альтернативный генерик. При шизофрении недостаточная критика к своему состоянию, нарушение когнитивных процессов, неаккуратное следование указаниям врача и неупорядоченная жизнь определенной категории больных может свести на нет (успешный в другой ситуации) перевод с оригинального средства на генерик (или при замене одного непатентованного средства другим).
Соблюдение режима терапии (комплаенс) Соблюдение врачебных предписаний - ключевой момент для успешного исхода лечения при шизофрении, и введение в практику атипичных антипсихотиков несколько улучшило этот процесс. Однако в реальной жизни большинство больных ведут себя несколько иначе, чем от них ожидают после получения отличных результатов в условиях клинических испытаний. Учитывая этот факт, способность добиться максимальной возможности следовать указаниям врача становится решающим фактором для успешного исхода лечения. Важной составляющей этого процесса является удовлетворенность больного лечением. В частности, внезапное возникновение экстрапирамидных расстройств увеличивает вероятность того, что больной самовольно прекратит назначенное лечение. Несмотря на кажущуюся биоэквивалентность, максимальная концентрация в плазме (Cmax) генерического препарата может быть выше, чем у той же дозы его оригинального предшественника. Это увеличивает риск возникновения нежелательных явлений, особенно при приеме тех лекарств, у которых осложнения имеют отчетливый дозозависимый характер. Больные и их родственники могут возражать против приема лекарства, которое внешне, физически, функционально и даже по названию отличается от оригинального средства, даже в тех случаях, когда "непринципиальность" этих отличий была им подробно растолкована. Больные и те, кто заботится о них, нередко слепо верят в получаемое лекарство и вопреки установленной биоэквивалентности воспринимают переход на генерик как изменение лечения. Хотя сказанное в известной мере справедливо для всех лекарств, некоторые особенности шизофрении ухудшают соблюдение пациентами предписанного режима терапии. Прежде всего нужно помнить, что симптомы шизофрении могут включать когнитивные расстройства, подозрительность и враждебность к переменам вообще. Особенно остро эта проблема стоит у больных с галлюцинациями и бредом. Такие больные могут расценить рекомендации врача и/или ухаживающих за ним лиц "не в свою пользу", а то и попросту как вредные. Если же на генерик больного переводит фармацевт, то в соответствии со своей бредовой системой больной может решить, что его собираются отравить. Даже когда пациент берет рецепт на новое лекарство, он может решить для себя, что принимать его не станет. Кроме того, социальная адаптация больных шизофрений нередко крайне хрупка, отчего поддерживать у больного стремление следовать предписанному режиму терапии еще труднее. Таким образом, при переходе на генерик становится чрезвычайно важной разъяснительная работа с больным и его родственниками, направленная на то, чтобы поддерживать у больного стремление следовать предписаниям врача, хотя ни у врача, ни у фармацевта для этого не всегда есть время. В некоторых случаях, когда состояние больного на фоне приема данного препарата стабилизируется, поддержание достигнутого порядка, который устраивает больного, может сохранять у него стремление следовать предписаниям врача и, таким образом, длительное время экономить ресурсы. Несмотря на то что генерики по сравнению с их оригинальными предшественниками действительно могут экономить средства здравоохранения, эта экономия очень мала по сравнению со стоимостью стационарного или другого институционализированного лечения, поэтому отсутствие у больного шизофренией желания соблюдать режим терапии может, наоборот, сделать лечение генериками более дорогим, увеличивая риск госпитализации.
Отношение к генерикам Об отношении больных, равно как и работников системы психиатрической помощи, к генерикам известно мало. Существует общее впечатление, что врачи сопротивляются давлению прописывать генерики, если для этого отсутствуют серьезные побудительные мотивы. Особенно сложны те ситуации, когда врач имеет дело с критическими дозировками генерических препаратов [19]. Однако существуют и более тонкие механизмы; многие врачи получают некоторую или большую часть сведений об определенных медикаментах от представителей соответствующих компаний-изготовителей, и иногда изготовители оригинальных средств с этой позиции обладают лучшими ресурсами, хотя не все с этим согласны. При таком положении дел некоторые врачи воспринимают изготовителей оригинального средства как часть доброкачественной системы оказания медицинской помощи и отказываются прописывать генерики. Замена препаратов на генерические фармацевтами, как правило, встречается врачами в штыки. Как врачи, так и фармацевты полагают, что замена терапии на генерические препараты возможна лишь до определенных пределов, и опасаются применять их в критических или других ситуациях высокого риска. В целом некоторые фармацевты могут рассматривать замену на генерик с точки зрения интересов торговли, что позволяет им сместить фокус с достоинств и недостатков конкретных препаратов на их стоимость и выставляет их в роли активных работников обеспечения в общей системе здравоохранения; для некоторых из них такая позиция оборачивается конфликтом. В аптечной сети общественного здравоохранения некоторые фармацевты отказываются заменять лекарство больного шизофренией, потому что в условиях нехватки времени и ресурсов не считают себя в праве объяснять "из-за прилавка" достоинства перехода на генерический препарат.
