Жировая ткань, лептин и нервная анорексия №02 2008

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Жировая ткань, лептин и нервная анорексия

Номера страниц в выпуске:18-28
Для цитированияСкрыть список
Н.А.Мазаева . Жировая ткань, лептин и нервная анорексия . Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2008; 02: 18-28

Нейроэндокринная дисфункция при нервной анорексии (НА) представляет собой серьезную медицинскую проблему, имеющую самостоятельную теоретическую значимость. Знание ее механизмов позволит приблизиться к пониманию сложных патогенетических процессов формирования многочисленных соматических и эндокринных нарушений, сопутствующих этой патологии. Согласно современным представлениям первичным звеном гормональных расстройств, наблюдаемых при НА, считается резкое уменьшение массы тела (МТ) и сопряженные с ним обменные нарушения, что подтверждает нормализация гормонального статуса больных НА по мере восстановления МТ, прежде всего массы жировой ткани в организме.
Результаты проведенных в последние десятилетия исследований свидетельствуют о том, что именно жировая ткань принимает важное участие в метаболической регуляции энергетического равновесия, несомненно, нарушенного у больных с расстройствами приема пищи. Открытие гормона жировой ткани вызвало повышенный интерес к изучению его роли в развитии соматоэндокринных отклонений при ожирении и пониженном питании, в частности при НА. Прежде чем перейти непосредственно к клинической стороне проблемы, позволим себе воспользоваться обзорами отечественных [1, 5, 7, 8] и зарубежных [13, 17, 21, 23, 27, 37, 56, 64, 65] авторов и остановиться на характеристике жировой ткани как эндокринного органа и физиологической роли в организме человека основного вырабатываемого ей гормона – лептина.

Жировая ткань и ее функции
Исследования жировой ткани и ее гормона получили широкое распространение сначала в контексте проблемы ожирения и его негативного влияния на соматическое и репродуктивное здоровье. Позднее появились данные об ее участии в нейроэндокринной дисфункции при состояниях физического истощения разного генеза.
Способность накапливать жир считается важной предпосылкой выживания организма в условиях дефицита пищи. Жировая ткань выполняет функцию энергетического депо. При окислении 1 кг жира в организме человека высвобождается до 9000 ккал энергии. Этого достаточно для восполнения энергетических затрат в течение нескольких дней, тогда как запасы углеводов в организме редко превышают 75 г, или 75 ккал [8]. Жировая ткань, составляющая 10–20% массы тела здорового человека, располагается в двух основных депо: подкожном и внутриабдоминальном, включающем в себя висцеральный или интраперитонеальный (сальниковый и брыжеечный) жир и ретроперитонеальные жировые отложения вдоль дорсальной поверхности кишечника и вентральной поверхности почек. У молодых женщин подкожный жир преобладает над висцеральным. После менопаузы увеличение количества андрогенных рецепторов в жировой ткани у женщин вследствие гипоэстрогении способствует преимущественному отложению жира в абдоминально-висцеральной области. У мужчин в основном накапливается висцеральный жир, количество которого с возрастом увеличивается. Масса жировой ткани состоит на 70–90% из триглицеридов, примерно 22% воды, 5,8% белка и 15 ммоль/кг калия.
В жировой ткани происходит не только накопление энергии в виде триглицеридов, но и интенсивный обмен веществ, процессы липогенеза (синтез жирных кислот, переход глюкозы в свободные жирные кислоты и триглицериды, встраивание пируватов и лактатов в жиры) и липолиза (гидролитическое разложение сложноэфирных соединений глицеридов с образованием свободных жирных кислот и глицерина). Именно свободные жирные кислоты являются переносчиками энергии и главным топливом организма. Повышение их уровня в крови во время голодания служит сигналом, возбуждающим клетки пищевого центра и повышающим пищевую мотивацию.
Липогенез и липолиз контролируются гормональной и симпатической нервной системами. Основным гормоном, повышающим активность липопротеинлипазы (ключевого регулятора накопления жира в жировых депо после приема пищи) и подавляющим мобилизацию жира, считается инсулин. Активация липолиза при ожирении сопровождается увеличением концентрации свободных жирных кислот в печени и мышцах, что приводит к снижению чувствительности к инсулину ферментов гликолиза, гликогенеза, некоторых ферментов цикла Кребса, нарушению утилизации глюкозы. Инсулинорезистентность в свою очередь лежит в основе развития метаболического синдрома, а возникающую как следствие этого гиперинсулинемию многие авторы считают пусковым механизмом для возникновения заболеваний, объединяемых этим понятием. Кроме того, по данным некоторых авторов, высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют секрецию инсулина в результате их токсического воздействия на b-клетки поджелудочной железы и наряду с другими механизмами могут быть критическим звеном, ведущим от ожирения к развитию сахарного диабета.
Жировая ткань выполняет функцию теплоизолятора и участвует в процессах терморегуляции, что послужило основой гипотезы о термостатической регуляции потребления пищи, согласно которой процессы энергетического баланса имеют тесную связь с процессами терморегуляции (Д.Тепперманн, Х.Тепперман, цит. по [8]).
В жировой ткани, служащей своего рода резервуаром и местом метаболизма половых стероидов, происходит ароматизация андрогенов, в частности тестостерона и андростендиона, в эстрадиол и эстрон. Предположение о значимой роли жировой ткани в патогенезе аменореи у больных НА высказывалось уже четверть века назад [1]. Пониженное питание в результате недостаточности приема пищи отрицательно влияет на овуляцию и фертильность. S.Elias и соавт., изучив последствия голода в Восточных Нидерландах (октябрь 1944 – январь 1945 г.) с падением суточный калорийности пищи у женщин с 1500 до 700 ккал, через 9 мес обнаружили снижение уровня рождаемости [28]. У женщин, перенесших голод в 3–13 лет, была нарушена репродуктивная функция, и почти в 2 раза повышен риск иметь меньше детей, чем им хотелось бы.
E.Bates лечил с помощью увеличения МТ инфертильность неустановленного генеза у 26 худых в соответствии со стандартами моды женщин, основываясь на том, что аккумуляция жировой ткани является необходимым условием начала менархе и поддержания регулярных овуляторных циклов [12]. У женщин в пубертате тощая МТ повышается на 44%, а количество телесного жира на 120%. Сдвиги в соотношении МТ/масса жировой ткани вследствие небольших изменений массы тела часто приводят к аменорее. Так, у больных НА секреция гонадотропина может опускаться до уровня препубертатной.
В упомянутой работе обследованных женщин, у которых индекс массы тела (ИМТ) был ниже 91% нормального, попросили поправиться. При достижении 95% ИМТ от здорового уровня у них восстановились нормальное соотношение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и правильный овуляторный цикл. В конечном счете 19 женщин забеременели. Ряд последующих публикаций подтвердил негативное влияние чрезмерно жесткого контроля МТ на репродуктивную функцию.
N.Golden и соавт. при когортном исследовании с 2-летним катамнезом 100 девочек-подростков, болеющих НА, зафиксировали восстановление менструального цикла в среднем через 9,4±8,2 мес после первичного обращения при превышении весового порога менструаций (МТ, при которой они пропали) в среднем на 2,05 кг, что подтверждает необходимость для возобновления менструаций восстановления гипоталамо-гипофизарно-овариальной функции, которое зависит от количества телесного жира [32].
Исследуя нарушения питания и эндокринно-метаболические отклонения у женщин с функциональной гипоталамической аменореей (ФГА), обусловленной физическими нагрузками или снижением МТ, G.Laughlin и соавт. установили, что у них при схожем возрасте(18–37 лет) и ИМТ (15–23 кг/м2) процент телесной жировой ткани был значительно ниже, а тощей МТ выше, чем в контрольной группе здоровых женщин [52]. При этом не оказалось различий между группами в количестве ежедневно потребляемой пищи и содержании в ней белков. Однако у женщин с ФГА диета включала лишь 16,3±2,2% жира, т.е. 1/2 от потребляемого здоровыми женщинами (31,6±1,9%), а калорийность достигалась за счет повышенного потребления углеводов (63,1±3,3% против 51,6±4,1% в контроле). Таким образом, у обследованных женщин ФГА соотносилась с резким ограничением в диете жиров и несбалансированным пищевым рационом.
