Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2006

Применение дулоксетина для лечения симптомов тревоги при депрессии №01 2006

Номера страниц в выпуске:73-76
Депрессия является распространенным заболеванием, обусловливающим значительные затраты. Согласно оценке Всемирной организации здравоохранения депрессия является одним из наиболее часто нарушающих трудоспособность заболеваний, которым страдают 340 млн людей во всем мире и 18 млн человек в США. Тревога присутствует у большинства пациентов с депрессивными расстройствами
Вступление
   Депрессия является распространенным заболеванием, обусловливающим значительные затраты. Согласно оценке Всемирной организации здравоохранения депрессия является одним из наиболее часто нарушающих трудоспособность заболеваний, которым страдают 340 млн людей во всем мире и 18 млн человек в США (Murray, Lopez, 1996). Тревога присутствует у большинства пациентов с депрессивными расстройствами (Fawcett, Kravitz, 1983; Stein и соавт., 1995).
   У пациентов с сопутствующими тревожными расстройствами более высок риск развития хронического течения заболевания и суицида по сравнению с пациентами, у которых подобные сопутствующие расстройства отсутствуют (Fawcett и соавт., 1990; Grunhaus и соавт., 1988; Schapira и соавт., 1972; Van Valkenburg и соавт., 1984). У данной группы пациентов также наблюдается больше функциональных нарушений (Ayd, 1984; Di Nardo, Barlow, 1990; Zung и соавт., 1990) и они чаще прибегают к медицинской помощи (Roy-Byrne, 1996).
   Лечение антидепрессантами может как облегчить симптомы тревоги, так и улучшить настроение пациента. К примеру, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (5-HT) - СИОЗС получили одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S.Food and Drug Administration - FDA) для лечения генерализованной тревоги, панического расстройства и социальной тревоги (Physician's Desk Reference, 2002). Подобным образом дезипрамин, высокоселективный ингибитор обратного захвата норадреналина (НА), и трициклические антидепрессанты (ТЦА, например, имипрамин), влияющие на нейротрансмиттеры, эффективны при лечении панических расстройств (Hudson, Pope, 1990; Rickels и соавт., 1993). Предполагается, что вещества с двойным ингибирующим влиянием как на обратный захват 5-HT, так и на обратный захват НА могут быть особенно эффективны при лечении тревожных расстройств (Boyer и соавт., 2000; Gorman, Papp, 2000; Rudolph и соавт., 1998).
   Дулоксетина гидрохлорид является мощным сбалансированным двойным ингибитором обратного захвата как 5-HT, так и НА. Однако дулоксетин не обладает существенной аффинностью к мускариновым, гистаминовым, a1-адренергическим, дофаминовым2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2C, и опиатным рецепторам (Bymaster и соавт., 2001). Дулоксетин вызывает синхронное повышение внеклеточного содержания 5-HT и НА в гипоталамусе и лобной коре крыс (Bymaster и соавт., 2001). У людей дулоксетин в дозах 80-120 мг в день вызывает снижение экскреции метаболитов НА с мочой, сопоставимое по силе с дезипрамином в дозе 100 мг в день (Chalon и соавт., 2002), что является доказательством ингибирования обратного захвата НА in vivo.
   Эффективность дулоксетина при лечении депрессивных расстройств изучалась в четырех исследованиях (Detke и соавт., 2002a,b; Goldstein и соавт., 2002a,b), в которых препарат в дозах от 40 до 120 мг в день превосходил по эффективности плацебо. В данных сообщениях особенно подчеркивалась эффективность дулоксетина при лечении эмоциональных и психических симптомов депрессии. Предполагаемая вероятность развития ремиссии (HAMD17, общий балл 7 и более) в конце острого периода терапии, длившегося 8 или 9 нед, колебалась в данных исследованиях от 43 до 57%. Nemeroff и соавт. (2002 г.) обобщили результаты шести рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований дулоксетина у пациентов с депрессивными расстройствами, которые были проведены на тот момент. Авторы пришли к выводу, что доза 60 мг в день являлась подходящей стартовой и терапевтической дозой. Хотя обратный захват НА при применении препарата в дозе 60 мг в день не был полностью охарактеризован у людей, сопоставимая сила обратного захвата 5-HT и НА и устойчивая эффективность, наблюдавшиеся при приеме препарата в дозе 60 мг в день, согласуются с гипотезой о том, что препарат в этой дозе оказывает влияние на обратный захват обоих веществ. Угнетение обратного захвата обоих веществ уже при введении препарата в стартовой дозе может уменьшить необходимость повышения дозы с целью получения ожидаемого эффекта.
   В последнее время акцент был сделан на ремиссию (полное исчезновение симптомов) как на цель лечения депрессивных расстройств (Nierenberg, Wright, 1999; Stahl,1999). У пациентов, достигших ремиссии, долгосрочный прогноз является более благоприятным, чем у пациентов с заметным улучшением, но наличием остаточных симптомов (Cornwall, Scott, 1997; Paykel и соавт., 1995).
   Учитывая отрицательное влияние депрессивных расстройств, тот факт, что тревога является распространенным компонентом депрессивных расстройств, и нацеленность терапии антидепрессантами на полное исчезновение симптомов (ремиссия), эффективное лечение симптомов тревоги, ассоциированных с депрессией, может быть важной составляющей лечения депрессии.
   Хотя исследования, обобщенные в данном обзоре, были опубликованы ранее, текущий анализ является первой детальной оценкой эффективности дулоксетина по улучшению симптомов тревоги у пациентов с первичным диагнозом депрессивного расстройства.   