Биоэквивалентность генериков в сравнении с оригинальными антипсихотическими средствами Несмотря на предположение, что усредненная биоэквивалентность идентична клинической, почти нет работ, в которых проверялось бы, насколько это справедливо для психотропных средств. Обзор литературы представил множество случаев, когда биодоступность, фармакокинетические параметры и клиническая эффективность генериков существенно отличались от таковых оригинальных препаратов. Так, самый старый из атипичных антипсихотиков клозапин лучше всего изучен в плане клинической эффективности и безопасности после замены оригинального препарата на непатентованный аналог. Многие из рассмотренных в предыдущих разделах проблемы вполне применимы к этому антипсихотику. В частности, необходимо провести исследования применения множественных доз клозапина (так как период его полувыведения при многократном приеме возрастает); нужно также провести исследования биоэквивалентности на больных, а не только на добровольцах (больные шизофренией способны переносить такие клинические дозы клозапина, которые не приемлемы для добровольцев; в результате дозы в исследованиях биоэквивалентности искусственно занижаются). Было проведено фармакокинетическое исследование, в которое вошел 21 больной шизофренией. Эти пациенты получали клозапин в течение по крайней мере 3 мес. Исследование показало статистически и клинически значимые различия в фармакокинетических параметрах между оригинальным и генерическим продуктами. Хотя кривые соотношения концентрация/время были схожими и находились в пределах +25%/-20% (как того требуют руководства по изучению биоэквивалентности), уровни клозапина в плазме крови были стабильно ниже у больных, получавших генерики, по сравнению с теми, кто получал оригинальный препарат. Статистический анализ этих небольших различий указывает на систематическое стремление к снижению терапевтической концентрации препарата (AUC) у генерика по сравнению с оригинальным препаратом. Логарифмический коэффициент Cmax в равновесном состоянии указывал на статистически значимое различие между этими двумя продуктами и вышел за рекомендуемые пределы (+25%/-20%). Также наблюдались статистически значимые различия соотношения верхних и нижних максимальных значений концентрации клозапина. Эти результаты показывают, что перевод пациента с оригинального продукта на генерик требует пристального мониторинга симптомов болезни. С целью изучения клинических эффектов при переводе больных шизофренией с оригинального клозапина на генерик было проведено рандомизированное исследование, в которое вошли 45 больных шизофренией, состояние которых было стабилизировано к моменту проведения исследования терапией оригинальным клозапином. В этом исследовании все пациенты были рандомизированы на две группы: больные в группе A были переведены на генерик, тогда как больные группы В продолжали получать оригинальный клозапин. После 8 нед пациенты в группе A вернулись к оригинальному клозапину, а больные группы В были переведены на генерик. Было показано, что переход на непатентованный аналог клозапина привел к обострению заболевания у 5 (приблизительно 10%) больных, а у 9 больных наступило ухудшение состояния почти до полного рецидива болезни (рис. 2). У 2 больных состояние ухудшилось после перехода с генерика на оригинальный клозапин. Были получены статистически значимые различия в пользу оригинального клозапина при оценке по шкале общего клинического впечатления (Clinician's Global Impression Improvement score) и краткой шкале психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Scale). Авторы исследования рекомендовали тщательно мониторировать состояние больных после перевода на непатентованный аналог клозапина. С другой стороны, в натуралистическом амбулаторном исследовании, в которое вошли 20 больных шизофренией после перехода с оригинального клозапина на его генерик, не обнаружено каких-либо существенных различий в оценках по шкале позитивных и негативных симптомов (Positive And Negative Symptom Score Scale) и шкале оценки тревоги Бека (Beck Anxiety Inventory). Правда, это исследование включало меньшее число испытуемых и в отличие от описанного выше не было рандомизированным и перекрестным. К аналогичным выводам (отсутствию статистически значимых различий между оригиналом и генериком) пришли авторы рандомизированного исследования параллельных групп больных шизофренией, посвященного сравнению оригинального флюфеназина и его генерика.