Жировая ткань представляет собой не только запас необходимой для жизни биологической энергии, как это считалось ранее, но и является важным эндокринологическим органом [5]. В ней экспрессируется значительное число гормонов и гормоноподобных пептидов, играющих важную роль в поддержании жизненно важных физиологических процессов в организме. Жировая ткань – источник (наряду с гепатоцитами и эндотелиальными клетками) ингибитора активатора тканевого плазминогенеза-1, являющегося основным регулятором фибринолитической защиты. Увеличение его секреции адипоцитами, в частности, при ожирении способствует торможению фибринолитической системы, усилению коагулирующей активности свертывающей системы крови с наклонностью к развитию тромбозов. В жировой ткани образуется фактор некроза опухолей-a, который через мембранные рецепторы участвует в реализации программируемого механизма гибели клеток – апоптоза, а также индуцирует экспрессию адипоцитами другого цитокина, интерлейкина-6, вовлеченного в регуляцию потребления жирных кислот адипоцитами, в синтез белков, стимуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и повышение активности свертывающей системы крови. Жировая ткань также вовлечена в превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2, с которым связывают развитие артериальной гипертензии, часто наблюдающейся при ожирении.
Однако наиболее важную роль в определении жировой ткани в качестве эндокринного органа сыграло открытие гормона лептина – белка, продуцируемого адипоцитами белой жировой ткани и относящегося к семейству цитокинов.

Лептин и особенности его действия в организме человека
Вскоре после открытия лептина в 1994 г. было установлено, что его секреция тесно связана с наличием гена ОВ, участвующего в патогенезе ожирения. Появились публикации о мутациях в гене ОВ у лабораторных животных, а позднее и у человека, приводящих к тяжелой форме ожирения. F.Lonngvist и соавт. обнаружили у таких индивидуумов суперэкспрессию гена ОВ жировой тканью подкожной клетчатки и сальника [54]. Как показали результаты многочисленных исследований биологического действия белка ОВ, он не только вызывал снижение аппетита и жировых запасов, но и стимулировал сгорание жира в организме, в связи с чем получил название “лептин” (от греческого слова leptos – тонкий).
Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при нарушении энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови [56]. Согласно гипотезе об участии лептина в адаптации организма к частичному и полному голоданию его основными функциями являются снижение расходуемой энергии путем уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкозы и подавление репродуктивной функции, требующей дополнительных затрат энергии.
Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной со специфическими белками формах. Действие лептина основано на активации лептинового рецептора, представленного длинной и многочисленными короткими изоформами. Хотя его роль окончательно не ясна, растворимый рецептор лептина считается основным белком, связывающим лептин при его циркуляции в крови. У больных НА уровень растворимого рецептора лептина, по данным J.Krizova и соавт. [51], в 1,5 раза выше, чем у здоровых, что позволяет предположить возможную каузальную зависимость между повышенным уровнем растворимого рецептора лептина в сыворотке крови с повышенной эффективностью лептина per se. Частичное восстановление МТ у больных НА не влияет на уровень растворимого рецептора лептина.
Концентрация лептина в циркулирующей крови линейно коррелирует с МТ и количеством жировой ткани [9, 37]. Причем его продукция в подкожной жировой клетчатке выше, чем в висцеральных депо. У страдающих ожирением снижение синтеза и секреции лептина наблюдается сравнительно редко; его повышенный уровень может обусловливаться резистентностью к этому гормону со снижением способности проникать через гематоэнцефалический барьер к участкам связывания в гипоталамусе, отвечающим за регуляцию аппетита. При НА снижение синтеза и секреции лептина – типичное следствие похудания и потери жировой массы. Важными детерминантами синтеза лептина являются размеры адипоцита: чем он крупнее, тем больше содержит лептина. Полагают, что лептин способствует субъективному ощущению сытости и активирует симпатическую нервную систему, выступая в роли афферентного звена центрального механизма, регулирующего жировой запас организма.
Лептин, с одной стороны, подавляет экспрессию генов и биосинтез нейропептида Y, белка, родственного белку Agouti (БрБА) и меланинконцентрирующего гормона в нейронах, которые стимулируют аппетит, а с другой – активирует экспрессию генов предшественника проопиомеланокортина (POMC) и CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) в нейронах, которые снижают потребление пищи. Ингибирующее влияние лептина на продукцию нейропептида Y приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расхода энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях. Таким образом, действие лептина направлено на ограничение объема потребления пищи и поддержание липидного обмена на нормальном уровне [5]. Местом главной экспрессии лептинового рецептора в гипоталамусе считают аркуатное, дорсомедиальное, паравентрикулярное, вентромедиальное и латеральное ядра, т.е. именно те зоны, которые играют важную роль в регуляции МТ. Латеральное ядро называют еще “центром голода”, а вентромедиальное “центром насыщения”. Причем “центр голода” бЧльшую часть времени тормозит “центр насыщения”. Эти же гипоталамические ядра вырабатывают нейропептиды и нейротрансмиттеры, которые регулируют МТ и потребление пищи.
P.Wellhoener и соавт. установили тесную связь секреции лептина у человека с метаболизмом глюкозы и уровнем инсулина [77]. При легком голодании падение инсулина способствует снижению концентрации лептина, но при высокой концентрации и длительной экспозиции лептин может подавлять секрецию инсулина как центральным путем, так и непосредственно воздействуя на b-клетки поджелудочной железы. Экспрессия лептина регулируется рядом гормонов, факторами роста и цитокинами. Так, эстрогены индуцируют, а андрогены подавляют продукцию лептина, что находит отражение в половом диморфизме уровней лептина в сыворотке [64]. Глюкокортикоиды повышают экспрессию гена лептина, но могут также вызывать резистентность к лептину путем ингибирования его действия [79]. Уровень лептина соотносится с таковым других гормонов, в частности глюкокортикоидов, его синтез ингибируется тестостероном, стимулируется инфекциями, эндотоксином и цитокинами.
Изменения концентрации лептина могут вызывать голодание или обильная пища. Так, резкое снижение МТ на 10% приводит к 53% снижению концентрации лептина, а голодание может понизить ее показатели до критических, недоступных определению. В то же время 10% увеличение МТ способно многократно увеличить уровень сывороточного лептина. Всего 1 день значительного переедания поднимает этот показатель на 40% (J.Kolaczynski и соавт., цит. по [7]).
Концентрация лептина в крови подвержена влиянию фармакологических агентов, в частности, она может изменяться при лечении антипсихотическими препаратами [2]. P.Monteleone и соавт. в 2007 г. на очередном симпозиуме Американской психиатрической ассоциации сообщили об изменениях уровня циркулирующего лептина в ходе лечения клозапином [63]. Авторы считают, что опережающий увеличение МТ рост концентрации лептина в первые 2 нед терапии теоретически может быть сигналом в головной мозг о необходимости немедленного подавления аппетита или увеличения расхода энергии для противодействия наступающим метаболическим нарушениям, вызываемым клозапином. Эта сигнальная функция лептина имеет долговременное значение, поскольку чем выше подъем лептина в плазме после 2-месячного лечения, тем меньше увеличение массы тела у принимающих клозапин больных после 6–8 мес терапии.
Падение уровня сывороточного лептина в результате болезни или радикальных диет запускает компенсаторный механизм, снижающий термогенез и увеличивающий потребление пищи до момента возврата уровня лептина, являющегося нормой для данного индивидуума. В результате выздоравливающие или желающие похудеть обретают прежнюю МТ [7].
Чувствительные к лептину нейроны в аркуатном ядре гипоталамуса могут влиять на прием пищи, регулируя экспрессию других орексигенных пептидов, например меланоконцентрирующего гормона и, возможно, орексигенов/гипокретина в латеральном ядре гипоталамуса. Другими медиаторами действия лептина в головном мозге являются кортикотропный рилизинг-гормон, холецистокинин, глюкагоноподобный гормон, урокортин, бомбезин и серотонин. Падение уровня лептина супрессирует тиреоидную функцию, частично за счет снижения образования тиротропин-рилизинг-гормона в паравентрикулярных гипоталамических ядрах.
