Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана №02 2019

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана

Номера страниц в выпуске:16-30
Для цитированияСкрыть список
А.Е.Бобров1,2, Л.А.Краснослободцева1, Е.М.Мутных1. Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2019; 02: 16-30
В работе рассматриваются разнообразные аспекты андренергической системы мозга, ее анатомические особенности, рецепторный аппарат, а также взаимосвязь с другими нейромедиаторными системами. Специальное внимание уделяется биосинтезу норадреналина и его физиологическому значению. Норадареналин оказывает существенное влияние на функциональное состояние нервной системы, поддержание избирательного внимания, консолидацию памяти. Он опосредует двигательную активность, мотивационное и эмоциональное поведение, оказывает влияние на болевой порог, обеспечивает вегетативные проявления большинства эмоциональных реакций, а также нейроиммунные и нейроэндокринные процессы. С норадреналином тесно связаны процессы адаптации и целый ряд эмоциональных состояний, таких как подавленность, тревога, ярость и агрессия. Адренергическая система вовлечена в патогенез депрессии и некоторых форм шизофрении. Тревожные, стрессовые расстройства, а также синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и нервные тики развиваются с участием этой системы. С учетом сказанного в работе рассматриваются основные эффекты психофармакологических препаратов, опосредованные адренергическими структурами мозга. Обсуждается адренергическое действие антипсихотических препаратов, антидепрессантов, стимуляторов и адреноблокаторов. Специальное внимание уделяется возможностям расширения клинического применения отечественного a1- и a2-адреноблокатора Пирроксана. Рассматриваются возможные сферы его применения, включая аугментацию и коррекцию эффектов антипсихотиков, антидепрессантов и стимуляторов. Особый интерес представляет накопление данных по применению Пирроксана при тревожных и стрессовых расстройствах, некоторых вариантах соматоформных расстройств, СДВГ, а также при нейроэндокринных и нейроиммунных нарушениях.
Ключевые слова: адренергическая система мозга, норадреналин, адренорецепторы, Пирроксан, антидепрессанты, психостимуляторы, антипсихотики, депрессия, шизофрения, стрессовые расстройства, синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Для цитирования: Бобров А.Е., Краснослободцева Л.А., Мутных Е.М. Психофармакология адренергической системы мозга и возможности применения Пирроксана. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 20 (2): 16–30.

Psychopharmacology of the brain adrenergic system and Pyrroxan possible applications

A.E.Bobrov1,2, L.A.Krasnoslobodtseva1, E.M.Mutnykh1
1N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
2V.P.Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, Kropotkinskii per., d. 23 bobrov2004@yandex.ru

The review deals with various aspects of the brain andrenergic system, its anatomical features, receptor apparatus, as well as the relationship with other neurotransmitter systems. Special attention is paid to the biosynthesis of norepinephrine and its physiological significance. Noradrenalin plays an essential role in the functional state of the nervous system, in the maintenance of the selective attention and for memory consolidation. It mediates the moving activity, motivation and emotional behavior, it influences the pain threshold,provides autonomic manifestations of most emotional reactions, as well as neuro-immune and neuroendocrine processes.  Noradrenalin is closely related to the processes of adaptation and to quite a number of emotional states such as depression, panic, rage and agression. Adrenergic system is involved into the pathogenesis of depression and some forms of schizophrenia. Panic, stress disorders and nervous tics develop with the participation of adrenergic system. Considering the above mentioned, this work covers the main effects of psychopharmacological medication mediated by adrenergic system of the brain. We also discuss the adrenergic effects of antipsychotics, antidepressants, stimulants and adrenoblockers. A special attention is paid to the possibilities of clinical application of the domestic a1 and a2 adrenoblocker Pyrroxan. We consider the possible spheres of its apprication, including augmentation and correction of the effects of antipsychotics, antidepressants and stimulants. It is of particular interest the further accumulation of the data on application of Pyrroxan in anxiety and stress disorders, in some forms of somatoform disorders, ADHD as well as in neroendocrine and neuroimmune disorders.
Key words: brain adrenergic system, norepinephrine, adrenergic receptors, Pyrroxan, antidepressants, psychostimulants, antipsychotics, depression, schizophrenia, stress disorders, attention deficit and hyperactivity disorder.
For citation: Bobrov A.E., Krasnoslobodtseva L.A., Mutnykh E.M. Psychopharmacology of the brain adrenergic system and Pyrroxan possible applications. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 20 (2): 16–30.