Методология
   Данные
   Текущие анализы концентрируют внимание на данных, полученных в четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Первичные результаты, касающиеся безопасности и эффективности препарата, полученные в данных исследованиях, ранее сообщались отдельно для каждого из исследований (Detke и соавт., 2002a,b; Goldstein и соавт., 2002a,b).
   Nemeroff и соавт. (2002 г.) обобщают данные четырех исследований с положительным результатом и двух исследований, в которых четкие доказательства эффективности дулоксетина не были получены, т.е. были проанализированы все завершенные на тот момент рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования применения дулоксетина у пациентов с депрессивными расстройствами.
   Отсутствие убедительных доказательств эффективности является распространенным явлением в исследованиях антидепрессантов, даже среди отвечающих всем требованиям хорошо контролируемых исследований, включающих препараты с известной эффективностью. В частности, менее чем половина пилотных исследований антидепрессантов, одобренных FDA за период с 1985 по1998 г., имела положительные результаты (Khan и соавт., 2003). Данные, полученные в неудавшихся исследованиях (в которых ни экспериментальный препарат, ни активный препарат сравнения не превышали по эффективности плацебо), трудны для интерпретации и обычно расцениваются как неинформативные. Данные исследования отличны как от отрицательных исследований (в которых экспериментальный препарат неэффективен, но активный препарат сравнения эффективен, что является доказательством неэффективности экспериментального препарата), так и от положительных исследований (в которых экспериментальный препарат превосходит по эффективности плацебо и/или препарат активного сравнения, что является доказательством эффективности экспериментального препарата).
   Поэтому четыре исследования, детально изложенные в текущем обзоре, отражают важную информацию об эффективности дулоксетина. Два других исследования были неудавшимися, поэтому описаны кратко для объяснения данных детализированных исследований.
   Исследования 1 и 2 были идентичными, но независимыми исследованиями, включающими прием дулоксетина (Cymbalta, Eli Lilly, Indianapolis, IN) в фиксированной дозе 60 мг в день (n=121 и 128) и плацебо (n=114 и 121), принимаемого в течение 9 нед. Исследование 3 включало ускоренную титрацию дозы дулоксетина с 40 мг в день - 20 мг 2 раза в день до максимальной дозы 120 мг в день - 60 мг 2 раза в день (n=68), флуоксетин 20 мг в день (n=33) и плацебо (n=66) в течение 8 нед.
   Исследование 4 включало прием дулоксетина в дозе 40 мг в день - 20 мг 2 раза в день (n=86), дулоксетина в дозе 80 мг в день - 40 мг 2 раза в день (n=91), пароксетина в дозе 20 мг в день (n=87) и плацебо (n=89) в течение 8 нед. В исследованиях 1, 2 и 4 использованы фиксированные дозы дулоксетина (и фиксированная доза пароксетина в исследовании 4); однако доза могла быть снижена до половины изначальной в течение первых 2 нед в исследованиях 1 и 2 и в течение первых 4 нед в исследовании 4.
   Во всех исследованиях участвовали пациенты старше 18 лет, с наличием критериев депрессивного расстройства согласно IV изданию Руководства по диагностическим и статистическим критериям психических расстройств (Diagnostic и Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV), подтвержденных Малым международным нейропсихиатрическим интервью (MINI International Neuropsychiatric interview), основанном на критериях DSM-IV (Sheehan и соавт., 1998). Кроме того, пациенты должны были иметь количество баллов общей клинической оценки тяжести (Clinical Global Impression of Severity - CGI-Severity) не менее 4 (средняя тяжесть) и клинически подсчитанный балл по психометрической шкале депрессии Гамильтона (Hamilton, 1967) не менее 15 на момент визитов 1 и 2. Пациенты исключались из исследования, если у них по DSM-IV был установлен отличный от депрессивного расстройства текущий диагноз, ранее установленный диагноз биполярного расстройства, психоза или шизоаффективного расстройства или в течение года до включения в исследование был установлен диагноз какого-либо тревожного расстройства. Пациенты также исключались, если у них в анамнезе в течение прошедшего года присутствовали злоупотребление алкоголем или наркотиками, зависимость, имелись положительные результаты исследования мочи на наличие наркотиков или отсутствовал ответ на два адекватных курса или более (минимальная длительность лечения не менее 4 нед) терапии антидепрессантами по поводу текущего эпизода депрессии. На момент начала и в течение исследования пациенты не могли принимать анксиолитики.
   Во всех исследованиях первичное измерение эффективности проводили по HAMD17. Исследования 3 и 4 также включали оценку по HAMA (Hamilton, 1959). Поэтому тяжесть симптомов тревоги оценивали с применением общей суммы баллов HAMA в исследованиях 3 и 4 и субфактору соматических проявлений тревоги HAMD17 (пункты 10-13, 15 и 17; количество баллов по субшкале 0-18) и 10-му пункту HAMD (пункту психической тревоги) во всех исследованиях.   

