Оценка терапевтической эквивалентности отечественных генериков клозапина №01 2015

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Оценка терапевтической эквивалентности отечественных генериков клозапина

Номера страниц в выпуске:50-58
Для цитированияСкрыть список
Д.С.Данилов, К.М.Тартынский. Оценка терапевтической эквивалентности отечественных генериков клозапина. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2015; 01: 50-58
Проведено проспективное натуралистическое исследование терапевтической эквивалентности генериков клозапина – клозастена и азалептина. Обследованы больные шубообразной и непрерывной параноидной шизофренией на этапах лекарственной ремиссии и шизофренического дефекта. Все пациенты до начала исследования принимали азалептин. Перед началом исследования во всех случаях азалептин отменялся и назначался клозастен в эквивалентных дозах. Динамическое наблюдение показало, что в течение 6 мес после изменения терапии психическое состояние больных оставалось стабильным, спектр и выраженность побочных эффектов не менялись, случаев осложнений лечения не наблюдалось. У части больных появлялось субъективное ощущение изменения состояния (улучшения или ухудшения), не подтвержденное объективным наблюдением. Это явление было расценено как проявление плацебо-эффекта или отрицательного плацебо-эффекта. Оно влияло на качество терапевтического сотрудничества (комплаенса).  Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности клозастена и азалептина при лечении больных параноидной шубообразной и непрерывной шизофренией в период стабильности их психического состояния.
Ключевые слова: антипсихотические средства, шизофрения, оригинальный препарат, препарат-генерик, клозапин, клозастен, азалептин, терапевтическая эквивалентность, эффективность, переносимость, безопасность, плацебо-эффект, отрицательный плацебо-эффект, «психологические» побочные эффекты, терапевтическое сотрудничество (комплаенс).
clinica2001@inbox.ru
Для цитирования: Данилов Д.С., Тартынский К.М. Оценка терапевтической эквивалентности отечественных генериков клозапина. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 50–58.

The evaluation of therapeutic equivalence for domestic clozapine generics

D.S.Danilov, K.M.Tartynskiy
S.S.Korsakov Clinic of Psychiatry, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, 8, str. 2;
Mental Health Research, Education and Clinical Center, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University,
Ministry of Health of Russia. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2;
Department of Psychiatry and Narcology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaya, d. 8, str. 2


Prospective naturalistic study of therapeutic equivalence of clozapine generics – clozastene and azaleptine was conducted. Patients with episodic and continuous paranoid schizophrenia were examined in the stages of therapeutic remission and defect state. All the patients took azaleptine before the study. Dynamic observation showed that within 6 months after the therapy changes the patients’ mental status remained stable, the range and severity of side effects were not changed, therapy complication cases were not observed. For some patients subjective feeling of status changes (improvement or deterioration) was appeared, not supported by objective observation. This phenomenon was interpreted as a manifestation of negative placebo effect or placebo effect. It influenced the quality of the therapeutic partnership (compliance). The data obtained demonstrate the therapeutic equivalence of clozastene and azaleptine in the treatment of patients with paranoid episodic and continuous schizophrenia during the period of stability of their mental state.
Key words: antipsychotics, schizophrenia, brand-name drug, generic drug, clozapine, clozastene, azaleptine, therapeutic equivalence, efficacy, tolerability, safety, placebo effect, negative placebo effect, «psychological» side effects, therapeutic partnership (compliance).
clinica2001@inbox.ru
For citation: Danilov D.S., Tartynskiy K.M. The evaluation of therapeutic equivalence for domestic clozapine generics. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 50–58.

Введение

Обсуждение вопроса о терапевтической эквивалентности препаратов-генериков и оригинальных препаратов (чаще) или терапевтической эквивалентности нескольких препаратов-генериков (реже) разных лекарственных средств привлекает пристальное внимание исследователей и врачей-практиков [6, 7, 10, 16, 29]. Традиционно считается, что определение в доклинических исследованиях фармацевтической1 и фармакокинетической2 эквивалентности двух препаратов является достаточным условием для констатации факта их терапевтической эквивалентности [35, 36], т.е. одинаковой эффективности, переносимости и безопасности, а значит, взаимозаменяемости в условиях клинической практики. Однако в последнее время  приводятся доказательства неправомерности такой точки зрения3 [6–8, 10, 14, 16, 29]. Все чаще высказывается мнение о необходимости проведения специальных исследований, посвященных изучению терапевтической эквивалентности генериков в сравнении с оригинальными или другими воспроизведенными препаратами. Дискуссия о взаимозаменяемости генериков и оригинальных препаратов или нескольких разных генериков не обошла стороной современных представителей основных классов психотропных средств [6, 8, 12]. В последние годы обсуждение этого вопроса стало актуальным в отношении препаратов многих атипичных нейролептиков в связи с окончанием сроков патентной защиты. В настоящее время представление об их терапевтической эквивалентности обычно формируется у отечественных специалистов за счет приведения данных о фармацевтической и биоэквивалентности. Число специальных российских исследований, в которых изучается терапевтическая эквивалентность (табл. 1), пока очень малó.t8-1.jpg
Хотя их недостаток результатов отчасти компенсируется зарубежными исследованиями, этот дефицит не может быть восполнен при изучении терапевтической эквивалентности препаратов отечественного производства, число которых год от года увеличивается. Вопрос об определении терапевтической эквивалентности в полной мере адресуется к генерикам атипичного нейролептика клозапина, на долю которого в России приходится примерно 1/4 назначений всех атипичных антипсихотических средств [27]. Его обсуждение до последнего времени не было актуальным для отечественных специалистов из-за доступности в течение 25 лет (кроме оригинального препарата Лепонекс4) лишь одного воспроизведенного препарата клозапина – азалептина [2]. Однако в последние годы число генериков клозапина, зарегистрированных в России, увеличилось за счет появления их новых представителей – клозастена, азалептикона5 и азалепрола6. В этой ситуации врачи-практики столкнулись с проблемой отсутствия результатов клинических исследований, посвященных вопросу взаимозаменяемости «новых» и «старых» препаратов клозапина. Поэтому при выборе терапии специалисты могут ориентироваться только на данные сопоставления их биоэквивалентности [26].  Этот факт (в совокупности с мнением о невозможности экстраполирования данных о фармакокинетической эквивалентности препаратов клозапина на их терапевтическую эквивалентность [44, 46]) затрудняет выбор терапии в условиях клинической практики. Настоящее исследование посвящено сравнению терапевтической эквивалентности генериков клозапина отечественного производства – клозастена и азалептина. Идея его проведения была продиктована реалиями современного практического здравоохранения и появилась после сообщения аптечных подразделений лечебных учреждений, в которых наблюдались обследованные больные, о прекращении закупок азалептина и начале закупок клозастена. Этим событием была предопределена методика проведения исследования – оно являлось проспективным обсервационным с заменой одного препарата на другой. Следует отметить, что сравнение клозастена не с оригинальным препаратом клозапина, а с другим генериком (азалептином), который хорошо известен отечественным специалистам, вполне приемлемо и допускается существующими в России нормами проведения подобных исследований [7].