В последние годы повысился интерес к роли лептина во врожденных и адаптивных иммунных ответах. Проведенный E.Bernotiene и соавт. анализ результатов соответствующих исследований хотя и выявил отсутствие единой точки зрения, но все же показал, что лептин действует в основном как провоспалительный агент во время адаптивных иммунных ответов, тогда как в процессах, вовлекающих врожденный иммунитет, преобладающими являются антивоспалительные эффекты лептина. Жировая ткань высвобождает и другие наряду с лептином провоспалительные и антивоспалительные факторы (адипонектин и резистин, цитокины и хемокины). У взрослых септических больных отмечается статистически достоверное увеличение концентрации лептина в плазме крови по сравнению со здоровыми индивидуумами.
P.Stattin и соавт. установили, что умеренно повышенный уровень лептина в плазме крови ассоциируется с более поздним развитием опухолей предстательной железы [71]. A.Styer и соавт. обнаружили повышенный уровень лептина в перитонеальной жидкости у женщин, больных эндометриозом, обратно пропорциональный продолжительности болезни, что заставляет предположить его потенциальное влияние на начальных стадиях развития заболевания [72]. Авторы полагают, что прерывание лептиновой сигнализации в брюшине способно нарушать успешное развитие и пролиферацию эктопического эндометрия.
Хотя гипоталамус является важнейшим органом-мишенью действия лептина, он не единственное место приложения его биологической активности, способной выражаться и в не опосредованном гипоталамусом воздействии на другие органы и ткани [5]. Помимо жировой ткани лептин продуцируется, хотя и в гораздо меньших количествах, в гипофизе, желудочном эпителии, скелетных мышцах, легких, плаценте и эпителии молочных желез.
Период полужизни лептина в циркулирующей крови составляет примерно 75 мин. Его концентрация в спинно-мозговой жидкости почти в 100 раз ниже, чем в плазме. Выводится он преимущественно почками. Как и другие гормоны, лептин секретируется в форме пульсаций и, по данным разных авторов, обнаруживает суточные колебания на 30–50% с ночными подъемами и минимальными значениями в полдень [64]. При изучении циркадных ритмов лептина у молодых женщин V.Matkovic и соавт. выявили значимое увеличение его уровня в полночь и в 4 ч утра [57]. Длительное отсутствие ночных подъемов лептина в сыворотке крови может быть причастно к развитию ожирения предположительно за счет недостаточного подавления аппетита в ночное время [4, 57]. Женщины имеют более высокий уровень лептина, обусловленный не только наличием у них большего количества телесного жира, но и влиянием стероидных гормонов на секрецию лептина. Однако после 2–3 дней голодания концентрация лептина снижается у здоровых женщин на 75% (M.Bergendahl, цитируется по [37]).
При исследовании зависимости между лептином и метаболическими отклонениями при ожирении A.Kennedy и соавт. выявили важные гендерные различия в регуляции его действия [46]. Уровень лептина в сыворотке повышался и у мужчин, и у женщин с прогрессированием ожирения, но при любой его степени оставался выше у женщин. По мнению авторов (разделяемому не всеми исследователями), уровень лептина не связан с показателями энергетических затрат, лептин регулирует массу тела преимущественно за счет изменения пищевого поведения, а не влияния на калориогенез.
S.Moschos и соавт., ссылаясь на соответствующие исследования, объясняют половой диморфизм уровней лептина рядом факторов, в частности тем, что амплитуда пульсаций (но не их частота) и секреция лептина из жировой ткани в 2–3 раза выше у женщин, чем у мужчин [64]. Жировая масса больше у женщин и распределяется иначе, с более высоким соотношением подкожной и висцеральной жировой клетчатки. Секреция же лептина происходит преимущественно в подкожных жировых депо. У женщин уровень общего лептина сыворотки выше и ниже уровень лептиносвязывающего белка, чем у мужчин, что указывает на более высокие концентрации свободного лептина. Допускается также, что у женщин жировая ткань может быть чувствительнее к гормонам (в частности, к инсулину и глюкокортикоидам) и другим субстанциям, которые стимулируют продукцию лептина. Например, эстрогены повышают уровень лептина, а андрогены снижают его.

Лептин в период внутриутробного развития и у новорожденных
Предполагается, что лептин может играть физиологическую роль в имплантации оплодотворенной яйцеклетки и в последующем развитии (R.Gonzalez и соавт., цит. по [64]). Недостаточность экспрессии лептина эндометрием выявлена у женщин с пониженной фертильностью, у которых имелись доказательства дефекта созревания эндометрия, несмотря на нормальный уровень стероидов в сыворотке крови и нормальную стероидную функцию эндометрия. Лептин доступен определению в крови плода к 18-й неделе беременности [45] и началу формирования жировой ткани во II триместре. Его концентрации существенно возрастают к 34-й неделе, особенно в последние недели беременности перед родами.
J.Matsuda и соавт. измерили концентрацию лептина в венозной крови пуповины у 82 новорожденных [59]. У мальчиков концентрация лептина в сыворотке оказалась гораздо ниже, чем у девочек, и она позитивно коррелировала с МТ при рождении и соотношением МТ и роста. Концентрация в сыворотке эстрадиола и тестостерона не зависела от пола и не обнаруживала корреляций с концентрацией лептина. Вывод авторов: диморфизм уровней лептина у плода обусловливается не содержанием жира или его распределением и не состоянием репродуктивных гормонов, а генетическими различиями между полами.
Уровень лептина резко снижается у новорожденного в пределах 6 ч после рождения и коррелирует с МТ при рождении [36].Однако к 48 ч различия в уровне лептина у новорожденных с большой и малой МТ исчезают, и его концентрация остается низкой до 7-го дня.
H.Koistinen и соавт. также нашли, что уровень лептина тесно соотносится с МТ плода при рождении, содержанием инсулина в пуповине и с весом плаценты, и пришли к заключению, что лептин синтезируется в матке, а уровень циркулирующего лептина связан с показателями внутриматочного развития плода [48].
Наличие позитивных корреляций концентрации лептина в сыворотке с МТ плода и ИМТ на основании его измерения в артериальной крови 79 плодов и 132 новорожденных подтвердили D.Jaguet и соавт. [45]. По их мнению, развитие жировой ткани и аккумуляция жировой массы – главные детерминанты уровня сывороточного лептина у новорожденных. Более высокие показатели лептина у плодов и новорожденных женского пола свидетельствуют о внутриутробном половом диморфизме. Следует отметить, что новорожденные с задержкой внутриутробного физического развития имели достоверно более низкий уровень лептина, чем новорожденные с нормальной МТ.
S.Sooranna и соавт., сопоставив концентрацию лептина в плазме близнецов во время беременности, также выявили более низкие показатели (более чем в 2 раза) у плода с замедленным созреванием по сравнению с нормально развивающимся [70].
Согласно современным представлениям лептин не только является информатором головного мозга о количестве запасов жира, но и определяющим гормоном в разных физиологических процессах, таких как воспаление, ангиогенез, гепатопоэзис, иммунные реакции и, что наиболее важно, в репродукции. Лептин взаимодействует с репродуктивной системой во многих центрах, оказывает стимулирующий эффект на гипоталамус и гипофиз и ингибирующее действие на гонады. Он также играет важную роль в репродуктивных органах-мишенях и влияет на такие процессы, как менструирование, беременность и лактация.

Роль лептина в инициировании начала полового созревания
Свидетельства того, что ограничение в приеме пищи может отсрочить наступление пубертата или нарушить репродуктивную функцию у взрослых, позволили R.E.Frisch и R.Revelle (цит. по [64]) еще в 1971 г. сделать вывод о наличии критической МТ или жировой ткани, необходимой для начала пубертатной перестройки. Инициальный триггерный сигнал для начала пубертата неизвестен, но не вызывает сомнения согласованное участие в этом процессе нескольких гормональных систем, в том числе лептиновой, гипоталамо-питуитарно-гонадной (ГПГ) оси и оси гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1 и др.