Статистические методы
   
С целью оценки антидепрессивного эффекта дулоксетина по сравнению с плацебо на основании среднего изменения общего количества баллов HAMD17 размеры выборки для каждого исследования определялись для достижения от 65% (исследование 3) до приблизительно 80% силы (исследования 1, 2 и 4).
   Кроме случаев, когда был указан другой способ действия, мы проводили анализ отдельно для каждого исследования в зависимости от проводимого лечения. Для точного анализа данные из исследований 1 и 2 были объединены с целью проведения наиболее аккуратной оценки эффекта лечения. Однако объединенные результаты не применялись для вынесения заключения о наличии или отсутствии эффекта лечения, поскольку большой размер выборки мог иметь следствием признание статистически значимыми незначимых клинически различий. В анализ были включены все рандомизированные пациенты, у которых проводилось не менее одной оценки после исходной.
   Оригинальные протоколы исследований 1, 2 и 4 оговаривают применение вероятностной модели со смешанными результатами повторных измерений (МСРПИ) в качестве первичного метода анализа, которая, таким образом, была использована в качестве первичного метода для текущего анализа. Модель МСРПИ включала фиксированные категориальные эффекты: лечение, исследователь, визит и взаимодействие "Лечение ґ Визит", а также непрерывные фиксированные коварианты исходного уровня и взаимоотношения "Исходный уровень ґ Визит". Первичное сравнение производили во время последнего визита (острая терапия) по основному эффекту лечения, который может быть интерпретирован подобно анализу площади под кривой "концентрация-время" (ППК), включающему данные, полученные при всех визитах после исходного, в качестве вторичного сравнения.
   Поскольку пациенты специфично не отбирались по наличию симптомов тревоги, мы провели повтор анализа для общей суммы баллов по HAMA и субфактору тревоги HAMD для сравнения результатов у пациентов с более и менее выраженной тревогой. Для этих анализов была проведена стратификация по исходной тяжести тревоги и определены высокий и низкий слои. Нижний слой включал пациентов с тяжестью менее среднего уровня, высший слой включал пациентов с тревогой средней тяжести или тяжелой тревогой на момент исходной оценки. Слой определялся отдельно для каждого исследования и для каждого показателя (HAMA и субфактор HAMD).
   В качестве категориальных фиксированных результатов в ранее оговоренный анализ МСРПИ были добавлены термины взаимодействия "Слой ґ Терапия" и "Слой ґ Терапия ґ Визит". Значимость какого-либо из данных терминов взаимодействия позволяла предположить различия эффективности в данных слоях не менее чем одного вида лечения.
   Мы подсчитали частоту тревоги, развившейся в период лечения, отдельно сообщенной как нежелательное явление, и применение бензодиазепинов в каждом из исследований. Различия между группами лечения устанавливали с применением точного критерия Фишера.
   При проведении многократных сравнений результатов многих исследований с коррелирующими показателями разработка объективной стратегии по избежанию ошибок 1-го типа (ложноположительные результаты) проблематична. Однако в качестве вторичных целей во всех протоколах был предусмотрен анализ субшкалы тревоги HAMD и 10-го пункта HAMD, и в исследованиях 3 и 4 была предусмотрена общая сумма баллов HAMA. Поэтому сообщенные здесь результаты были получены в запланированных анализах, а обусловлены исходным рассмотрением данных. В то время как термин ''значимый'' используется здесь для средней статистической значимости 0,05, как в одинарном сравнении, выводы были получены из суммы результатов, которые должны были быть значимыми в не менее чем в двух исследованиях для рассмотрения их в качестве доказательства эффективности. Необходимость дублирования результата аналогична применению номинального уровня значимости для индивидуальных сравнений 0,0025 (0,05 ґ 0,05=0,0025).   