Материалы и методы

Обследованы больные параноидной шизофренией7. Главными условиями их включения в исследование были: длительная стабильность психического состояния и длительная неизменность показателей переносимости лечения. Соблюдение этих условий позволяло нивелировать искажение результатов исследования в связи с факторами «течения» заболевания и «адаптации» к побочным эффектам терапии. Для исследования отбирались пациенты с шубообразной формой течения параноидной шизофрении в период лекарственной ремиссии на этапе ее окончательной «консолидации» [11, 30] и пациенты с непрерывным течением параноидной шизофрении на этапе стабильного шизофренического дефекта [9, 19]. До начала исследования и в период его проведения все больные лечились амбулаторно или стационарно (в связи с социальными показаниями) в Клинике психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. Часть пациентов одновременно получала психиатрическую помощь (особенно в случае права на льготное обеспечение лекарствами) в психоневрологических диспансерах г. Москвы. Группу больных шубообразной параноидной шизофренией, находящихся в состоянии устойчивой лекарственной ремиссии8, составили 45 человек. Все они были мужчинами9 в возрасте от 22 до 44 лет (средний возраст 30,6±1,7 года). Длительность заболевания составляла от 2 до 15 лет (средняя длительность 5,6±1,1 года), длительность текущей ремиссии – от 9 до 25 мес (средняя длительность 12,5±1,0 мес). Психическое состояние больных оставалось устойчивым в течение не менее 6 мес до начала настоящего исследования (ретроспективная оценка). Выраженность продуктивной психотической симптоматики составляла от 7 до 15 баллов при оценке по PANSS positive шкалы PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (средний балл 10,71±0,7); продуктивной симптоматики невротического уровня – от 15 до 56 баллов при оценке по PANSS global (средний балл 27,4±2,54); негативной симптоматики – от 8 до 25 баллов при оценке по PANSS negative (средний балл 15,24±1,57). Структура лекарственных ремиссий различалась. Состояние 16 (35,6%) больных было квалифицировано как синдромальная ремиссия (апатическая – 10 случаев, астеническая – 6 случаев); 29 (64,4%) больных – как симптоматическая ремиссия (тимопатическая – 13 случаев, обсессивная – 10 случаев, ипохондрическая – 6 случаев)10. У части больных были выявлены побочные эффекты терапии клозапином (азалептином). По шкале оценки побочного действия UKU (Udvald for Kliniske Undersogelser Scale) выраженность: сонливости/седации – 15 (33,3%) случаев, сухости во рту – 2 (4,4%) случая, запоров – 8 (17,8%) случаев, ортостатической гипотензии – 2 (4,4%) случая и повышения массы тела – 30 (66,7%) случаев – не превышала 1 балла; астении – 10 (22,2%) случаев, увеличения продолжительности сна – 27 (60%) случаев, гиперсаливации – 11 (24,4%) случаев – не превышала 2 баллов. Индивидуальные показатели переносимости терапии не менялись в течение 3 мес до начала настоящего исследования (ретроспективная оценка). Группу больных непрерывной параноидной шизофренией, находящихся в состоянии максимально компенсированного стабильного шизофренического дефекта11, составил 31 больной. Все они были мужчинами в возрасте от 27 до 63 лет (средний возраст 43,9±3,8 года). Длительность заболевания составляла от 10 до 30 лет (средняя длительность 16,5±2,5 года). Состояние больных было устойчивым в течение не менее 3 мес до начала настоящего исследования (ретроспективная оценка). Выраженность продуктивной психотической симптоматики составляла от 20 до 34 баллов при оценке по PANSS positive (средний балл 26,39±1,83); продуктивной симптоматики невротического уровня – от 38 до 62 баллов при оценке по PANSS global (средний балл 53,58±2,98); негативной симптоматики – от 27 до 40 баллов при оценке по PANSS negative (средний балл 34,39±1,38). Структура шизофренического дефекта соответствовала его параноидному типу [19 (61,3%) наблюдений], варианту «с нарушениями стройности мышления» [10 (32,3%) наблюдений] и вторичной (суб)кататонии [2 (6,4%) наблюдения]12. Исходная оценка переносимости нейролептической терапии клозапином (азалептином) показала, что по шкале UKU выраженность сонливости/седации – 14 (45,2%) случаев, запоров – 20 (64,5%) случаев и повышения массы тела – 7 (22,6%) случаев – не превышала 1 балла; увеличения продолжительности сна – 20 (64,5%) случаев и гиперсаливации – 10 (32,3%) случаев – 2 баллов. Индивидуальные показатели переносимости терапии не менялись в течение 3 мес до начала настоящего исследования (ретроспективная оценка). Все больные включались в исследование при условии правильного выполнения ими рекомендаций приема нейролептической терапии в течение 6 мес (при шубообразной параноидной шизофрении) и 3 мес (при непрерывной параноидной шизофрении) до начала исследования (ретроспективная оценка). 38 (50%) пациентов принимали терапию самостоятельно. При шубообразной параноидной шизофрении таких больных было 36 (80%) человек, при непрерывной параноидной – 2 (6,5%) человека. Правильное выполнение рекомендаций приема нейролептической терапии 38 (50%) пациентами осуществлялось только благодаря контролю родственников или медицинского персонала. При шубообразной параноидной шизофрении таких больных было 9 (20%), при непрерывной параноидной – 29 (93,5%) человек. До начала исследования все больные принимали терапию генериком клозапина азалептином. Длительность его приема при шубообразной параноидной шизофрении составляла не менее 9 мес, при непрерывной параноидной шизофрении – не менее 6 мес. Больные шубообразной параноидной шизофренией принимали азалептин в дозе от 150 до 300 мг/сут (средняя доза 251±14 мг/сут), больные непрерывной параноидной шизофренией – в дозе от 250 до 400 мг/сут (средняя доза 327±13 мг/сут). Суточная