У человека уровни лептина претерпевают значительные изменения в период прохождения пубертатных стадий с отчетливым половым диморфизмом. C.S.Mantzoros и соавт., W.F.Blum и соавт. установили, что у мальчиков лептин в сыворотке крови достигает пика перед началом пубертата, а затем по мере нарастания уровня тестостерона он снижается до исходной концентрации, отражая супрессивный эффект тестостерона на экспрессию лептина. Для девочек характерен стабильный подъем лептина на протяжении всего пубертата с более высокими показателями на его поздних стадиях, что соотносится с увеличением эстрогенов [18, 55].
C.S.Mantzoros и соавт. сравнили базовые уровни лептина в препубертате, определяемом по инициальному подъему тестостерона за 8 мес до его начала, и установили повышение лептина приблизительно на 50% непосредственно перед началом пубертата с последующим стабильным показателем на протяжении 2 лет [55]. Механизм нарастания концентрации лептина в крови непосредственно перед началом пубертата остался для авторов не до конца понятным. Они считают лептин необходимым, но недостаточным фактором для инициирования пубертата у человека.
V.Matkovic и соавт. исследовали уровни лептина в сыворотке крови и время наступления менархе у 343 девочек пубертатного возраста [58]. Показатели лептина строго ассоциировались с массой телесного жира и ее изменениями. Подъем концентрации лептина сыворотки до 12,2 нг/мл соотносился со снижением возраста наступления менархе (увеличение концентрации на 1 нг/мл уменьшала его на 1 мес). Авторы приходят к заключению о существовании критического уровня лептина, необходимого для запуска репродуктивной способности женщины.
R.Janeckova с уверенностью пишет об участии лептина в регуляции репродуктивной системы как на периферическом, так и центральном уровнях, в то время как возможность триггерного влиянии лептина на начало пубертатной перестройки ставит под сомнение [44]. Так, в препубертате уровень лептина оказался низким у обоих полов и увеличивался лишь с его началом, что наводит автора на мысль о наличии в детстве лептиновой резистентности, позволяющей отнести начало пубертата на момент, когда жировые запасы придут в соответствие с высокими требованиями подросткового периода. Согласно выводам А.Cervero и соавт., являясь маркером нутриционного статуса, лептин влияет на ГПГ-ось, регулирующую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и ЛГ, и служит своего рода разрешающим фактором для начала пубертата [21]. Наличие этого белка в репродуктивных тканях, по мнению авторов, указывает на вовлеченность данной системы в такие процессы, как развитие эмбриона, имплантация и беременность. Более того, нарушения в лептиновой системе увязаны с некоторыми другими видами репродуктивной патологии, в частности преэклампсией и синдромом поликистозных яичников.
Для T.M.J.Munoz и J.Argente вопрос, является ли лептин только факультативным фактором или же играет центральную роль, остается неясным [65].
Dan Apter отмечает, что в препубертате у лиц обоих полов концентрация лептина медленно повышается вместе с возрастом и жировой МТ [10]. У мальчиков этот подъем прекращается в раннем пубертате, когда нарастает уровень тестостерона и тощая МТ. У девочек уровень лептина параллельно с жировой МТ продолжает увеличиваться и на протяжении пубертата. Возможно, считает автор, лептин и действует как разрешающий фактор, но данных, указывающих на его сигнальную роль в инициировании начала пубертата, недостаточно. По его наблюдениям, суточные колебания концентрации лептина, отмечаемые у взрослых, характерны для всех возрастных групп, без каких-либо изменений этого признака в пубертате.
По мнению A.Ballauf и соавт., лептин может быть медиатором между жировой тканью и центральными субстратами, лежащими в основе менархе и поддержании репродуктивной функции [11]. Мутации как в гене лептина, так и его рецептора ассоциируются с первичной аменореей. Вторичная аменорея постменархеальных женщин соотносится с уровнем лептина в плазме ниже 3 мкг/л и отсутствием суточного ритма секреции лептина.

Влияние лептина на репродуктивную функцию
У женщин половое созревание и наступление менархе соотносится с накоплением в их организме жировой ткани в количестве, которое составляет не менее 17% от МТ, при этом пороговой для появления менструаций считается МТ около 47 кг [27]. У здоровых женщин содержание лептина в плазме почти в 2 раза больше, чем у мужчин.
M.F.Saad и соавт. изучили уровни лептина в плазме у 267 лиц с разной чувствительностью к инсулину [68]. Уровень лептина натощак составлял 1,8–79,6 нг/мл и оказался значительно выше у тучных людей, однако связи с толерантностью к глюкозе обнаружено не было. При любой степени ожирения уровень лептина оказался приблизительно на 40% выше у женщин, чем у мужчин. У женщин в постменопаузе уровень лептина оставался более высоким, чем у мужчин того же возраста, и не отличался от показателей у более молодых людей (последние данные подтверждают не все авторы). Множественный регрессивный анализ показал, что значимыми детерминантами лептиновой концентрации являются ожирение, пол и инсулинемия. В этом исследовании ни возраст, ни показатель соотношения окружностей талии и бедер не влияли на концентрацию лептина. Сексуальный диморфизм лептина, как полагают авторы, отражает вероятную резистентность женщин к его липостатическому действию, что может иметь отношение к репродуктивной функции.
Поскольку лептин и его активный рецептор экспрессируются также в яичниках человека, бесплодие, наблюдающееся при дефиците лептина разной природы, в определенной степени вызывается нарушением непосредственного воздействия гормона на репродуктивную систему или неспособностью гонатропинов стимулировать репродуктивные процессы без лептина или его рецептора. В исследованиях in vitro лептин ускоряет дозонезависимым образом пульсацию гонадотропин-рилизинг-гормона в аркуатном ядре гипоталамических нейронов, не влияя на ее амплитуду (M.C.Lebrethon и соавт., цит. по [64]), хотя очевидно, что лептин не является единственным регулятором секреции гонадотропин-рилизинг-гормона. В добавление к эффекту, стимулирующему ГПГ-ось, лептин оказывает прямое действие на передний гипофиз (L.Jin, цит. по [64]). Лептин может непосредственно стимулировать ЛГ и, на меньшей протяженности, ФСГ.
G.P.Chrousos и соавт. полагают, что женскую репродуктивную систему лептин стимулирует опосредованно, подавляя активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и проопиомеланокортиновых рецепторов заднего перивентрикулярного ядра, а также активируя норадренергическую активность голубоватого места (locus coeruleus) [24].
T.Takeuchi и O.Tsutsumi считают, что лептин первоначально не вовлечен в регуляцию овариальной функции [73]. Однако в обзоре S.Moschos и соавт. представлены данные об эндокринном и параэндокринном влиянии лептина на гонады, которое соотносится с экспрессией функциональных лептиновых рецепторов на поверхности овариальных фолликулярных клеток [64]. Высокие концентрации лептина в яичниках могут подавлять продукцию эстрадиола и вмешиваться в процесс развития доминантного фолликула и созревания яйцеклетки. Учитывая стимулирующий эффект лептина на гипоталамо-гипофизарном уровне, S.Moschos и соавт. предположили бимодальный модус действия лептина на ГПГ-ось в зависимости от его уровня в сыворотке крови [64]. Недостаточность лептина приводит к дисфункции ГПГ-оси [29]. В этих случаях его введение в малых дозах может оказывать разрешающий пороговый эффект на центральные пути, регулирующие секрецию гонадотропина при низком уровне лептина, наблюдаемом при голодании. В то же время при его высоком значении, характерном для лиц с ожирением, лептин может оказывать ингибирующее действие на гонады. Такое допущение способно объяснить нарушение репродуктивной функции как при недостатке лептина, так и при его избытке.
Лептин играет важную роль в регуляции питания матери во время беременности и метаболической адаптации в энергоемкие периоды беременности и лактации. Беременность сопровождается физиологической гиперлептинемией. Однако увеличение аппетита и количества принимаемой пищи ассоциируется не столько с уровнем лептина, сколько с другими гормональными изменениями (повышением гонадотропинов и/или пролактина). После родов уровень лептина быстро падает. Лептин определяется в молозиве и материнском молоке и важен для нормальной лактации. Отсутствие лептина может обусловить невозможность увеличения молочных желез и неспособность к лактации.