Адренергическая система головного мозга

Адренергическая система мозга включает норадреналин- и адреналинсодержащие нейроны. Считается, что адренергическая система на 90% состоит из нейронов, содержащих норадреналин. Эти нейроны в продолговатом и среднем мозге формируют ряд клеточных групп [1]. Основная их часть расположена в скоплениях нейронов ствола мозга, в частности в голубоватом пятне и латеральных ядрах покрышки. Проекции этих нейронов идут в лимбическую систему, таламус, гипоталамус, мозжечок и кору больших полушарий [2, 3]. При этом фронтальная кора, гиппокамп и обонятельная луковица получают нейрон-ные волокна почти исключительно от нервных клеток голубоватого пятна, где расположено 45% норадренергических нейронов мозга. Нейроны же латеральной покрышки иннервируют многие гипоталамические ядра. Следует также указать, что адренергические нейроны имеют тесную взаимосвязь с серотониновыми нейронами ствола мозга, в частности расположенными в ядрах шва продолговатого мозга [4].
В мозге адренергические рецепторы представлены двумя типами – a и b. Причем каждый из этих типов имеет несколько подтипов. Важнейшие подтипы a-рецепторов – это a1- и a2-рецепторы [1]. Они, в свою очередь, подразделяются еще на несколько подгрупп. Все подтипы адренергических рецепторов являются постсинаптическими, за исключением a2, которые могут быть пресинаптическими. Физиологическая активность постсинаптических рецепторов повышается в результате их связывания с норадреналином. Это способствует изменению проводимости сигнала в аксонах, а также экспрессии генов в постсинаптических нервных клетках. В отличие от них пресинаптические a2-рецепторы регулируют выброс норадреналина, в связи с чем они называются ауторецепторами [5]. Этот тип рецепторов локализуется в терминалях аксонов, а также теле нейрона и расположенных рядом дендритах. При связывании a2-рецепторов норадреналином они «выключают» дальнейший выброс данного нейромедиатора. Указанный механизм известен как регулирующая негативная обратная связь [6]. При стимуляции рецепторов этого подтипа нейрон прекращает свою импульсную активность, что, как считается, препятствует перевозбуждению норадреналиновых нейронов.
Препараты, которые стимулируют пресинаптические a2-рецепторы, могут тормозить или блокировать выброс норадреналина. В то же время химические вещества, которые являются антагонистами этих рецепторов, снижают отмеченный эффект торможения и тем самым усиливают высвобождение норадреналина [5, 7].
Здесь следует подчеркнуть еще одно обстоятельство. Дело в том, что норадреналин может регулировать серотониновые рецепторы, так же как серотониновые рецепторы могут влиять на активность норадреналиновых [3, 8, 9]. При этом существует не только регулирующая негативная обратная связь через a2-адренорецепторы, при активации которых подавляется выброс серотонина в окончаниях аксонов. Имеется еще и положительная обратная связь, которая реализуется через a1-адренорецепторы, расположенные на теле и дендритах нейронов. Их активация в этом случае усиливает выделение серотонина. Таким образом, норадреналин может оказывать двунаправленное влияние на функции серотониновых рецепторов [10]. Если преобладает активность a2-адренорецепторов в окончаниях аксонов серотониновых нейронов, то выброс серотонина падает. Если же преобладает активность a1-адренорецепторов на теле и дендритах таких нейронов, то выброс серотонина усиливается [11, 12].
В свою очередь, как указывалось, серотонин может влиять на активность норадреналина [9]. Но при этом существует только негативная обратная связь, которая реализуется через некоторые подтипы серотониновых рецепторов. Аналогичный механизм работает и в отношении высвобождения дофамина [13]. Через негативную обратную связь серотониновые нейроны могут одновременно тормозить активность норадреналина и дофамина в префронтальной коре. Говоря другими словами, адренергические нейроны через различные подтипы рецепторов включены в целый комплекс регуляторных взаимосвязей, осуществляющих прямую и перекрестную регуляцию активности моноаминовых нейротрансмиттеров [14–16].