Результаты
   
В табл. 1 содержатся исходные демографические характеристики пациентов. Ни в одном из исследований не было значительных различий групп лечения по исходным характеристикам.
   На рис. 1-4 изображены средние изменения при каждом из визитов субфактора соматических проявлений тревоги по шкале HAMD в исследованиях 1-4 соответственно.
   В исследовании 1 дулоксетин в дозе 60 мг в день к 9-й неделе (последняя неделя терапии) обеспечивал значительно большее среднее улучшение, чем плацебо, как по 10-му пункту HAMD, так и по субфактору соматических проявлений тревоги (p<0,01 при обоих сравнениях). Значительные различия по 10-му пункту HAMD начинали наблюдаться с 1-й недели, по субфактору соматических проявлений тревоги - со 2-й недели. Достигнутые однажды значительные различия удерживались в течение всего исследования. В отличие от этого для основного эффекта лечения, который включал данные, полученные при всех визитах после исходного, и мог быть интерпретирован как анализ ППК "концентрация - время", величина p при обоих сравнениях составляла <0,001.
   В исследовании 2 дулоксетин в дозе 60 мг в день обеспечивал на 1-3 и 7-й неделях значительно большее среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, чем плацебо; значения p на 5 и 9-й неделях составляли 0,138 и 0,102 соответственно. В отличие от этого для основного эффекта лечения величина p составляла 0,002. По субфактору соматических проявлений тревоги преимущество дулоксетина перед плацебо было значимым на 7-й неделе, но не было значимым на какой-либо из оставшихся недель и приблизилось к значимому преимуществу по основному эффекту лечения (p=0,077).
   В объединенных результатах исследований 1 и 2 преимущество дулоксетина 60 мг в день перед плацебо было значимым на основании оценки основного эффекта лечения (с применением данных, полученных при всех визитах) по 10-му пункту HAMD (p<0,0001) и субфактору соматических проявлений тревоги (p=0,0003). Как и в результатах исследования 1, различия, оценивавшиеся при каждом из визитов, впервые достигали значимости на 1-й или 2-й неделе и удерживались в течение оставшегося срока исследования (табл. 2).
   На рис. 3, 4 изображены средние изменения субфактора соматических проявлений тревоги при каждом из визитов в исследованиях 3, 4.
   Табл. 3 содержит средние изменения по 10-му пункту шкалы HAMD, общему количеству баллов HAMA и субфактору соматических проявлений тревоги на 8-й неделе (при последнем визите).
   В исследовании 3 дулоксетин (ускоренная титрация до 120 мг в день) обеспечивал к 8-й неделе по 10-му пункту шкалы HAMD и субфактору соматических проявлений тревоги среднее улучшение, значительно превышавшее таковое на фоне приема как плацебо, так и флуоксетина в дозе 20 мг в день. Среднее улучшение при приеме дулоксетина по общему количеству балов HAMA было существенно равно таковому при приеме флуоксетина и значимо не отличалось от такового на фоне приема плацебо (p=0,077). Хотя в данном исследовании использовали высшую дозу дулоксетина, это было наименьшее исследование (данные последующих, после исходных, оценок имелись у 68 пациентов, получавших дулоксетин), и у пациентов, получавших дулоксетин, титрация дозы проводилась в течение первых 4 нед с условием, чтобы максимальная доза не достигала 4-й недели 8-недельного исследования. Учитывая, что группа флуоксетина включала только 33 пациента, не удивительно, что различия между флуоксетином и плацебо не были значимыми.
   В исследовании 4 пароксетин в дозе 20 мг в день обеспечивал среднее улучшение к 8-й неделе по 10-му пункту HAMD и субфактору соматических проявлений тревоги, значительно превышавшие таковые при приеме плацебо, но различия по общему количеству баллов HAMA не были значимыми. Дулоксетин в дозе 80 мг в день обеспечивал к 8-й неделе среднее улучшение по всем трем показателям, значительно превышавшее таковое при приеме плацебо, и по субфактору соматических проявлений тревоги, значительно превышавшее таковое при приеме пароксетина.
   Дулоксетин 40 мг в день к 8-й неделе обеспечивал среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, значительно превышавшее таковое при приеме плацебо, но различия по субфактору соматических проявлений тревоги и общему количеству баллов по шкале HAMA не были значимыми. Улучшение на фоне приема дулоксетина в дозе 80 мг в день значительно превышало таковое на фоне приема дулоксетина в дозе 40 мг в день по субфактору соматических проявлений тревоги.
   В исследованиях 3 и 4 на средние изменения общего количества баллов по шкале HAMA и субфактора соматических проявлений тревоги значительно влияли взаимодействия "Слой ґ Терапия" и "Слой ґ Терапия ґ Визит". Хотя данные взаимодействия не имели значительного влияния на средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги в исследованиях 1 или 2, наблюдались сходные тенденции.
   Табл. 4 содержит средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги в зависимости от исходного слоя. Преимущество каждого из препаратов над плацебо в более высоком слое было большим, чем в более низком. Однако значимость влияния слоя обусловливалась в большей степени различиями эффективности флуоксетина и пароксетина, чем дулоксетина. К примеру, в нижнем слое средние изменения на фоне приема флуоксетина и пароксетина были фактически меньше, чем соответствующие средние изменения при приеме плацебо. В противоположность изложенному выше, средние изменения на фоне приема дулоксетина превосходили соответствующие изменения, наблюдавшиеся на фоне приема плацебо, как в высшем, так и в низшем слое. Хотя влияние не было значимым в исследованиях 1 и 2, преимущество дулоксетина над плацебо, опять же, было большим в более высоком слое.
   Неудавшееся исследование 1 по дизайну было идентичным исследованию 3.
   Средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги на фоне приема дулоксетина, флуоксетина и плацебо составили -2,1, -2,1 и -1,9 соответственно (значение p по сравнению с плацебо >0,50). Соответствующие средние изменения по общему количеству баллов по шкале HAMA составили -5,8, -5,8 и -5,1 соответственно (значение p по сравнению с плацебо >0,40) и соответствующие средние изменения по 10-му пункту HAMD составили -1,0, -1,2 и -1,0 (значение p по сравнению с плацебо >0,60).
   Неудавшееся исследование 2 имело дизайн, идентичный с дизайном исследования 4.
   Средние изменения по субфактору соматических проявлений тревоги на фоне приема дулоксетина в дозе 40 мг в день, дулоксетина 80 мг в день, пароксетина 20 мг в день и плацебо составили -1,6, -2,1, -2,0 и -1,3 соответственно. Единственной группой, значительно отличавшейся по результатам от группы плацебо, была группа дулоксетина 80 мг в день (p=0,027) в отличие от значимости различия для группы пароксетина 20 мг в день (p=0,065). Соответствующие средние изменения общего количества баллов по шкале HAMA составили
   -3,6, -4,3, -5,1 и -3,9; ни одно из отличий от группы плацебо не было значимым (p>0,15). Соответствующие средние изменения по 10-му пункту HAMD составили -0,5,
   -0,7, -0,8 и -0,4. Как дулоксетин в дозе 80 мг в день, так и пароксетин в дозе 20 мг в день отличались от плацебо (p=0,021 и 0,007 соответственно).
   Частота развившейся в период лечения тревоги значительно не отличалась в группах лечения ни в одном из исследований. Частота составила: в исследовании 1 - плацебо 1,6% и дулоксетин 60 мг в день 2,4%; в исследовании 2 - плацебо 5,8% и дулоксетин 60 мг в день 1,6%; в исследовании 3 - плацебо 5,7%, дулоксетин 4,3% и флуоксетин 3,0%; в исследовании 4 - плацебо 0,0%, дулоксетин 40 мг в день 4,7%, дулоксетин 80 мг в день 3,3% и пароксетин 4,6%. Также не наблюдали и каких-либо значимых различий между группами лечения касательно применения бензодиазепинов.   