Лептин и минеральная плотность кости (МПК)
Давно известно влияние нутриционных и гормональных факторов на метаболизм кости. Низкая МТ, поздний возраст наступления менархе и гипогонадизм повышают риск развития остеопороза и переломов кости, а дефицит эстрогенов является важным предиктором потери костной массы. К середине 1990-х годов упрочилось мнение, что недостаточное питание и потеря МТ могут увеличивать риск остеопороза и посредством других, независимых от эстрогенов механизмов [47], в том числе, изменения уровня лептина. На метаболизм кости лептин оказывает как прямое (лептиновые рецепторы были обнаружены в первичных остеобластах), так и опосредованное влияние, регулируя ГПГ-ось и продукцию эстрогенов.
Имеются данные о неоднозначных эффектах лептина на метаболизм кости на протяжении жизни. Уровень лептина в сыворотке плода негативно коррелируют с маркерами резорбции кости в сыворотке крови (O.Ogaeh и соавт., цитируется по [64]), что предполагает возможное влияние лептина на общий объем костной массы посредством снижения ее потери. В пубертатном периоде лептин значимо коррелирует с объемом кости, но не с ее минеральным содержанием, что подразумевает предпочтительное влияние лептина в этом возрасте на кортикальную часть кости и надкостницу. Во взрослой жизни, до и после менопаузы, по мнению одних исследователей, лептин не оказывает существенного влияния на сформировавшийся скелет, тогда как другие находят слабые ассоциации между МПК в различных отделах скелета и уровнем лептина в сыворотке крови. Предполагают, что лептин играет роль в потере МПК и повышенном риске переломов при физической нагрузке, в частности у женщин с аменореей, занимающихся атлетическими видами спорта. И лептин, и МПК позитивно коррелируют с объемом телесного жира, порождая гипотезу о том, что лептин может быть системным или локальным регулятором костной массы. Роль циркулирующего лептина в регуляции костной массы была подтверждена J.A.Pasco и соавт. в ходе исследования, проведенного на 214 здоровых нетучных австралийских женщинах в возрасте от 20 до 91 года [67].
H.Blain и соавт. изучили зависимость МПК от уровней сывороточного лептина, паратиреоидного гормона, эстрогена, гормона роста, клиренса креатинина, потребления кальция, жировой ткани, тощей МТ и ряда других параметров у 107 женщин в менопаузе в возрасте 50–90 лет [16]. Полученные данные продемонстрировали, что лептин является независимым предиктором МПК в целом и в шейке бедра у постменопаузальных женщин. Хотя взаимосвязь между лептином и маркерами строения тела представляется сложной, лептин может играть протективную роль в потере костной массы после менопаузы.
Таковы основные свойства лептина, проявляемые в организме человека. Далее перейдем к анализу клинического участия описанных физиологических эффектов лептина при расстройствах приема пищи (в частности, при НА) и его возможного патогенетического вклада в формирование сопутствующих соматоэндокринных сдвигов, из которых к числу наиболее значимых относят нарушение репродуктивной функции и развитие метаболического синдрома.

Лептин и нервная анорексия
Считается, что больные НА разделяют многие физиологические, эндокринологические и психологические симптомы со здоровыми индивидуумами, которые потеряли значительную часть МТ. Так, у страдающих НА тоже обнаруживается снижение базальной скорости метаболизма, уровней Т3 и Т4. В свою очередь такие типичные для НА симптомы, как аменорея, брадикардия и гипотермия, наблюдаются и у здоровых индивидуумов при тяжелой потере МТ.
Недостаточная МТ является одним из диагностических критериев НА. При этом за контрольную приняты 85% средней МТ, которые соотносятся с определенным возрастозависимым ИМТ. При поступлении в стационар большинство больных НА имеют ИМТ, равный 11–17 кг/м2, в основном от 13,5 до 16,0 кг/м2 [37]. ИМТ ниже 13 кг/м2 считается предиктором повышенного риска смерти и влечет за собой пониженный ИМТ у выживших. У больных НА резкое уменьшение МТ происходит прежде всего за счет уменьшения жировой массы, а эндокринологические и метаболические изменения, отражающие выраженную гипоталамическую дисфункцию, вторичны и потенциально обратимы с возвратом МТ [50]. НА характеризуется множественными отклонениями со стороны нейропептидов и нейротрансмиттеров, таких как гонадотропин-рилизинг-гормон, нейропептид Y, кортикотропин-рилизинг-гормон, лептин, b-эндорфин, серотонин и дофамин [62].
Абсолютный уровень лептина в плазме у больных НА ниже, чем у здоровых или больных с ожирением. У них же значимо выше уровни нейропептида Y, b-эндорфина и галанина. Более того, у больных НА значительно снижены уровни в сыворотке/плазме крови инсулина, инсулиноподобного фактора роста, ЛГ и ФСГ, эстрадиола и свободного трийодтиронина, а уровни кортизола достоверно повышены [69].
При сопоставлении с молодыми здоровыми индивидуумами, МТ которых находилась в том же диапазоне, у больных НА были выявлены отчетливо более низкие концентрации лептина как в сыворотке крови, так и в церебральной жидкости. При этом отклонения в уровне сывороточного лептина в большей степени соотносились с процентным содержанием телесного жира, чем с ИМТ [35, 49]. У больных НА процент жировой ткани оказался ниже, чем у здорового контроля. Поскольку лептин секретируется преимущественно подкожным, а не висцеральным жиром, можно предположить, что его уровень зависит также и от распределения телесного жира [75]. В острой стадии НА подкожный жир редуцируется в значительно большей степени, чем абдоминальный.
Согласно сообщениям последних лет нормализация МТ при НА ассоциируется с анормальным перераспределением телесного жира. Так, L.Mayer и соавт. провели антропометрическое и гормональное исследование женщин, больных НА, до начала терапии и после восстановления и удержания идеальной МТ или 90% от нее в течение 2–4 нед и сравнили результаты с полученными в группе здоровых женщин, сопоставимых по ИМТ [60]. Период восстановления МТ в среднем составил 10±2,9 нед, после чего средние ИМТ у восстановившихся больных НА и лиц контрольной группы существенно не отличались (20,65±0,9 и 20,61±1,1 кг/м2 соответственно). Соотношение окружностей талии и бедер в обеих группах, сопоставимое до начала терапии, после нормализации МТ оказалось значимо более высоким у больных НА. В период низкой МТ у больных НА процент телесного жира в области туловища был таким же, а жира в конечностях ниже, чем в контрольной группе. По мере восстановления МТ у больных НА резко возрастала в общей жировой МТ доля жировых запасов в области туловища без пропорционального ее увеличения в конечностях. Таким образом, распределение жировой ткани существенно менялось: преимущественно увеличивалась висцеральная жировая ткань и жировая ткань, располагающаяся между мышечными волокнами, относительная масса подкожной жировой клетчатки становилась меньше, а висцерального жира больше, чем у здоровых женщин. Все это свидетельствовало о центральном характере ожирении у больных НА после возврата МТ. Сходные данные за несколько лет до этого получили S.Grinspoon и соавт. [34], M.Zamboni и соавт. [80]. Эти находки настораживают, так как предполагают возможность повышения риска развития метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии у больных НА, восстановивших МТ.
Несколько позже L.Mayer и соавт. для изучения состава тела как предиктора рецидива сопоставили две группы женщин, больных НА, после получения ими внутрибольничной терапии, достаточной для восстановления МТ до 90% нормального: 1) с успешными результатами терапии и 2) потерпевших неудачу [61]. Из всех исследованных показателей (ИМТ, процентное содержание телесного жира, соотношение окружностей талии и бедер, уровни кортизола и лептина в сыворотке) при выписке значимо коррелировало с прогнозом только процентное содержание телесного жира. Его низкие показатели соотносились с худшим прогнозом. Процент телесного жира у больных 2-й группы был значительно ниже, чем у здоровых женщин. В отличие от цитированных ранее исследований гипотеза о влиянии центрального ожирения и быстрого набора МТ на отдаленный прогноз в работе L.Mayer и соавт. [61] не нашла подтверждения: определяемое по соотношению окружностей талии и бедер распределение жира не являлось предиктором исхода. Не было выявлено межгрупповых различий в наивысших значениях ИМТ, зафиксированных на протяжении жизни, или достигнутому проценту от этого показателя в ходе терапии. Авторы согласны, что восстановление репродуктивной функции соотносится с повышением общей и жировой МТ и опосредуется лептином, а долгосрочный прогноз – с размерами яичников к концу госпитализации. Увеличение жировой массы играет также протективную роль в отношении рецидивов НА.