Выше уже отмечалось, что a1- и a2-адренорецепторы подразделяются еще на несколько групп. Немаловажное значение имеют a2A-, a2B- и a2C-подтипы [17]. a2A-Рецепторы широко представлены во многих отделах мозга, однако их наибольшая плотность отмечается в коре и голубоватом пятне. Считается, что эти рецепторы опосредуют эффекты норадреналина в префронтальной коре и с ними связаны такие симптомы, как невнимательность, гиперактивность и импульсивность [18].
a2B-Рецепторы сконцентрированы в таламусе и могут играть важную роль в реализации седативных эффектов норадреналина. a2C-Рецепторы локализуются главным образом в полосатом теле.
Помимо a-адренорецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) широко представлены b-адренорецепторы [14, 19]. Однако характер их локализации и распределения менее изучен. Известно только, что b-рецепторы особенно широко представлены в коре больших полушарий и мозжечке. В неокортексе чаще встречаются b1-рецепторы, которые локализуются главным образом на теле нейрона. Их основным агонистом является норадреналин [20]. В мозжечке доминирует b2-тип рецепторов, которые в основном располагаются на клетках глии и сосудов. Этот подтип рецепторов более чувствителен к адреналину.
Оба подтипа b-рецепторов способствуют активации целевых клеток. Так, активация указанных рецепторов на пирамидальных клетках коры приводит к возрастанию их возбудимости, а в таламических релейных нейронах активация b-рецепторов способствует улучшению проводимости входных афферентных сигналов через релейные ядра таламуса.
Физиологическая функция b-адренорецепторов неоднозначна [21]. Так, b-рецепторы в неокортексе могут располагаться на интернейронах, и их активация сопровождается тормозными процессами. В тех же случаях, когда они обеспечивают прямое аксосоматическое взаимодействие с целевыми клетками, в этих клетках развиваются процессы возбуждения. Однако эффекты возбуждения рецепторов данного подтипа зависят от уровня тонической активации целевых клеток. По всей видимости, именно этот эффект b-адренорецепторов создает условия для сохранения общего уровня активации мозга, а также способствует поддержанию селективного внимания.
Обобщая сказанное, следует подчеркнуть, что a1- и b-адренорецепторы оказывают стимулирующее воздействие на импульсную активность нейронов головного мозга, тогда как a2-рецепторы обычно ее тормозят [14]. Поскольку же норадреналин имеет наибольшее сродство к a2-рецепторам, при низких концентрациях этого медиатора происходит торможение нейрональной активности, а при больших концентрациях – ее усиление, поскольку при этом норадреналин начинает связываться с a1- и b-рецепторами [10].
Следует указать, что функции норадреналина в ЦНС реализуются не только через синапсы. На терминалях адренергических нейронов нередко обнаруживаются специфические варикозные расширения, которые образуют на аксоне целую последовательность, напоминающую бусы. Подобные структуры обнаружены как на периферических адренергических терминалях, так и в различных областях мозга (кора больших полушарий, миндалина, гипоталамус и др.). Эти варикозные расширения обладают функциями пресинаптических окончаний, через которые норадреналин выделяется в межклеточное пространство. В результате его действие не сводится к локальной передаче от одного нейрона к другому, а реализуется также по механизму, который аналогичен диффузному воздействию на мозг гормонов – так называемой объемной нейротрансмиссии [10, 22].
Таким образом, разнообразие и неодинаковое распределение адренергических рецепторов в мозге, разнонаправленность их эффектов, перекрестные взаимодействия с рецепторами других нейромедиаторных и нейрогормональных систем, а также наличие различных вариантов трансмиссии норадреналина не позволяют на сегодняшний день однозначно прогнозировать эффекты адренергических препаратов, исходя только из нейрохимического и морфологического строения ЦНС [14, 23].