Обсуждение
   
Эффективность дулоксетина при лечении симптомов тревоги, ассоциированных с депрессивным расстройством, оценивали на основании четырех исследований, в которых дулоксетин значительно превосходил плацебо при первичной оценке исхода (по общему количеству баллов HAMD17). Результаты двух неудавшихся исследований, в которых ни дулоксетин, ни активный препарат сравнения не отличались по эффективности от плацебо, были изложены кратко для объяснения данных детализированных исследований. Ни в одном из исследований пациенты не проходили отбор по минимальной исходной тяжести симптомов тревоги, и пациенты с первичными тревожными расстройствами в течение года перед включением в исследование из данных исследований исключались.
   Представленные здесь результаты, касающиеся эффективности препарата, были получены из сравнений, оговоренных в каждом из протоколов соответствующих исследований. Был применен специальный метод для контроля влияния ошибок I типа, возникающих вследствие множественных сравнений. Данная методика требует, чтобы какое-либо значимое различие воспроизводилось с целью обоснования заключения об эффективности.
   В исследованиях 1 и 2, учитывая данные, полученные при всех визитах (основной эффект лечения), дулоксетин в рекомендованной стартовой и терапевтической дозе 60 мг в день превосходил по эффективности плацебо как по 10-му пункту HAMD, так и по субфактору соматических проявлений тревоги. В исследовании 1 и в объединенных данных на 1-й неделе наблюдались значительные различия по 10-му пункту HAMD и на 2-й неделе - по субфактору соматических проявлений тревоги. Достигнутые однажды значимые различия сохранялись в течение всего исследования.
   В исследованиях 3 и 4 дулоксетин в дозах 80 и 120 мг в день обеспечивал значительно большее среднее улучшение, чем плацебо, по всем оценивавшимся показателям, кроме общего количества баллов по HAMA в исследовании 3, в котором разница приближалась к значимой. Дулоксетин в дозе 40 мг в день обеспечивал значительно большее среднее улучшение по 10-му пункту HAMD, чем плацебо. Средние изменения по всем оценивавшимся показателям на фоне приема дулоксетина были сопоставимы по выраженности или превышали таковые на фоне приема пароксетина в дозе 20 мг в день, препарата, анксиолитическая эффективность которого является широко известной (Garrison, Levin, 2000).

Таблица 1. Исходные демографические показатели пациентов

Показатель

Исследование 1

 

 

Исследование 2

Исследование 3

Исследование 4

плацебо n=114

Дулоксетин
60 мг в день
n=121

плацебо
n=139

Дулоксетин
60 мг в день
n=128

плацебо n=66

Дулоксетин
120 мг в день*
n=68

Флуоксетин
20 мг в день
n=33

плацебо n=89

дулоксетин

Пароксетин
20 мг в день n=87

40 мг в день* n=86

80 мг в день* n=91

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Женщины

83

68

80

65

99

71

85

66

48

69

44

63

19

58

57

64

48

56

56

62

56

64

Средний возраст, лет (со)

42

13

42

14

41

15

41

13

41

13

42

11

40

10

40

13

41

10

41

12

40

12

Средняя масса тела, кг (со)

83

23

86

23

81

19

85

24

75

16

83

20

87

18

80

19

82

20

82

21

89

29

Этническая принадлежность белые

103

84

107

87

109

78

100

78

57

81

62

89

24

73

74

83

72

84

77

85

64

74

латиноамериканцы

12

9,8

9

7,3

19

14

11

9

2

3

2

3

3

9

6

7

9

11

9

10

12

14

африканцы

6

5

3

2

10

7

13

10

7

10

3

4

4

12

8

9

4

5

5

6

9

10

другие

1

1

4

3

1

1

4

3

4

6

3

4

2

6

1

1

1

1

0

 

0

 

Среднее количество балов по HAMD17 (со)

21,1

3,7

21,4

4,1

20,5

3,4

20,3

3,4

19,2

5,0

18,4

4,0

17,9

4,3

17,2

5,1

18,7

6,0

17,9

4,7

17,8

5,2

Среднее количество балов по HAMA (со)