В период терапевтически обусловленного увеличения МТ уровень лептина повышается [35, 37, 39, 55]. У больных с чрезвычайно низкой МТ при первичном обращении лептин повышается медленно в первые недели терапии и значительно быстрее в последующие. На стадии лечения строгие корреляции между уровнем лептина и ИМТ или процентным содержанием телесного жира нарушаются, что свидетельствует о вариабельности секреции лептина в ответ на увеличение МТ. Потенциальные причины этого явления включают степень гидратации, а также различия в соответствующем повышении свободной жировой массы и подкожного (по сравнению с висцеральным) жира. Уровень лептина у некоторых больных, достигших нормативной МТ, может быть диспропорционально высок по сравнению со здоровыми женщинами, сопоставимыми по ИМТ и процентному содержанию телесного жира [38, 39]. Переход от инициальной гиполептинемии к относительной гиперлептинемии обычно происходит в течение нескольких недель и может быть следствием быстрого увеличения МТ.
Не исключена вероятность того, что потребление калорий у больных, только что достигших намеченной МТ, выше, чем у давно выздоровевших или в сопоставимом по МТ контроле. Если больная поддерживает намеченную МТ в течение нескольких недель, уровень лептина снижается до нормальных показателей, но иногда для этого требуется более 6 мес после восстановления питания.
K.Holtkamp и соавт., исследовав больных с высоким уровнем лептина в сыворотке при выписке, пришли к выводу о наличии у них повышенного риска неблагоприятного исхода и повторной потери МТ в период от 2 мес до 1 года [40]. Эту точку зрения разделяют и V.Haas и соавт., которые полагали, что лептиновый ответ на увеличение МТ предопределяет отдаленный прогноз: больные НА с менее благоприятным прогнозом через 1 год после выписки имеют более высокие показатели лептина с учетом поправок на ИМТ и размеры жировой ткани, чем здоровые.
После проспективной оценки лептина и нейропептида Y в сыворотке крови больных НА девочек-подростков J.Oswiecimska и соавт. пришли к заключению, что корреляции между уровнем сывороточного лептина и ИМТ до и после восстановления МТ слабы и недостоверны [66]. Их мнение согласуется с точкой зрения и других исследователей [33]. Труднее всего объяснить диссоциацию между уровнем лептина в сыворотке крови и ИМТ после выздоровления. По-видимому, степень корреляции этих двух показателей зависит от инициальных значений ИМТ. Известно, что повышение ИМТ у больных анорексией с изначально более низким ИМТ происходит преимущественно за счет увеличения тощей МТ. Авторы наблюдали потерю физиологических соотношений между лептином, нейропептидом Y и объемом жировой ткани при уменьшении процента жировой ткани ниже критического порога.

Механизм нарушения репродуктивной функции у больных НА
В исследовании M.Djurovic и соавт. средний уровень иммунореактивного лептина у больных НА составлял 2,23 нг/мл, а у здоровых женщин – 8,64 нг/мл [26]. После 6-недельного лечения у больных НА ИМТ в среднем увеличился с 15,3 до 17,1 кг/м2, а средний уровень лептина – до 3,68 нг/мл, но не достиг нормальных значений. Ни у одной из больных не восстановилась менструальная функция, что указывает на важную роль лептина в регуляции репродуктивной системы. Авторы сделали вывод: только женщины с нормальным уровнем лептина могут иметь нормальный менструальный цикл и способны к деторождению.
При НА нарушение репродуктивной функции и наступление аменореи отмечается при резком снижении МТ ниже порогового уровня, составляющего 70% здоровой МТ. Повышение концентрации лептина в ответ на нутриционную терапию сопровождается увеличением показателей ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, которое предполагает, что подъем лептина в крови, вторичный по отношению к увеличению МТ, может активировать ГПГ-систему [11]. Однако возврат МТ у больных НА не всегда сопровождается возобновлением менструаций, к тому же часто не обнаруживается различий в уровнях лептина у больных НА аменорейных и эуменорейных женщин, что указывает на необходимость нормализации и других эндокринных осей, включая ось гормон роста/инсулиноподобный фактор роста-1.
S.Grinspoon и соавт. исследовали уровень лептина в сыворотке крови 22 страдающих НА аменорейных женщин в возрасте 23±4 года [33]. У них отмечались значительное снижение МТ (ИМТ 16,3±1,6 кг/м2 по сравнению с ИМТ 20–26 кг/м2 у здоровых менструирующих женщин), а также резкая редукция телесного жира (7±2%; у здоровых 20–30%). У больных НА в сыворотке крови оказались сниженными уровень инсулиноподобного фактора роста, коррелировавший с ИМТ, а также уровень эстрадиола, который был сопоставим с его показателем в ранней фолликулярной стадии. У больных НА отмечено значительное снижение среднего уровня лептина в сыворотке до 5,6±3,7 нг/мл (у здоровых 19,1±8,1 нг/мл). Уровень лептина в крови высоко коррелировал как с ИМТ или идеальной МТ, показателями телесного жира, так и с инсулиноподобным фактором роста-1, но не с уровнем эстрадиола, калорийностью потребляемой пищи или содержанием инсулина в плазме. Эта работа впервые показала, что физиологическая регуляция лептина сохраняется в соответствии с МТ и жировой МТ даже в условиях экстремального голодания. Помимо процента жировой ткани (нутриционный фактор) лептиновая секреция может регулироваться и другими факторами, в частности инсулиноподобным фактором роста-1, который оказывает независимый эффект на секрецию лептина.
Полученные данные не подтвердили гипотезу об участии анормальной регуляции лептина в генезе нарушений пищевого поведения при НА, скорее лептин сыворотки крови у больных НА снижен ассоциированно с пониженной МТ. Однако авторы не исключают возможность повышенной чувствительности больных НА к циркулирующему лептину.
Несколько позже K.A.Gendall и соавт. установили при длительном наблюдении, что у женщин, выздоровевших от НА и булимии, концентрации лептина и нейропептида Y находились в пределах нормы [31]. На основании этих данных они также пришли к выводу о вторичности отклонений в уровнях указанных гормонов, наступающих вследствие плохого питания, а также при отсутствии причинной связи между изменениями концентрации лептина и нейропептида Y и НА. При этом оценка последних в качестве преципитирующих и поддерживающих факторов, а также наличие взаимосвязи с эндокринной и репродуктивной функциями при расстройствах приема пищи не вызывает сомнений.
В обзоре T.M.Munoz и J.Argente также сделан акцент на значимой корреляции уровня лептина с процентным содержанием общего телесного жира и ее отсутствии между ИМТ и уровнем лептина [65]. Если у больных НА МТ увеличивается не менее чем до 90% от адекватной для их роста, то у них менструальный цикл возобновляется в течение ближайших 6 мес [32]. Таким образом, решающим фактором для нормализации функции гонад признается восстановление нутриционного статуса и МТ.
Снижение содержания лептина, первично вызванное ограничением калорий и последующей потерей жировой массы, представляет собой первую ступень каскада, который выключает ГПГ-ось и влечет за собой наступление аменореи. У здоровых женщин лептин регулирует поминутные колебания уровней ЛГ и эстрадиола, а ночной подъем лептина определяет изменения в ночном профиле ЛГ в предшествующей овуляции среднепоздней фолликулярной фазе. Падение концентрации циркулирующего лептина ниже критического порога приводит к редукции секреции гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона и ФСГ, секретируемого гипофизом, и сокращению овариальной продукции эстрогенов [11, 23, 25, 49].