доза азалептина у больных шубообразной параноидной шизофренией не менялась в течение 6 мес, у больных непрерывной параноидной шизофренией – в течение 3 мес до начала исследования. Попытки снижения индивидуальной дозы препарата сопровождались ухудшением психического состояния больных (ретроспективная оценка). При включении пациентов в исследование азалептин отменялся и назначался другой генерик клозапина клозастен в эквивалентной с азалептином дозе и с прежней кратностью приема. Изменение терапии осуществлялось одномоментно. После начала терапии клозастеном проводилось динамическое проспективное наблюдение. Оно продолжалось 6 мес. При планировании исследования предполагалось, что наблюдение за состоянием больного будет прекращаться досрочно при необходимости изменения дозы клозастена или его отмены (единственный критерий исключения) в следующих случаях: ухудшение психического состояния, выявление выраженных побочных эффектов, несоблюдение режима терапии больным при условии невозможности контроля над приемом лекарств его близкими или медицинским персоналом, развитие тяжелых соматических заболеваний, невозможность получения больным клозастена в аптечной сети психиатрических учреждений. Больные обследовались исходно, через 0,5, 1, 2, 4 и 6 мес после начала терапии клозастеном. Оценка состояния проводилась отдельно в группах больных с непрерывным и шубообразным типами течения параноидной шизофрении. Психическое состояние больных оценивалось при помощи клинико-психопатологического метода (клиническая беседа и наблюдение, опрос родственников) и стандартизированных психопатологических методов (оценка состояния по шкале PANSS). Оценка переносимости терапии осуществлялась при помощи клинического метода и стандартизированных инструментов (по шкале UKU). Проводилось регулярное исследование клинического анализа крови (в соответствии с рекомендацией частоты этого исследования у больных, принимающих клозапин). В случае необходимости применялись другие лабораторные и инструментальные методы обследования. Правильность соблюдения больными рекомендованной схемы лечения в амбулаторных условиях оценивалась на основании сопоставления данных, полученных от больных во время клинической беседы, результатов заполнения ими опросника Morisky (опросник для оценки правильности приема больными рекомендованной терапии и их отношения к лечению), данных опроса родственников, подсчета родственниками числа неизрасходованных таблеток и учета регулярности обращения больных или их родственников за очередным рецептом. В случаях стационарного лечения правильность соблюдения больными схемы терапии контролировалась медицинским персоналом. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась при помощи методов параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимые различия между количественными величинами определялись при помощи расчета 95% доверительного интервала для средних значений (при p=0,05). Сравнение качественных признаков проводилось при помощи использования методов «хи-квадрат», «хи-квадрат» с поправкой Йетса и двустороннего точного критерия Фишера (в зависимости от значения абсолютных величин в ячейках четырехпольной таблицы).

Результатыt8-2.jpgt8-3.jpg

Все больные шубообразной параноидной шизофренией, включенные в исследование, завершили его. Случаев досрочного прекращения наблюдения за их состоянием в связи с выявлением критериев исключения отмечено не было. Оценка динамики психопатологической симптоматики в этой группе больных показала неизменность ее тяжести в течение всего периода наблюдения (табл. 2). Статистически значимой разницы ее выраженности в процессе наблюдения (исходно, 0,5, 1, 2, 4, 6 мес) не выявлялось. Структура лекарственных ремиссий в процессе наблюдения не менялась. К концу исследования, как в его начале, было отмечено 16 (35,6%) случаев синдромальных и 29 (64,4%) случаев симптоматических ремиссий. Оценка переносимости терапии клозастеном у больных шубообразной параноидной шизофренией не выявила случаев развития объективно регистрируемых побочных эффектов, которые не наблюдались при включении пациентов в исследование (табл. 3). В течение всего наблюдения сохранялись те нежелательные явления, которые отмечались у больных в период лечения азалептином. В процессе исследования наблюдалось незначительное (без статистически значимой разницы по сравнению с исходным уровнем) снижение долей больных с основными побочными эффектами. Такая динамика, вероятно, определялась адаптацией больных к побочным эффектам терапии клозапином, неоднократно описанной в литературе [1, 33]. Отсутствие статистически значимых различий частоты побочных эффектов можно объяснить тем, что основная часть процесса адаптации к ним завершилась до начала исследования (в период длительного приема азалептина). Одновременно в процессе наблюдения не отмечалось значительного изменения (усиления или ослабления) тяжести побочных эффектов. Так же как и в начале исследования, при его проведении выраженность сонливости/седации, сухости во рту, запоров, ортостатической гипотензии и повышения массы тела не превышала 1 балла; астении, увеличения продолжительности сна, гиперсаливации – 2 баллов по шкале UKU. В течение 6 мес терапии шубообразной параноидной шизофрении случаев развития ее осложнений, в том числе гематологических (нейтропения, агранулоцитоз13), отмечено не было. Несмотря на отсутствие объективных данных об изменении психического состояния больных, выраженности и частоты побочных эффектов, в течение 1-го месяца лечения часть пациентов описывали субъективное ощущение «изменения» состояния: 16 (35,6%) больных квалифицировали его как «ухудшение»; 5 (11,1%) больных описывали «улучшение»; остальные 24 (53,3%) человека каких-либо изменений в состоянии не отмечали.