-

-

-

-

15,4

4,8

14,2

4,2

15,5

5,8

14,5

5,3

15,3

5,9

14,9

4,9

14,5

5,8

       

Среднее количество балов по субфактору соматических проявлений тревоги HAMD (со)

6,6

1,9

6,8

2,0

6,2

2,0

5,9

1,8

6,2

1,7

5,4

2,0

5,6

2,2

5,5

2,1

6,0

2,5

6,1

1,8

5,9

2,4

Примечание. *Дулоксетин в дозе 40, 80 и 120 мг в день, принимаемый по 20, 40 и 60 мг дважды в день соответственно; n - число пациентов, получавших лечение; со - стандартное отклонение.

Таблица 2. Средние изменения (СтО) к 9-й неделе терапии в исследованиях 1 и 2, в которых дулоксетин (60 мг 1 раз в день) сравнивали с плацебо (не менее 1 наблюдения после исходной оценки)

Терапия

Число пациентов

Показатель, среднее значение (СтО)

HAMD17, общее количество балов

HAMD, 10-й пункт

HAMD, субфактор соматических проявлений тревоги

HAMA, общее количество балов

Исследование 1

Плацебо

115

-6,1 (0,7)

-0,5 (0,1)

-2,0 (0,2)

-

Дулоксетин 60 мг в день

121

-10,9 (0,7)***

-0,9 (0,1)**

-3,0 (0,2)**

-

Исследование 2

Плацебо

136

-8,3 (0,7)

-0,6 (0,1)

-2,3 (0,2)

-

Дулоксетин 60 мг в день

123

-10,5 (0,7)*

-0,8 (0,1)

-2,6 (0,2)

-

Примечание. СтО - стандартная ошибка. *pЈ0,05 по сравнению с плацебо; **pЈ0,01 по сравнению с плацебо; ***pЈ0,001 по сравнению с плацебо.

Таблица 3. Средние изменения (СтО), наблюдавшиеся в исследованиях 3 и 4, в которых дулоксетин сравнивали с плацебо и флуоксетином или пароксетином (не менее 1 наблюдения после исходной оценки)

Терапия

Число пациентов

Показатель, среднее значение (СтО)

   

HAMD17, общее количество балов

HAMD, 10-й пункт

HAMD, субфактор соматических проявлений тревоги

HAMA, общее количество балов

Исследование 3

Плацебо

66

-6,6 (6,1)

-0,4 (0,1)

-2,0 (0,3)

-5,0 (0,7)

Дулоксетин 120 мг в деньa

68

-9,7 (7,0)*

-1,2 (0,1)***, ****

-2,9 (0,3)*, ****

-6,9 (0,7)

Флуоксетин 20 мг в деньa

33

-7,8 (7,6)

-0,5 (0,2)

-1,8 (0,4)

-7,0 (1,0)

Исследование 4

Плацебо

89

-5,0 (0,8)

-0,4 (0,1)

-1,4 (0,3)

-4,3 (0,7)

Дулоксетин 40 мг в деньa

86

-7,4 (0,8)*

-0,8 (0,1)*

-2,1 (0,3)

-5,5 (0,7)

Дулоксетин 80 мг в деньa

91

-8,6 (0,8)**

-1,0 (0,1)***

-2,9 (0,3)***, ****

-6,6 (0,6)*

Пароксетин 20 мг в день

87

-6,2 (0,8)

-0,8 (0,1)*

-2,1 (0,3)*

-5,2 (0,7)

Примечание. a Дулоксетин в дозе 40, 80 и 120 мг в день, принимаемый по 20, 40 и 60 мг дважды в день соответственно; СтО - стандартная ошибка; величина p из анализа повторных измерений; *pЈ0,05 по сравнению с плацебо; **pЈ0,01 по сравнению с плацебо; ***pЈ0,001 по сравнению с плацебо; ****pЈ0,05 по сравнению с активным препаратом сравнения.

Таблица 4. Средние изменения субфактора соматических проявлений тревоги HAMD на момент окончания каждого из исследований в зависимости от терапии и исходной тяжести

Терапия

Слой

низкий (исходно<6)

высокий (исходно і6)

низкий (исходно<5)

высокий (исходно і5)

Исследование 1

Плацебо

-0,3

-1,9

   

Дулоксетин 60 мг в день

-1,3

-3,1

   

Исследование 2

Плацебо

-

-

-1,0*

-1,9*

Дулоксетин 60 мг в день

-

-

-0,1*

-2,7*

Исследование 3

Плацебо

-1,7

-2,5

-

-

Дулоксетин 120 мг в деньa

-1,8

-4,4

-

-

Флуоксетин 20 мг в день

-0,5

-3,3

-

-

Исследование 4

Плацебо

-0,5

-1,8

-

-

Дулоксетин 40 мг в деньa

-0,3

-3,7

-

-

Дулоксетин 80 мг в деньa

-1,9

-3,8

-

-

Пароксетин

-0,4

-3,9

-

-

Исследование 3

Плацебо

-0,3

-1,9

-

-

Дулоксетин 60 мг в день

-1,3

-3,1

-

-

Исследование 4

Плацебо

-

-

-1,0*

-1,9*

Дулоксетин 60 мг в день

-

-

-0,1*

-2,7*

Примечание.
 aДулоксетин в дозе 40, 80 и 120 мг в день, принимаемый по 20, 40 и 60 мг дважды в день соответственно.
* В исследовании 4 участвовало неудовлетворительное число пациентов с исходным количеством баллов по субфактору соматических проявлений HAMD
і6, что препятствует проведению анализа в данном слое пациентов. При использовании в качестве граничного количества баллов і5, возникает модель, сопоставимая с таковой в исследованиях 1-3.