Поскольку у больных в острой стадии НА и у здоровых постменархеальных женщин уровень лептина обычно составляет около 2 мкг/л, показатели ниже этой концентрации принято считать критическими пороговыми для аменореи (ряд исследователей предпочитают говорить о пороговом диапазоне). У преморбидно худых больных следствием ограничения в приеме пищи, еще не приводящим к выраженному снижению МТ, может быть падение уровня циркулирующего лептина, достаточное для инициации каскада, приводящего к аменорее.
A.E.Becker и соавт. [13] считают, что наиболее часто при НА аменорея является результатом снижения пульсации гонадотропин-рилизинг-гормона вследствие гипогонадотропин-гипогонадизма и низкого или неопределяемого уровня эстрадиола в сыворотке крови. При этом у подростков, страдающих НА, может быть отсрочен пубертат, включая запоздалое начало менархе и приостановку в росте. У мужчин низкая масса также ассоциируется с клиническим гипогонадизмом и снижением уровня тестостерона. Авторы отмечают, что обычно увеличение МТ ведет к восстановлению менструальной функции, но в некоторых случаях аменорея остается, обусловленная низким процентом телесного жира, чрезмерными физическими упражнениями, депрессией или побочным эффектом психотропной терапии. Последнее особенно значимо, поскольку в отечественной психиатрии (в отличие от зарубежной) психофармакотерапия входит в число основных методов лечения НА.
A.Ballauf и соавт. исследовали взаимозависимость между лептином и секрецией ЛГ и ФСГ у 14 девочек-подростков, страдающих НА [11]. Средний уровень лептина при обращении был равен или ниже 1,92 мг/л, уровень ЛГ ниже минимального у всех подростков, а уровень ФСГ ниже минимального только у 50% больных. В ходе терапии и увеличения МТ при повышении ИМТ и запаса жировой ткани уровни ЛГ и ФСГ вначале следовали за ростом уровня лептина, а затем эта зависимость исчезала. Авторы делают следующий вывод: как только лептин достигает порогового уровня, необходимого для запуска этого каскада, он больше не коррелирует с уровнями ЛГ и ФСГ. При этом уровень лептина в 1,85 мг/л является пороговым лишь для секреции ЛГ; что касается секреции ФСГ, то он, по-видимому, другой и несколько ниже. Нормализация секреции гонадотропина у больных с первоначально очень низкой МТ происходит намного позже.
C.De Carlo и соавт. провели сравнительную оценку уровня лептина у больных НА с аменореей, у менструирующих женщин с низким (<18 кг/м2) и нормальным ИМТ [25]. ИМТ оказались сопоставимыми в первых двух группах и значительно выше в третьей. Средний уровень лептина в сыворотке крови был отчетливо ниже у больных НА, а во 2-й группе ниже, чем в контроле. Средний уровень инсулиноподобного фактора роста оказался наиболее низким в 1-й группе. Авторы пришли к заключению о наличии порогового уровня лептина, выше которого даже при низком ИМТ сохраняется менструальная функция.
В 2003 г. F.Brambilla и соавт. сообщили о результатах сравнительного гормонального исследования у больных НА, которое продолжалось от 3 мес до 2 лет после нормализации МТ, но с отсутствием менструального цикла, и в контрольной группе здоровых женщин [19]. Не было выявлено различий в ИМТ, показателях уровней ФСГ и ЛГ, 24-часового содержания свободного кортизола в моче, в то время как концентрации эстрогена и лептина оказались значительно ниже в группе НА, чем в контрольной. При этом корреляция показателей обоих гормонов с ИМТ отсутствовала, а показатель лептина отрицательно коррелировал с разницей между ИМТ до и после развития анорексии. Уровни обоих гормонов негативно соотносились с выраженностью некоторых проявлений НА, в частности, высокой неудовлетворенностью собственным телом, недоверием к людям и интрацептивной тревожностью.
В амбулаторной когорте, состоявшей из 250 больных НА женщин, у 35 (14%) месячные отсутствовали, несмотря на стабильное восстановление МТ [43]. По сравнению с контрольной группой (больные НА с восстановившимся менструальным циклом) уровень свободного кортизола в моче у них оказался значимо выше. В биохимических показателях крови, а также процентном содержании жировой ткани существенных различий не было, однако больные НА, у которых менструальная функция не восстановилась, выполняли бЧльшую физическую нагрузку. F.Jacoangeli и соавт. считают адекватную МТ необходимым, но недостаточным условием для возобновления менструального цикла, для которого, по-видимому, значимыми также являются секреторные параметры лептина и их корреляция с адреналовой функцией.
В ходе исследования у нескольких мужчин, больных НА, M.Wabitsch и соавт. установили пониженные концентрации тестостерона, приводящие к снижению сексуального влечения и сексуальной активности [76]. Восстановление МТ ассоциировалось с повышением уровня тестостерона и нормализацией сексуального поведения. Так же, как и у женщин, в острой стадии НА уровень лептина у мужчин был низким, а в период увеличения МТ довольно высоким. Низкие показатели тестостерона авторы связывают с низким уровнем лептина, а повышенные концентрации лептина при восстановлении МТ соотносят с нарастанием уровней ЛГ, тестостерона и индекса свободных андрогенов, которое в свою очередь свидетельствует о возможной регуляции лептином ГПГ-оси и у мужчин, страдающих НА. Считается, что андрогены угнетают продукцию лептина жировой тканью, внося вклад в различие его уровней у мужчин и женщин. В данной работе эта точка зрения не подтвердилась.
A.Cetkovic и соавт. в ходе анализа секреторных параметров ингибина В как маркера гонадной активности и лептина как индикатора энергетического баланса и строения тела пришли к заключению, что именно лептин является наиболее важным предиктором репродуктивного выздоровления больных НА в период увеличения МТ [22].
Однако F.J.Tinahones и соавт. обнаружили, что у 25% обследованных ими больных НА менструальный цикл восстановился при ИМТ 17 кг/м2 и ниже, при этом у 1/2 пациенток при содержании жировой массы менее 20% и ниже и у 1/4 – 17% и ниже [74]. Более чем у 20% женщин возобновление менструаций имело место при уровне лептина, не превышавшего 1,85 мкг/л. Авторы считают, что необходимо учитывать наличие и других факторов, соотносимых с репродуктивным выздоровлением.
На конгрессе в Капри в сентябре 2005 г. было представлено обширное сообщение, посвященное проблемам питания и репродуктивной функции у женщин [27], в котором, в частности, было высказано мнение о большей значимости для восстановления репродуктивной оси энергетического баланса, чем жировой МТ. С точки зрения авторов, возвращение овуляторной функции возможно и после незначительного (несколько процентов) увеличения МТ. Хотя овариальная активность и жировая ткань коррелируют друг с другом, они причинно не связаны. Так, например, менструальный цикл у некоторых женщин, занятых в атлетическом спорте, возвращается, когда снижаются затраты энергии, задолго до изменения МТ и увеличения его жировой массы (A.B.Loucks и соавт., 2003 г.; цит. по [27]).

Нервная анорексия и остеопороз
Потеря костной массы является дополнительной клинической проблемой, возникающей при аменорее и недостатке питания [13].У 50% женщин, страдающих НА, показатели денситометрии кости более чем на 2 SD ниже нормы, при этом поражаются и кортикальные, и трабекулярные отделы. У молодых женщин потеря костной массы может наблюдаться после короткого периода болезни (6 мес), она может иметь место также и у мужчин. Снижение плотности кости нередко остается и после восстановления МТ, поэтому у женщин с НА в анамнезе отмечается повышенный риск переломов на протяжении жизни. У 85% выздоровевших больных НА с восстановившимся менструальным циклом дефицит плотности костной массы сохранялся и через 11 лет после постановки диагноза [20].
У женщин при средней продолжительности НА 5,8 года ежегодная частота переломов в 7 раз выше, чем в здоровой сопоставимой популяции [15]. Максимальный прирост кальция у девочек приходится на 10–14 лет, а у мальчиков – из 12–15 лет. Ограничение в еде в начале развития НА в подростковом возрасте является важным фактором в развитии остеопении и остеопороза, что вызывает необходимость денситометрического контроля люмбального отдела позвоночника.