Субъективное «ухудшение» состояния 16 больных проявлялось жалобами трех видов: изменение эмоционального состояния («тревога», «нервозность», «беспокойство») – 10 (22,2%) наблюдений; ухудшение качества ночного
сна (исключительно неглубокий, поверхностный сон) – 8 (17,8%) наблюдений; появление неприятных физических ощущений в области сердца («сердцебиение», «перебои в сердце», «тяжесть в области сердца») – 5 (11,1%) наблюдений. Все больные воспринимали свое состояние как дискомфортное. У больных с жалобами на «тревогу», «нервозность» и «беспокойство» (10 наблюдений) выраженность «тревоги» по одноименному пункту шкалы PANSS global во всех случаях соответствовала 3 баллам («слабая выраженность»14) и не превышала этого значения. Это означает, что изменение эмоционального состояния ощущалось больными лишь субъективно при отсутствии объективных изменений в поведени­и15. Интересно, что при включении в исследование выраженность тревоги у 4 больных этой группы также соответствовала оценке на уровне 3 балла. Таким образом, при усилении жалоб на тревогу объективно состояние этих пациентов не изменилось. У 4 больных индивидуальная выраженность тревоги увеличилась от 1 («отсутствие признака») до 3 баллов, у 2 больных – от 2 («очень слабая выраженность») до 3 баллов. Важно, что ни в одном случае не отмечалось повышения индивидуального балла по пункту «напряженность» PANSS global, который отражает «физические проявления тревоги». Ни у одного из 8 больных, которые жаловались на поверхностный сон, объективное наблюдение (родственниками или медицинским персоналом) не подтвердило ухудшения его качества (уменьшение продолжительности, увеличение частоты ночных пробуждений). Жалобы больных на нарушение ночного сна нельзя было связать со значительным усилением тревоги или квалифицировать их как побочный эффект терапии. Как отмечалось выше, выраженность тревоги ни у одного больного не достигала 5 баллов по пункту «тревога» PANSS global («сильная выраженность» тревоги, сопровождающаяся нарушением сна). Ни в одном случае побочный эффект «уменьшение продолжительности сна» при оценке по шкале UKU не достигал уровня 1 балла («уменьшение продолжительности сна по сравнению с обычной менее чем на 2 ч»). Несмотря на то что 5 больных описывали «дискомфорт в области сердца», объективных данных, свидетельствующих о нарушении сердечно-сосудистой деятельности, при физикальном осмотре (измерение уровня артериального давления и частоты пульса) и при инструментальных исследованиях (электрокардиография, эхокардиография) выявлено не было. Оценить тяжесть состояния больных по пункту «учащенное сердцебиение/тахикардия» шкалы UKU не представлялось возможным (оценка по этому пункту предполагает наличие объективных изменений). Все больные, описывающие дискомфорт в области сердца, жаловались на чувство тревоги. Однако, как было отмечено выше, ее выраженность не достигала 5 баллов при оценке по одноименному пункту шкалы PANSS global, который предполагает объективную регистрацию сердцебиения как проявления измененного эмоционального состояния. Через 1 мес после начала терапии клозастеном состояние больных, описывающих «ухудшение», улучшилось. Дискомфортные ощущения обошлись без дополнительного назначения каких-либо лекарственных средств. Все пациенты продолжили принимать клозастен. Во всех случаях дискомфортные ощущения, которые описывали больные, не были для них новы. Данные опроса (ретроспективная оценка) свидетельствовали, что они испытывали их ранее в периоды начала приема незнакомых им психотропных средств. Было проведено клинико-статистическое сравнение групп больных с субъективным «ухудшением» (16 человек) и «без изменения состояния» (24 человека). В группе пациентов с субъективным «ухудшением» (по сравнению с группой «без изменения состояния») исходно и в процессе наблюдения была более выражена (р<0,05) тяжесть общей психопатологической симптоматики – неврозоподобной, аффективной, ипохондрической и др. (табл. 4). Одновременно в группе «с ухудшением состояния» чаще (p=0,03) были представлены симптоматические лекарственные ремиссии (тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая) (табл. 5). Все эти больные изначально с недоверием отнеслись к назначению нового препарата, что потребовало проведения рациональной психотерапии.t8-4.jpgt8-5.jpg
Таким образом, данные клинического наблюдения и статистического сравнения свидетельствуют, что субъективное «ухудшение» состояния, не подтвержденное объективным наблюдением, могло быть обусловлено психологическим фактором в виде «реакции» больных на прием нового препарата, а не изменением тяжести психического состояния, обусловленного усилением проявлений эндогенного заболевания или изменением переносимости терапии.