Рис. 1. Средние изменения при клинических визитах субфактора соматических проявлений тревоги HAMD, исследование 1.

 

Рис. 2. Средние изменения при клинических визитах субфактора соматических проявлений тревоги HAMD, исследование 2.

 

Рис. 3 Средние изменения при клинических визитах субфактора соматических проявлений тревоги HAMD, исследование 3.

Рис. 4. Средние изменения при клинических визитах субфактора соматических проявлений тревоги HAMD, исследование 4.

 

 


   После того как мы использовали множественную корректировку, которая потребует дублирования положительных результатов, были получены четкие доказательства эффективности дулоксетина в стартовой и терапевтической дозе 60 мг 1 раз в день и в более высоких дозах при лечении симптомов тревоги, ассоциированных с депрессивным расстройством.
   Средние изменения трех исследовавшихся показателей на фоне приема дулоксетина значительно превосходили таковые на фоне приема пароксетина или флуоксетина. Поэтому после применения множественной корректировки можно прийти к выводу, что дулоксетин превосходил по эффективности данные препараты при лечении симптомов тревоги, ассоциированных с депрессивным расстройством. Однако мы завершили анализ, не делая подобных выводов по причинам, изложенным в обсуждении ограничений данного исследования.
   Наблюдавшиеся преимущества дулоксетина над пароксетином и флуоксетином, однако, подтверждают результаты, полученные при приеме препарата в рекомендованной стартовой и терапевтической дозе 60 мг в день, когда группа лечения дулоксетином имела значительные преимущества над группой плацебо. Данное явление наблюдалось с 1-й или 2-й недели и сохранялось в течение оставшегося курса исследования. При приеме препарата в дозе 60 мг в день наблюдались очевидные признаки эффективности дулоксетина, что согласуется с более ранними сообщениями, упоминавшими потенциальную значимость применения препаратов с комбинированным действием при лечении тревоги.
   Общие результаты, касающиеся безопасности, позволяют предположить, что профиль безопасности дулоксетина сопоставим с таковым у СИОЗС (Nemeroff и соавт., 2002). Из области особого интереса в данном исследовании лечение дулоксетином не сопровождалось повышением риска тревоги, развивающейся в период лечения.
   Изложенные в данной статье результаты должны рассматриваться в свете нескольких ограничений. Данные исследования включают 8 или 9 нед краткосрочной терапии депрессивного расстройства. Анксиолитические эффекты должны в идеальном случае исследоваться в течение более длительного периода для оценки сохранения эффекта. Кроме того, пациенты с первичными тревожными расстройствами в течение одного года перед включением в исследование исключались из участия в данных исследованиях, было включено недостаточное для проведения точных сравнений число пациентов с наличием в анамнезе тревожного расстройства согласно DSM-IV. Поэтому эффективность дулоксетина в данных группах пациентов не оценивалась.
   Остается неясным, независим ли анксиолитический эффект дулоксетина от улучшения течения депрессии. В данной ситуации могли бы быть полезны дальнейшие исследования, включающие более длительное применение препарата и участие пациентов с первичными тревожными расстройствами.
   В текущем анализе, как и в других исследованиях, в которых оцениваются множественные показатели на основании результатов многих исследований, разработка объективной стратегии по избежанию ошибок I типа является проблематичной. Избранный для данного исследования метод был специальным, но, вероятно, обладающим предохраняющими свойствами, поскольку он требовал номинального уровня значимости 0,0025, что является одной двадцатой типичного номинального уровня значимости при единичном сравнении 0,05. Тем не менее можно возразить, что могли быть использованы и другие корректировки. Однако стойкие положительные результаты устраняют какое-либо беспокойство о данной области. В четырех исследованиях дулоксетин в дозах 60 мг в день и выше сравнивали с плацебо по 10 показателям и по 6 - с пароксетином или флуоксетином. В восьми проведенных сравнениях среднее улучшение на фоне приема дулоксетина значительно превышало таковое на фоне приема плацебо на момент последнего исследовательского визита и/или при всех исследовательских визитах. В трех проведенных сравнениях среднее улучшение на фоне приема дулоксетина значительно превышало таковое на фоне приема пароксетина или флуоксетина. Во всех случаях среднее улучшение на фоне приема дулоксетина было сопоставимо с таковым, наблюдаемым на фоне приема активного препарата сравнения, или превышало последнее.
   Несмотря на положительные наблюдения при проведении сравнения с пароксетином и флуоксетином, мы завершили анализ, не делая заключения о том, что дулоксетин был более эффективен, чем данные препараты. Подобное заключение требует проведения более полной оценки взаимоотношений "доза - ответ" и наилучшим образом оценивается в исследованиях со специальным дизайном и оснащением для определения различий в улучшении специфических показателей при лечении тревоги.   

