Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 (1) 2025
Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK) для повышения применимости фармакогенетического тестирования у пациента №02 (1) 2025
Номера страниц в выпуске:7-8
Актуальность. Согласно действующим клиническим рекомендациям, для терапии депрессивного эпизода рекомендовано использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (Министерство здравоохранения Российской Федерации. Депрессивный эпизод, Рекуррентное депрессивное расстройство. Клинические рекомендации. 2024.). Однако при подборе эффективной терапевтической дозы врачу предписано опираться на эмпирические методы поиска баланса переносимости и эффективности препарата. Это ограничивает точность выбора и безопасность терапии. Существует метод персонализированного выбора лекарственного средства с учетом индивидуальных особенностей метаболизма пациента при помощи фармакогенетического тестирования (ФГТ) (Насырова Р.Ф. и др., 2015; Stäuble C.K. et al, 2021). Тем не менее, интерпретация результатов ФГТ может представлять трудность.
В 2022 году с депрессивной симптоматикой на приём обратился пациент К, который дал добровольное информированное согласие на публикацию его клинического случая. В качестве медикаментозной терапии был назначен пароксетин с постепенным увеличением дозы до 40 мг в сутки. На фоне приема с рекомендуемой длительностью у пациента наблюдались недостаточный антидепрессивный эффект, тревога в течение суток, а также диссомнические нарушения. По результатам фармакогенетического тестирования у пациента было выявлено носительство нефункциональных аллелей генов CYP2C9, CYP1A2 и ABCB1 (P-гликопротеид, P-gp), два из которых – CYP1A2 и P-gp — задействованы в печёночном метаболизме (Jornil J. et al, 2010) и нейрональном транспорте пароксетина (Rüdesheim S. et al, 2021). Одновременное нарушение в двух фармакокинетических звеньях создаёт ситуацию, при которой прогноз общего метаболизма и концентрации препарата в крови, а также головном мозге (ГМ) осложняется.
Целью исследования стало моделирование на основании результатов ФГТ фармакокинетики пароксетина и анализ ее изменений в условиях сочетанного нарушения экспрессии генов CYP1A2 и ABCB1.
Материалы и методы. Исследование проводилось с использованием открытого программного обеспечения PK-Sim 11.3. На основании известных литературных данных (Rüdesheim S. et al, 2021; Jornil J. et al, 2010) были рассчитаны 2 симуляции физиологически обоснованных фармакокинетических (PBPK) моделей: для здорового индивида (H) и модели, учитывающей известные генетические нарушения пациента (D). Данные концентраций рассчитывались для гипотетических 4 дней перорального приёма пароксетина 40 мг 1 раз в сутки. Для обоих сценариев использовались мультикомпартментные модели, включавшие основные процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения препарата с оценкой концентрации в периферических артериальной и венозной плазмах крови, концентрации в тканях головного мозга (ГМ) (интерстициальная и внутриклеточная жидкости).
Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения jamovi и SPSS 26.0. Центральные тенденции описывали с приведением значений медианы и межквартильного расстояния. Расчётные различия в средних концентрациях между моделями имели уровни значимости менее 0,05.
Результаты. Средние концентрации пароксетина в плазме артериальной крови, а также в плазме венозной крови не отличались между моделями. В тканях ГМ средняя концентрация без учета нарушений метаболизма составила в интерстициальном пространстве 0,019(0,008) нг/мл, во внутриклеточном пространстве –2,297(1,4) нг/мл. В модели, учитывающей нарушения работы цитохрома и P-gp концентрация интерстициальном пространстве 0,154(0,067) нг/мл, во внутриклеточном пространстве–2,386(1,44) нг/мл. Показатели моделей для компартмента интерстициальной жидкости: H: AUClast = 2,91 µmol*мин/l, Cmax = 361,11mg/l, и Tmax = 73,75 ч.; D: AUClast = 3,03 µmol*мин/l, Cmax = 372 mg/l, и Tmax = 73,75ч., в клетках ГМ: H: AUClast = 52,98 µmol*мин/l, Cmax = 1948,08 mg/l, и Tmax = 77ч., D: AUClast = 55,05 µmol*мин/l, Cmax = 2020,47 mg/l, и Tmax = 77 ч.
Выводы. CYP1A2 не является основным метаболическим путем для препарата, что подтвердили результаты проведенной работы. Снижение его активности вероятно привело к усилению метаболических реакций, текущих с участием других задействованных изоферментов цитохрома (CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6 и CYP2C19), имеющих большее сродство к субстрату и максимальную скорость протекания реакции. Это отразилось в отсутствии значимого нарушения концентрации препарата в артериальном и венозном кровотоках.