Субъективное ощущение «улучшения» состояния отмечалось 5 больными в течение 1-го месяца лечения клозастеном. Оно описывалось ими как «ясность в голове», «четкость мыслей», «бодрость», «спокойствие», «улучшение сна» или «уменьшение сонливости». Однако при регулярных клинических осмотрах и при индивидуальной стандартизированной оценке выраженности психопатологической симптоматики (0,5 и 1 мес терапии) каких-либо изменений психического состояния выявлено не было. Также не было выявлено объективных признаков изменения переносимости лечения. Малочисленность этой группы больных не позволила провести сравнение количественных клинических характеристик для выявления предикторов появления ощущения «улучшения» состояния. При сравнении качественных клинических признаков (структура ремиссии) оказалось, что все случаи «улучшения» состояния соответствовали синдромальным вариантам ремиссий (см. табл. 5), в структуре которых отсутствовала продуктивная симптоматика. Стоит отметить, что в психическом состоянии больных этой группы отчетливо проявлялись нерезко выраженные нарушения стройности мышления – не более 3 баллов («слабая выраженность») по пункту «специфические расстройства мышления» шкалы PANSS. Несмотря на то что при лечении клозастеном больных шубообразной параноидной шизофренией не было случаев их выбывания из исследования в связи с несоблюдением режима терапии, качество комплаенса в процессе наблюдения менялось. Больные, которые описывали субъективный дискомфорт при отмене азалептина и назначении клозастена, обсуждали с врачом возможность возвращения к прежнему лечению. В этих случаях потребовалось проведение психотерапии, направленной на разъяснение рациональности продолжения назначенного лечения. Напротив, в случае появления субъективного «улучшения» состояния больные принимали терапию охотнее, чем ранее. Все больные непрерывной параноидной шизофренией, включенные в исследование, завершили его. Случаев досрочного прекращения наблюдения за их состоянием в связи с выявлением критериев исключения отмечено не было. В течение 6 мес терапии клозастеном психическое состояние больных при объективном наблюдении не менялось (табл. 6). Необходимо отметить, что по данным ретроспективной оценки (длительностью до 1 года) попытки ослабления терапии клозапином (азалептином) у этих больных приводили к развитию «стертых» обострений заболевания. Это наблюдение в сочетании с результатами настоящего исследования свидетельствует о равной эффективности эквивалентных доз клозастена и азалептина при лечении больных непрерывной параноидной шизофренией, состояние которых определяется картиной шизофренического дефекта. Соотношение долей больных с разными типами шизофренического дефекта в процессе терапии клозастеном не менялось. Через 6 мес терапии состояние 19 (61,3%) больных соответствовало параноидному типу шизофренического дефекта, 10 (32,3%) больных – варианту дефекта «с нарушениями стройности мышления» и 2 (6,4%) больных – вторичной субкататонии.t8-6.jpgt8-7.jpg
При лечении клозастеном больных непрерывной параноидной шизофренией не было выявлено случаев развития объективно регистрируемых побочных эффектов, которые не отмечались до начала исследования (т.е. в период терапии азалептином) (табл. 7). В течение 6 мес наблюдения сохранялись те же нежелательные явления, которые наблюдались у больных в период лечения азалептином без значительного усиления или ослабления их тяжести. В процессе наблюдения выраженность сонливости/седации, запоров и повышения массы тела не превышала 1 балла; увеличения продолжительности сна и гиперсаливации – 2 баллов по шкале оценки побочного действия UKU. Случаев ортостатической гипотензии и астении у больных непрерывной параноидной шизофренией (в отличие от больных шубообразной параноидной шизофренией) выявлено не было. В течение 6 мес терапии ее осложнений, в том числе гематологических (нейтропения, агранулоцитоз), не наблюдалось. В отличие от группы пациентов с шубообразной параноидной шизофренией больные непрерывной параноидной шизофренией не отмечали появления субъективного ощущения «изменения» («ухудшения» или «улучшения) психического или физического состояния. Качество комплаенса в процессе наблюдения не менялось.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эквивалентности генериков клозапина – клозастена и азалептина у больных параноидной шизофренией с шубообразным и непрерывным течением в период стабильности их психического состояния. У таких больных отмена азалептина и назначение клозастена в эквивалентной дозе не приводит к изменению тяжести психопатологической симптоматики и не сопровождается изменением спектра и выраженности побочных эффектов терапии. Важно, что представленные данные были получены при проведении исследования, методика которого (проспективное обсервационное с заменой одного препарата на другой) моделирует ситуацию, часто возникающую в условиях современного практического здравоохранения (необходимость изменения терапии в связи с переходом от закупок одного генерика к закупкам другого генерика аптечными подразделениями психиатрических учреждений). Это позволяет экстраполировать полученные результаты в условия повседневной клинической практики. Интерес представляют данные о появлении у некоторых больных субъективного ощущения «изменения» состояния после отмены азалептина и начала терапии клозастеном. Ощущение «ухудшения» состояния появляется у больных с симптоматическими ремиссиями, в структуре которых присутствует аффективная, неврозоподобная или ипохондрическая симптоматика. Оно редко описывается пациентами с синдромальными ремиссиями и с шизофреническим дефектом. «Улучшение» состояния отмечается больными с синдромальными типами ремиссий (при условии наличия в их структуре нерезко выраженных нарушений стройности мышления) и не описывается пациентами с симптоматическими ремиссиями и с шизофреническим дефектом. Вероятно, явление субъективного «изменения» состояния связано с психологической реакцией больных на назначение нового препарата подобно феноменам отрицательного плацебо-эффекта («психологических побочных эффектов») и плацебо-эффекта [5, 15, 17, 18].
Явление субъективного «изменения» состояния имеет большое практическое значение. Испытываемый больными дискомфорт может приводить к снижению качества комплаенса16. Хотя в настоящем исследовании таких случаев не было (из-за строгого контроля над приемом больными лекарств и проведения индивидуальной психотерапии в условиях университетской психиатрической клиники), необходимо учитывать, что в повседневной клинической практике последствия субъективного «ухудшения» могут быть более драматичными. Напротив, у больных с субъективным «улучшением» возможно повышение качества комплаенса. Этот эффект можно использовать для формирования терапевтического сотрудничества у больных, неохотно принимающих «старые» генерики клозапина (например, азалептин). Следует ожидать, что назначение «нового» препарата (клозастена) будет воспринято этими больными более благожелательно, чем продолжение лечения «старым» средством. Результаты настоящего исследования, свидетельствующие о терапевтической эквивалентности нескольких фармацевтически идентичных препаратов клозапина, согласуются с данными большинства зарубежных исследований  (табл. 8). t8-8.jpgТерапевтическая эквивалентность разных препаратов клозапина не была доказана лишь в отдельных клинических наблюдениях [42] и в одном рандомизированном исследовании, проведенном при поддержке фирмы-производителя [40]. Авторы недавно опубликованного обзора, обобщившего данные о лечении клозапином 966 больных, пришли к заключению об идентичности эффективности, переносимости и безопасности терапии разными препаратами этого нейролептика [34].

1Одно и то же действующее вещество в одинаковом количестве и в одинаковой форме.