Выводы
   
В данных исследованиях дулоксетин обеспечивал быстрое облегчение симптомов тревоги, ассоциированных с депрессией, которое удерживалось на протяжении всего периода острой терапии. Предыдущие сообщения обобщали эффективность дулоксетина при лечении эмоциональных симптомов и хронических болевых синдромов, ассоциированных с депрессией. Эффективность дулоксетина при лечении широкого спектра симптомов, сопровождающих депрессию, включающих изменения настроения, тревогу и соматические проявления, может быть следствием комбинированного угнетения обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. Эффективность влияния на эти три ключевых симптомокомплекса может объяснить высокую вероятность достижения ремиссии (43-57%), наблюдавшуюся в данных исследованиях.  

Список исп. литературыСкрыть список
1. Ayd FJ Jr. Is it anxiety or depression? South Med J 1984; 77: 1269-72.
2. Bjelland I, Dahl AA. Angst og depression-en vanlig blanding. Tidsskr Nor LaЁgeforen 1999; 119: 3277-80.
3. Boyer P et al. Sequential improvement of anxiety, depression and anhedonia with sertraline treatment in patients with major depression. J Clin Pharm Ther 2000; 25: 363-71.
4. Bymaster FP et al. Comparative af finity of duloxetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871-80.
5. Chalon S et al. The tyramine pressor test may have limited sensitivity, especially in the presence of dual serotonin/ norepinephrine uptake inhibition. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 698-701.
6. Cornwall PL, Scott J. Partial remission in depressive disorders. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 265-271.
7. Detke MJ et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002a; 63: 308-15.
8. Detke MJ et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatry Res 2002b; 36:383-90.
9. Di Nardo P, Barlow D. Syndrome and symptom cooccurrence in the anxiety disorders. In: Maser J, Cloninger CR, editors. Washington, DC: American Psychiatric Press. 1990; 205-30.
10. Fawcett J, Kravitz HM. Anxiety syndromes and their relationship to depressive illness. J Clin Psychiatry 1983; 44: 8-11.
11. Fawcett J et al. Time-related predictors of suicide in major affective disorder. Am J Psychiatry 1990; 147:1189-94.
12. Garrison GD, Levin GM. Factors affecting prescribing of the newer antidepressants. Ann Pharmacother 2000; 34: 10-4.
13. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. Eur Neuropsychopharmacol 2002a; 12 (Suppl. 2):S43-S44.
14. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002b; 63: 225-31.
15. Gorman JM, Papp LA. Efficacy of venlafaxine in mixed depression-anxiety states. Depress Anxiety 2000; 12: 77-80.
16. Grunhaus L et al. Major depressive disorder and panic disorder. Effects of comorbidity on treatment outcome with antidepressant medications. Clin Neuropharmacol 1988; 11: 454-61.
17. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959; 32: 50-5.
18. Hamilton M. Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol 1967; 6: 278-96.
19. Hudson JI, Pope HG Jr. Affective spectrum disorder: Does antidepressant response identify a family of disorders with a common pathophysiology? Am J Psychiatry 1990; 147: 552-64.
20. Khan A et al. Placebo Response and Antidepressant Clinical Trial outcome. J Nervous Mental Dis 2003; 19: 211-18.
21. Murray CJ, Lopez AD. The Global burden of disease: A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press 1996.
22. Nemeroff CB et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 106-32.
23. Nierenberg AA,Wright EC. Evolution of remission as the new standard in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 22): 7-11.
24. Paykel ES et al Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171-80.
25. Physician's Desk Reference. 2002. Montvale, NJ: Medical Economics Company.
26. Rickels K et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884-95.
27. Roy-Byrne PP. Generalized anxiety and mixed anxietydepression: Association with disability and health care utilization. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl. 7): 86-91.
28. Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 136-44.
29. Schapira K et al. The prognosis of affective disorders: The differentiation of anxiety states from depressive illnesses. Br J Psychiatry 1972; 121: 175-81.
30. Schwarz R et al. Angst und depreeivta"t in der u" ber 60-jahrigen Allgemeinbevo" lkerung. Dtsch Med Wschr 2001; 126:611-5.
31. Sheehan DV et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV andICD-10. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl. 20):22-33.
32. Stahl SM. Why settle for silver, when you can go for gold? Response vs. recovery as the goal of antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1999; 60:213-4.
33. Stein MB et al. Mixed anxiety-depression in a primary-care clinic. J Affect Disord 1995; 34:79-84.
34. Van Valkenburg C et al. Anxious depressions: Clinical, family history, and naturalistic outcome-comparisons with panic and major depressive disorders. J Affect Disord 1995; 6:67-82.
35. ZungWW, et al. The comorbidity of anxiety and depression in general medical patients: A longitudinal study. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl.):77-80.
Количество просмотров: 3562
Предыдущая статьяСравнение оланзапина с другими атипичными антипсихотиками в профилактике рецидивов у пациентов с шизофренией
Следующая статьяОткрытое сравнительное исследование кветиапина (сероквеля) и оланзапина при лечении обострений у больных шизофренией (расширенный реферат)
Прямой эфир