На фоне этого P-gp является единственным известным активным транспортером пароксетина из нейрональной ткани, и, учитывая высокую собственную липофильность препарата, нарушения его функционирования оказали большее влияние на фармакокинетику препарата: снижали его транспорт в кровоток через гематоэнцефалический барьер, вероятно приводя к накоплению в компартментах тканей ГМ. Следовательно, по мере достижения сравнительно более высоких внутримозговых концентраций препарата, у пациента прогнозируется риск развития отсроченных, а не острых побочных эффектов пароксетина. При этом риски межлекарственного взаимодействия для случаев аугментации пароксетина препаратами, также метаболизирующимися с помощью CYP1A2, могут расцениваться как умеренные.
Для цитирования: Герасимчук Е.С., Лутова Н.Б., Сорокин М.Ю. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK) для повышения применимости фармакогенетического тестирования у пациента с депрессией. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 27, № 2 (1), Специальный выпуск, 2025: 7–8. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-2(1)-7-8
Целью исследования стало моделирование на основании результатов ФГТ фармакокинетики пароксетина и анализ ее изменений в условиях сочетанного нарушения экспрессии генов CYP1A2 и ABCB1.
Материалы и методы. Исследование проводилось с использованием открытого программного обеспечения PK-Sim 11.3. На основании известных литературных данных (Rüdesheim S. et al, 2021; Jornil J. et al, 2010) были рассчитаны 2 симуляции физиологически обоснованных фармакокинетических (PBPK) моделей: для здорового индивида (H) и модели, учитывающей известные генетические нарушения пациента (D). Данные концентраций рассчитывались для гипотетических 4 дней перорального приёма пароксетина 40 мг 1 раз в сутки. Для обоих сценариев использовались мультикомпартментные модели, включавшие основные процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения препарата с оценкой концентрации в периферических артериальной и венозной плазмах крови, концентрации в тканях головного мозга (ГМ) (интерстициальная и внутриклеточная жидкости).
Статистический анализ проводили при помощи программного обеспечения jamovi и SPSS 26.0. Центральные тенденции описывали с приведением значений медианы и межквартильного расстояния. Расчётные различия в средних концентрациях между моделями имели уровни значимости менее 0,05.
Результаты. Средние концентрации пароксетина в плазме артериальной крови, а также в плазме венозной крови не отличались между моделями. В тканях ГМ средняя концентрация без учета нарушений метаболизма составила в интерстициальном пространстве 0,019(0,008) нг/мл, во внутриклеточном пространстве –2,297(1,4) нг/мл. В модели, учитывающей нарушения работы цитохрома и P-gp концентрация интерстициальном пространстве 0,154(0,067) нг/мл, во внутриклеточном пространстве–2,386(1,44) нг/мл. Показатели моделей для компартмента интерстициальной жидкости: H: AUClast = 2,91 µmol*мин/l, Cmax = 361,11mg/l, и Tmax = 73,75 ч.; D: AUClast = 3,03 µmol*мин/l, Cmax = 372 mg/l, и Tmax = 73,75ч., в клетках ГМ: H: AUClast = 52,98 µmol*мин/l, Cmax = 1948,08 mg/l, и Tmax = 77ч., D: AUClast = 55,05 µmol*мин/l, Cmax = 2020,47 mg/l, и Tmax = 77 ч.
Выводы. CYP1A2 не является основным метаболическим путем для препарата, что подтвердили результаты проведенной работы. Снижение его активности вероятно привело к усилению метаболических реакций, текущих с участием других задействованных изоферментов цитохрома (CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6 и CYP2C19), имеющих большее сродство к субстрату и максимальную скорость протекания реакции. Это отразилось в отсутствии значимого нарушения концентрации препарата в артериальном и венозном кровотоках.
На фоне этого P-gp является единственным известным активным транспортером пароксетина из нейрональной ткани, и, учитывая высокую собственную липофильность препарата, нарушения его функционирования оказали большее влияние на фармакокинетику препарата: снижали его транспорт в кровоток через гематоэнцефалический барьер, вероятно приводя к накоплению в компартментах тканей ГМ. Следовательно, по мере достижения сравнительно более высоких внутримозговых концентраций препарата, у пациента прогнозируется риск развития отсроченных, а не острых побочных эффектов пароксетина. При этом риски межлекарственного взаимодействия для случаев аугментации пароксетина препаратами, также метаболизирующимися с помощью CYP1A2, могут расцениваться как умеренные.
Для цитирования: Герасимчук Е.С., Лутова Н.Б., Сорокин М.Ю. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK) для повышения применимости фармакогенетического тестирования у пациента с депрессией. Психиатрия и психофармакотерапия. Том 27, № 2 (1), Специальный выпуск, 2025: 7–8. DOI: 10.62202/2075-1761-2025-27-2(1)-7-8
19 мая 2025
Количество просмотров: 119