2Идентичность показателей биодоступности (биоэквивалентность).
3Для подробного знакомства с этими доказательствами заинтересованный читатель может воспользоваться приведенными источниками литературы.
4Лепонекс применяется в России около 30 лет [24]. Однако в последние годы он был доступен для использования только в форме таблеток по 25 мг, и объем его продаж по сравнению с другими препаратами клозапина был незначительным.
5Производство азалептикона отечественной фармацевтической компанией было прекращено спустя короткое время после его начала.
6Азалепрол производится украинской фармацевтической компанией, и объем его применения в российской клинической практике очень незначителен.
7Для нозологической квалификации их состояния использовалась отечественная классификация синдромальных форм и типов течения шизофрении [23, 28]. Для «стандартизации» диагноза применялись критерии диагностики Международной классификации болезней 10-го пересмотра (состояние больных соответствовало рубрикам: F20.024, F20.004) [31].
8Состояние больных соответствовало клиническим критериям ремиссии, предложенными сотрудниками ФГБУ Московский НИИ психиатрии Минздрава России [25].
9Такой половой состав больных связан с тем, что исследование проводилось на базе мужского отделения клиники психиатрии им. С.С.Корсакова УКБ №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России.
10Синдромальные варианты ремиссий, которые наблюдались в настоящем исследовании, были неоднократно описаны в классических работах [13, 21]. Они выделялись на основании клинической оценки состояния больных.
11Состояние больных квалифицировалось как «шизофренический дефект» по следующим критериям: яркость негативной симптоматики (более 25 баллов по PANSS negative), преобладание негативных расстройств над продуктивной симптоматикой (вычисление композитного индекса по шкале PANSS [22]), длительность заболевания более 10 лет (этап «стихания» активности эндогенного процесса [38]), сохранение признаков активности эндогенного процесса (развитие «стертых» обострений в случае ослабления мощности нейролептической терапии – ретроспективная оценка). Эти критерии уже были успешно использованы нами ранее [11].
12Поскольку кроме апатических и абулических расстройств в структуре шизофренического дефекта отчетливо прослеживалась продуктивная симптоматика, варианты шизофренического дефекта выделялись на основании ее особенностей. Типы шизофренического дефекта, которые наблюдались в настоящем исследовании, были неоднократно описаны ранее [9, 19].
13Традиционно мнение о высоком риске развития агранулоцитоза при приеме клозапина. Однако в последнее время приводятся доказательства преувеличения данных о частоте развития этого осложнения [11].
14Оценка «3 балла» означает, что «больной сообщает о некотором волнении, что не сопровождается, однако, какими бы то ни было соматическими или поведенческими реакциями».
15Поведенческие признаки тревоги оцениваются на уровне 4 баллов пункта «тревога» PANSS global.
16Необходимо учитывать, что качество комплаенса при замене одного препарата на другой может снижаться даже при отсутствии субъективного ощущения «ухудшения» состояния. Показано, что некоторые больные (не только психическими расстройствами, но даже соматическими заболеваниями) неохотно принимают генерики, если ранее они лечились оригинальным препаратом [37, 39, 43]. Вероятно, границы этого явления следует расширить за пределы схемы смены терапии «оригинальный препарат – генерик» до пределов схемы смены терапии «хорошо известный больному оригинальный препарат или препарат-генерик – неизвестный больному оригинальный препарат или препарат-генерик».

Сведения об авторах
Данилов Дмитрий Сергеевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием Клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; вед. науч. сотр. Научно-образовательного клинического центра «Психическое здоровье» ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: clinica2001@inbox.ru
Тартынский Кирилл Михайлович – клин. ординатор каф. психиатрии и наркологии лечебного фак. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Список исп. литературыСкрыть список
1. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина, 1988. / Avrutskii G.Ia., Neduva A.A. Lechenie psikhicheski bol'nykh. M.: Meditsina, 1988. [in Russian]
2. Азалептин® – 25 лет успешного применения в психиатрии. Azaleptin® – 25 let uspeshnogo primeneniia v psikhiatrii. UTL: http://www.rlsnet.ru/news_995.htm / [in Russian]
3. Алтынбеков К.С. Открытое сравнительное нерандомизированное проспективное исследование препаратов рилептид и рисполет при лечении психотических расстройств шизофренического спектра. Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2014; 2 (83): 70–3. / Altynbekov K.S. Otkrytoe sravnitel'noe nerandomizirovannoe prospektivnoe issledovanie preparatov rileptid i rispolet pri lechenii psikhoticheskikh rasstroistv shizofrenicheskogo spektra. Sib. vestn. psikhiatrii i narkologii. 2014; 2 (83): 70–3. [in Russian]
4. Ахапкин Р.В. Исследование терапевтической эквивалентности двух препаратов рисперидона – рилептида и рисполепта у больных шизофренией. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008; 108 (8): 29–33. / Akhapkin R.V. Issledovanie terapevticheskoi ekvivalentnosti dvukh preparatov risperidona – rileptida i rispolepta u bol'nykh shizofreniei. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2008; 108 (8): 29–33. [in Russian]
5. Ахапкин Р.В., Аведисова А.С. Оценка терапевтической эквивалентности двух препаратов кветиапина (Кетилепт и Сероквель) у больных расстройствами шизофренического спектра. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 12 (3): 13–7. / Akhapkin R.V., Avedisova A.S. Otsenka terapevticheskoi ekvivalentnosti dvukh preparatov kvetiapina (Ketilept i Serokvel') u bol'nykh rasstroistvami shizofrenicheskogo spektra. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2010; 12 (3): 13–7. [in Russian]