Рис. 1. Сравнение фармакокинетических параметров трех "биоэквивалентных" препаратов.
Недостатки исследований биоэквивалентности
Единый диапазон биоэквивалентности
Лекарства с узким терапевтическим индексом (например, противосудорожные средства) или препараты с малой концентрацией в плазме крови (например, иммуносупрессоры) вызовут серьезные последствия, поскольку требуют более узких критериев биоэквивалентности
Биоэквивалентность обеспечивает сравнимые показатели безопасности и эффективности
Слишком мало исследований для подтверждения этого положения
Важность различий между здоровыми добровольцами (на которых испытывают генерики) и больными(на которых проводят клинические исследования)
Эти две популяции различаются по самым разным параметрам, и нет доказательных данных для утверждения, что положительные результаты исследования на здоровых добровольцах гарантируют эффективность и безопасность генериков для больных. Для многих классов лекарств дозы, используемые на здоровых добровольцах, будут ниже обычно назначаемых больным
Отсутствуют исследования по применению различных режимов дозирования
Биоэквивалентность изучается только на единичных дозировках, тогда как большинство лекарств используется в различных дозах
Препараты со значительными межиндивидуальными различиями фармакокинетических параметров
Многие препараты имеют межиндивидуальные различия фармакодинамики и метаболизма. Усредненные данные биоэквивалентности не показывают этих различий
Рис. 2. Клинические исходы у больных, рандомизированных в зависимости от терапии оригинальным и генерическим клозапином.
Дискуссия Очевидно, что генерики могут отличаться от их оригинальных предшественников; широко используемые руководства признают, что строгая эквивалентность между оригинальными и генерическими препаратами недосягаема и допускают определенную свободу в определении биоэквивалентности. В силу разных причин очевидные различия в фармакокинетике и клинической эффективности оригинальных и генерических препаратов малозначительны. Однако при некоторых обстоятельствах эти различия могут стать клинически значимыми. Вероятно, шизофрения - одно из таких "обстоятельств", при котором, переводя больного с оригинального лекарства на его непатентованный аналог, необходимы особое внимание врача и тщательный мониторинг. Врачи могут вложить много сил в подбор дозировок препарата и оптимизацию терапии больных шизофренией, достойной наградой за это является длительная стабилизация пациента и достижение клинической ремиссии. Помимо медицинских последствий, сопряженных с плохим соблюдением режима терапии и неадекватным контролем симптомов, существуют также финансовые потери, когда в случае ухудшения состояния приходится увеличивать медикаментозное и немедикаментозное вмешательство. Если вовремя не озаботиться соблюдением больным врачебного предписания и сохранением адекватного контроля симптомов при переводе пациента с оригинального препарата на генерик, всегда существует риск того, что может потребоваться госпитализация. В таких случаях любая экономия стоимости препаратов была бы сведена на нет стоимостью госпитализации. Кроме того, больные в стабильном состоянии, живущие у себя дома, требуют меньше косвенных затрат, чем больные, состояние которых нестабильно, сопровождается постоянным риском рецидивов и которых, возможно, придется изолировать или постоянно посещать на дому социальным работникам или медсестрам. Таким образом, перевод больного с оригинального препарата на альтернативный генерик может сэкономить разницу в стоимости этих двух продуктов. Однако в определенных случаях это должно производиться чрезвычайно осторожно и под тщательным мониторингом. Фактически степень необходимой осторожности должна быть не меньшей, чем, скажем, при переводе больного с одного атипичного антипсихотического средства на другое. На самом деле большинство врачей предпочли бы не менять лечение больному шизофренией, состояние которого находится в устойчивой фазе, если для этого нет убедительных клинических причин. Думается, что тот же самый принцип нужно применить к соотношению выгоды и риска при переходе от оригинального лекарства к его генерическому заменителю.
Список исп. литературыСкрыть список