В основе потери костной массы лежит несколько причин, включая недостаточность эстрогенов, витаминов и микроэлементов, гиперкортизолемию и прямое угнетающее действие сниженного питания на образование кости и остеобластическую функцию. Голодание сопровождается высоким уровнем кортизола в сыворотке, который увеличивает резорбцию кости, и низкой концентрацией в плазме эстрадиола – гормона, важного для костной минерализации. Гиполептинемия оказывает непрямое воздействие на плотность кости посредством включения в гипоталамо-питуитарно-адреналовую ось. Однако J.Hebebrand и соавт. считают, что хотя лептин и имеет выраженный остеогенный эффект, его воздействие на костный метаболизм не совсем понятно [37].
В заключение очень кратко остановимся на возможности применения лептина в лечебных целях. С момента выделения лептина и установления его основных эффектов в организме человека исследователи пытаются решить с его помощью некоторые медицинские проблемы, в частности ожирения. Результаты экспериментальных исследований обнадеживают. Однако в испытаниях на животных есть возможность использовать его в высоких дозах и непосредственно вводить в мозговые структуры.
Опыт применения лептина у человека ограничен в основном больными с ожирением на фоне врожденной лептиновой недостаточности. I.S.Farooqi и соавт. продемонстрировали возможность успешно лечить конгенитальную недостаточность лептина с рекомбинантным лептином. C.J.Hukshorn и соавт. нашли, что еженедельные инъекции рекомбинантного нативного человеческого лептина (PEG-OB) ведут к поддерживаемой в сыворотке концентрации (PEG-OB) в течение 12-недельного лечебного периода и обычно хорошо переносятся [42]. Параллельно с потерей МТ снижается и уровень триглицеридов. По их мнению, еженедельное введение подкожно 20 мг PEG-OB может иметь биологический эффект у людей с ожирением.
А.Fogteloo и соавт. в качестве дополнительной терапии к режиму ограничения калорийности пищи вводили больным с ожирением 10 мг рекомбинантного лептина подкожно 1–2 раза в сутки [30]. При этом в основной группе было отмечено дозозависимое снижение МТ, а также уменьшение тенденции к возвращению объема потребляемой пищи к исходному уровню (наблюдавшейся в контрольной группе).
J.Licinio и соавт. сообщили об опыте лептинотерапии 3 больных ожирением, членов турецкой семьи с признаками гипогонадизма и мутациями типа CYS105 THR [53]. Через 18 мес лечения в дозах, подобранных для достижения нормальной концентрации лептина, средний ИМТ сократился с 51,2 до 26,9 кг/м2 в основном за счет потери жировой массы. Было продемонстрировано, что заместительная терапия лептином взрослых с лептиновой недостаточностью приводит к выраженному снижению МТ, повышению физической активности, изменениям в эндокринной функции и метаболизме (включая разрешение сахарного диабета типа 2 и гипогонадизма) и положительному влиянию на пищевое и непищевое поведение.
В 1999 г. C.S.Mantzoros, рассматривая возможность использования лептина в лечебных целях, предположил, что при ожирении высокий уровень эндогенного лептина, указывающий на наличие резистентности к нему, не подразумевает абсолютную или относительную резистентность к экзогенному лептину [56]. При этом он допускал, что к лечению лептином окажутся в полной мере чувствительными лишь незначительная часть больных (5–10%). Автор упоминал конкретные сообщения. Так, у больного с дефицитом лептина на фоне подкожного его введения в дозе 0,01–0,3 мг/кг/сут в течение 9 мес МТ уменьшилась на 14,7 кг и улучшились показатели метаболизма. В ходе других исследований сочетание лептинотерапии со снижением энергетической ценности суточного рациона на 500 ккал приводило к уменьшению МТ в среднем на 1 кг за 1 мес и 5,4 кг за 6 мес. Из-за выраженности местных побочных явлений – покраснение кожи в месте инъекций – часть больных прервали терапию.
C.S.Mantzoros ставит ряд вопросов (на некоторые из них ответ не получен до сих пор), возникающих при лечении лептином, в частности о достаточности доз, поскольку в эксперименте на грызунах, в котором была продемонстрирована эффективность лептина при ожирении, дозы многократно превышали используемые для лечения людей. Лептин плохо растворяется в воде, и 1–2-разовое ежедневное введение может привести к местным побочным эффектам и отказу от лечения. Следует также иметь в виду важную роль в развитии резистентности к лептину гематоэнцефалического барьера, который можно преодолеть, вводя лептин непосредственно в спинномозговый канал, что по понятным причинам неприемлемо. Возникает необходимость создания аналогов лептина с меньшим размером молекул, большей растворимостью в воде и, желательно, большей активностью.
Применение любого препарата от ожирения может активировать в организме компенсаторные механизмы, которые ограничивают снижение МТ неким пределом. Степень снижения МТ, отмеченная при лечении лептином в предварительных испытаниях, мало отличалась от таковой при использовании сибутрамина или орлистата. Почти все средства от ожирения вызывают быстрое снижение МТ в начале лечения со значимым снижением эффекта в последующем и его возможным истощением после 6 мес применения. Автор уверен, что при тяжелом ожирении недостаточно соблюдать диету или монотерапию, необходимо воздействовать на дублирующие друг друга механизмы сложной системы, регулирующей энергетический гомеостаз.
Не меньше проблем возникает и при попытках использовать лептин для лечения больных с расстройствами пищевого поведения и сниженной МТ.
В исследовании C.R.Welt и соавт. 8 женщин (ИМТ 18,8–24,4 кг/м2, масса жира 12,5±2,8 кг) с гипоталамической аменореей (длительность 5,1±4 года) вследствие чрезмерных физических нагрузок или низкой МТ получали рекомбинантный человеческий лептин (r-metHumLeptin) в дозе 0,08 мг/кг в течение 3 мес [78]. Терапия лептином способствовала повышению средних уровней ЛГ и частоте его пульсаций через 2 нед, а также максимального диаметра фолликулов, числа доминантных фолликулов, размеров яичников (в фолликулярной фазе), толщины эндометрия. В период лечения лептином достоверно увеличивались уровни эстрадиола, свободного трийодтиронина, свободного тироксина, инсулиноподобного фактора роста. Однако во время 3-го месяца лечения сообщалось о явном снижении аппетита. У 5 больных, получавших терапию в течение 3 мес, МТ снизилась приблизительно на 2 кг (показатель определялся по жировой массе).
J.Hillebrand и соавт. в лабораторных исследованиях показали, что введение лептина редуцирует объем потребляемой пищи и повышает расход энергии посредством воздействия на термогенез у крыс с экспериментальной моделью НА, что приводит к негативному энергетическому балансу, потере МТ и быстрому ухудшению физического состояния животных [38]. Тем не менее авторы считают предположительное применение лептина перспективным при тяжелой гиперактивности (и потенциально выраженной гипотермии) у больных НА, так как лечение лептином не только снижает их активность, но и делает более восприимчивыми к последующей терапии. Однако если такие больные отказываются от приема пищи, лечение лептином может содержать потенциальную угрозу более ранней смерти. Начальная терапия больных НА требует гарантии высокого потребления пищи и увеличения МТ, создания хороших тепловых условий. На возможность лечения гиперактивности у больных НА указывают K.Holtkamp и соавт., также подчеркивающие необходимость тщательного контроля за метаболическим состоянием таких больных и обеспечения их энергетически достаточным питанием.
Поскольку у амбулаторных больных этого трудно достичь, безопасность их терапии такими сильными аноректическими средствами, каким является лептин, остается проблематичной. Кроме того, экстраполяция на людей, больных НА, лабораторных данных требует осторожности, так как нет прямых доказательств идентичности результатов. Не исключено, что лептин не найдет широкого применения в медицинской, в частности психиатрической, практике. Однако представленная нами информация об этом относительно новом гормоне и его клинической эффективности может оказаться познавательной для психиатров и полезной при ведении больных НА.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1981
Предыдущая статьяКонцепция неврастении: исторические и современные аспекты
Следующая статьяСложности и противоречия в диагностике генерализованного тревожного расстройства

Поделиться ссылкой на выделенное