6. Бездетко Н.В. Економічні аспекти взаємозамінності препаратів в психіатрії (на прикладі атипового антипсихотика Амісульприду). Український Вiсник Психоневрологii. 2012; 20 (1): 40–3. / Bezdetko N.V. Ekonomіchnі aspekti vzaєmozamіnnostі preparatіv v psikhіatrії (na prikladі atipovogo antipsikhotika Amіsul'pridu). Ukraїns'kii Visnik Psikhonevrologii. 2012; 20 (1): 40–3. [in Russian]
7. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. Ремедиум. 2003; 7–8: 4–9. / Belousov Iu.B. Dzheneriki – mify i realii. Remedium. 2003; 7–8: 4–9. [in Russian]
8. Бохан Н.А., Дресвянников В.Л., Старичков Д.А. и др. Дженерик и бренд: сходства и различия оригинальных и воспроизведенных психоактивных лекарственных средств. Сиб.вестн. психиатрии и наркологии. 2007; 4: 85–8. / Bokhan N.A., Dresviannikov V.L., Starichkov D.A. i dr. Dzhenerik i brend: skhodstva i razlichiia original'nykh i vosproizvedennykh psikhoaktivnykh lekarstvennykh sredstv. Sib. vestn. psikhiatrii i narkologii. 2007; 4: 85–8. [in Russian]
9. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект (диагностика, патогенез, лечение). СПб.: Психоневрологический институт им. В.П.Бехтерева, 1991. / Vovin R.Ia. Shizofrenicheskii defekt (diagnostika, patogenez, lechenie). SPb.: Psikhonevrologicheskii institut im. V.P.Bekhtereva, 1991. [in Russian]
10. Давыдова К.С. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства – реалии современного фармацевтического рынка. Ремедиум. 2011; 2: 69–70. / Davydova K.S. Original'nye i vosproizvedennye lekarstvennye sredstva – realii sovremennogo farmatsevticheskogo rynka. Remedium. 2011; 2: 69–70. [in Russian]
11. Данилов Д.С. Эффективность терапии шизофрении атипичными нейролептиками (значение различных клинико-социальных факторов). Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. / Danilov D.S. Effektivnost' terapii shizofrenii atipichnymi neiroleptikami (znachenie razlichnykh kliniko-sotsial'nykh faktorov). Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. M., 2011. [in Russian]
12. Дробижев М.Ю. Бренды и генерики: аргументы и факты. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9 (3): 43–9. / Drobizhev M.Iu. Brendy i generiki: argumenty i fakty. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2007; 9 (3): 43–9. [in Russian]
13. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. М.: Медицина, 1964. / Zenevich G.V. Remissii pri shizofrenii. M.: Meditsina, 1964. [in Russian]
14. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерическая замена в психиатрии: состояние вопроса. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 21 (3): 74–6. / Zyrianov S.K., Belousov Iu.B. Genericheskaia zamena v psikhiatrii: sostoianie voprosa. Sots. i klin. psikhiatriia. 2011; 21 (3): 74–6. [in Russian]
15. Колчев А.И. Эффективность лечения шизофрении спериданом и рисполептом в эквивалентных терапевтических дозах. Психиатрия. 2010; 1 (43): 48–53. / Kolchev A.I. Effektivnost' lecheniia shizofrenii speridanom i rispoleptom v ekvivalentnykh terapevticheskikh dozakh. Psikhiatriia. 2010; 1 (43): 48–53. [in Russian]
16. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Вашурина И.В. Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7 (2): 241–5. / Kutishenko N.P., Martsevich S.Iu., Vashurina I.V. Chto takoe terapevticheskaia ekvivalentnost' vosproizvedennogo preparata (dzhenerika) i kak ee dokazat'. Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2011; 7 (2): 241–5. [in Russian]
17. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармакотерапии. СПб.: ДЕАН, 2001. / Lapin I.P. Lichnost' i lekarstvo. Vvedenie v psikhologiiu farmakoterapii. SPb.: DEAN, 2001. [in Russian]
18. Лапин И.П. Психологические помехи фармакотерапии. СПб.: Издательство Н-Л, 2010. / Lapin I.P. Psikhologicheskie pomekhi farmakoterapii. SPb.: Izdatel'stvo N-L, 2010. [in Russian]
19. Мелехов Д.Е. Клинические основы прогноза трудоспособности при шизофрении. М.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. / Melekhov D.E. Klinicheskie osnovy prognoza trudosposobnosti pri shizofrenii. M.: Gosudarstvennoe izdatel'stvo meditsinskoi literatury, 1963. [in Russian]
20. Меркель В.А., Черёмин Р.А., Куликова А.Н. и др. Социальные и клинические аспекты выбора антипсихотической терапии: применение препарата рисполюкс при комплексном лечении пациентов-хроников, страдающих шизофренией. Соц. и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 93–7. / Merkel' V.A., Cheremin R.A., Kulikova A.N. i dr. Sotsial'nye i klinicheskie aspekty vybora antipsikhoticheskoi terapii: primenenie preparata rispoliuks pri kompleksnom lechenii patsientov-khronikov, stradaiushchikh shizofreniei. Sots. i klin. psikhiatriia. 2011; 21 (2): 93–7. [in Russian]
21. Морозов В.М., Тарасов Ю.К. Некоторые типы спонтанных ремиссий при шизофрении. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1951; 51 (4): 44–7. / Morozov V.M., Tarasov Iu.K. Nekotorye tipy spontannykh remissii pri shizofrenii. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1951; 51 (4): 44–7. [in Russian]
22. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001. / Mosolov S.N. Shkaly psikhometricheskoi otsenki simptomatiki shizofrenii i kontseptsiia pozitivnykh i negativnykh rasstroistv. M.: Novyi tsvet, 2001. [in Russian]
23. Наджаров Р.А., Тиганов А.С., Смулевич А.Б. и др. Шизофрения. Руководство по психиатрии. Ред. Г.В.Морозов. Т. 1. М.: Медицина, 1988; с. 420–85. / Nadzharov R.A., Tiganov A.S., Smulevich A.B. i dr. Shizofreniia. Rukovodstvo po psikhiatrii. Red. G.V.Morozov. T. 1. M.: Meditsina, 1988; s. 420–85. [in Russian]
24. Пантелеева Г.П., Цуцульковская М.Я., Беляев Б.С. и др. Клиническая эффективность лепонекса по данным международного исследования. Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1984; 84 (3): 393–401. / Panteleeva G.P., Tsutsul'kovskaia M.Ia., Beliaev B.S. i dr. Klinicheskaia effektivnost' leponeksa po dannym mezhdunarodnogo issledovaniia. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 1984; 84 (3): 393–401. [in Russian]
25. Потапов А.В. Стандартизированные клинико-функциональные критерии терапевтической ремиссии при шизофрении (популяционное, фармакоэпидемиологическое и фармакотерапевтическое исследование). Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. / Potapov A.V. Standartizirovannye kliniko-funktsional'nye kriterii terapevticheskoi remissii pri shizofrenii (populiatsionnoe, farmakoepidemiologicheskoe i farmakoterapevticheskoe issledovanie). Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M., 2010. [in Russian]
26. Протокол изучения биоэквивалентности препарата Клозастен, таблетки 100 мг (производства ОАО «Валента Фармацевтика», Россия) и Азалептин, таблетки 100 мг (ОАО «Органика», Россия). Разрешение МЗ №242 от 29.06.2009. / [in Russian]
27. Софронов А.Г., Спикина А.А., Парфенов Ю.А. и др. Динамика назначаемости антипсихотиков в Санкт-Петербурге (2006–2011 гг.). Соц. и клин. психиатрия. 2012; 22 (4): 63–8. / Protokol izucheniia bioekvivalentnosti preparata Klozasten, tabletki 100 mg (proizvodstva OAO «Valenta Farmatsevtika», Rossiia) i Azaleptin, tabletki 100 mg (OAO «Organika», Rossiia). Razreshenie MZ №242 ot 29.06.2009. [in Russian]
28. Тиганов А.С. Классификация шизофрении. Руководство по психиатрии. Ред. А.С.Тиганов. Т. 1. М.: Медицина, 1999;
с. 413–8. / Tiganov A.S. Klassifikatsiia shizofrenii. Rukovodstvo po psikhiatrii. Red. A.S.Tiganov. T. 1. M.: Meditsina, 1999; s. 413–8. [in Russian]
29. Трухан Д.И. Оригиналы и генерики: перезагрузка в свете экономического кризиса. Справ. поликлин. врача. 2012; 4: 32–6. / Trukhan D.I. Originaly i generiki: perezagruzka v svete ekonomicheskogo krizisa. Sprav. poliklin. vracha. 2012; 4: 32–6. [in Russian]
30. Ханнанова А.Н. Клинико-динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2013. / Khannanova A.N. Kliniko-dinamicheskie kharakteristiki negativnykh rasstroistv i neirokognitivnykh narushenii u bol'nykh paranoidnoi shizofreniei. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M., 2013. [in Russian]
31. Чуркин А.А., Мартюшов А.Н. Практическое руководство по использованию МКБ-10 в психиатрии и наркологии. М.: ГНЦ СиСП им. В.П.Сербского, 2004. / Churkin A.A., Martiushov A.N. Prakticheskoe rukovodstvo po ispol'zovaniiu MKB-10 v psikhiatrii i narkologii. M.: GNTs SiSP im. V.P.Serbskogo, 2004. [in Russian]
32. Alessi-Severini S, Honcharik PL, Simpson KD et al. Evaluation of an interchangeability switch in patients treated with clozapine: A retrospective review. J Clin Psychiatry 2006; 67 (7): 1047–54.
33. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. Am J Psychiatry 2004; 161 (2): 1–114.
34. Bobo WV, Stovall JA, Knostman M et al. Converting from brand-name to generic clozapine: a review of effectiveness and tolerability data. American Journal Health System Pharmacy 2010; 67 (1): 27–37.
35. Guidance for industry: Bioequivalence recommendations for specific products. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2010. URL: http://www.fda.gov/downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatory-Information/Guidances/ucm072872.pdf
36. Guideline on the investigation of bioequivalence. London: EMEA, 2008. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003011.pdf
37. Håkonsen H, Eilertsen M, Borge H et al. Generic substitution: additional challenge for adherence in hypertensive patients? Curr Med Res Opin 2009; 25 (10): 2515–21.
38. Hegarty DJ, Baldessarini RJ, Tohen M. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994; 151 (10): 1409–16.
39. Keenum AJ, Devoe JE, Chisolm DJ et al. Generic medications for you, but brand-name medications for me. Research Social Administrative Pharmacy 2012; 8 (6): 574–8.
40. Kluznik JC, Walbek NH, Farnsworth MG et al. Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril to generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 5): 14–7.
41. Makela EH, Cutlip WD, Stevenson JM et al. Branded versus generic clozapine for treatment of schizophrenia. Ann Pharmacother 2003; 37 (3): 350–3.
42. Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clin Therapeutics 2001; 23 (10): 1720–31.
43. Nuss Ph, Taylor D, De Hert M et al. Альтернативное лечение шизофрении непатентованными аналогами фирменных препаратов – генериками (расширенный реферат). Перспективно или опасно? Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (1): 63–6.
44. Paton C. Generic clozapine: outcomes after switching formulations. Br J Psychiatry 2006; 189: 184–5.
45. Sajbel TA, Carter GW, Wiley RB. Converting patients from brand-name clozapine to generic clozapine. Ann Pharmacother 2001; 35 (3): 281–4.
46. Seeman P, Tallerico T. Rapid release of antipsychotic drugs from dopamine D2 receptors: an explanation for low receptor occupancy and early clinical relapse upon withdrawal of clozapine or quetiapine. Am J Psychiatry 1999; 156 (6): 876–84.
47. Stoner SC, Lea JW, Dubisar B et al. A program to convert patients from trade-name to generic clozapine. Pharmacotherapy 2003; 23 (6): 806–10.
Количество просмотров: 1403
Предыдущая статьяФлувоксамин (Феварин) в терапии расстройств обсессивно-компульсивного спектра
Следующая статьяОсобенности клиники и квантифицированная оценка степени суицидального риска у мужчин в условиях открытого стационара

Поделиться ссылкой на выделенное