С этой целью обычно прибегают к проведению нейрофизиологических экспериментов и фармакологических проб [6]. Выработанные на такой комплексной основе научные концепции существенно помогают ориентироваться в указанном многообразии нейрохимических взаимодействий, в которые вовлечена адренергическая система. В частности, электрофизиологические исследования показывают, что в ЦНС норадреналин влияет на регуляцию функционального состояния, поддержание селективного внимания и консолидацию памяти [24, 25]. Он опосредует двигательную активность, мотивационное и эмоциональное поведение, регуляцию болевого порога, обеспечивает вегетативные проявления большинства эмоциональных реакций [2, 26], а также нейроиммунные и нейроэндокринные процессы [27–30].
Так, повышение тонуса норадренергической системы приводит к усилению двигательной активности и улучшению выработки реакций активного избегания болевых стимулов [31]. Понижение же активности норадренергической системы мозга вследствие блокады синтеза норадреналина приводит к уменьшению поведенческой активности, а реакции активного избегания замедляются или вообще исчезают [32].
Норадреналин оказывает значительное влияние на уровень общей психической активации – уровень бодрствования [2]. Этому способствует диффузный характер распределения норадренергических коллатералей в мозге. Вместе с тем наряду с поддержанием общего уровня бодрствования норадренергическая система выполняет важные функции, связанные с активизацией избирательного внимания [24, 33].
Еще одна функция адренергической системы сопряжена с регуляцией эмоционального состояния. Так, имеются убедительные данные, указывающие на то, что недостаточность норадренергической передачи может способствовать формированию депрессии. В то же время оптимальная активность этой системы необходима для выполнения когнитивных задач. Гиперактивация адренергической системы отмечается при тревоге и ажитации [34]. Норадренергическая система мозга принимает участие также в формировании эмоции ярости и агрессии [35].
Имеются данные и о том, что норадренергическая система, в частности нейроны голубоватого пятна, опосредуют процессы научения и памяти [7].
Говоря иначе, через адренергическую систему реализуется стимулирующее влияние на многие функции мозга, включая эмоциональные и когнитивные процессы. Одновременно эта система тесно связана с восприятием интерорецепторных и ряда возбуждающих внешних сигналов. В связи с этим можно сказать, что интегральная функция центральной адренергической системы заключается в обеспечении психофизиологических основ настороженности и селективного внимания при появлении новых и неожиданных раздражителей, а также трансформации поведения, необходимой для адаптации в изменяющихся условиях среды [2, 7].

Синтез и обмен катехоламинов

Образование норадреналина и адреналина в организме человека тесно сопряжено с обменом еще одного моноамина – дофамина, который также играет важную физиологическую роль. Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая попадает в мозг из кровотока с помощью активного транспортера тирозина [36]. Внутри клетки тирозин подвергается последовательной химической трансформации при помощи трех ферментов. 
На I этапе с помощью ключевого для синтеза норадреналина фермента – тироксингидроксилазы тирозин превращается в ДОФА [37]. Далее фермент ДОФА-декарбоксилаза переводит ДОФА в дофамин. На последнем, III этапе, дофамин с помощью фермента дофамин-b-гидроксилазы конвертируется в норадреналин, который затем накапливается в синаптических пузырьках до тех пор, пока он не начнет высвобождаться под влиянием нервного импульса [38]. Однако для того, чтобы норадреналин начал выполнять свои физиологические функции, он должен быть доставлен из пузырьков в цитоплазму терминали нейрона. Этот процесс выполняется с помощью специального пузырькового транспортера моноаминов.
Действие норадреналина прекращается под влиянием двух основных ферментов, которые переводят его в неактивные метаболиты. Первый фермент – это моноаминоксидаза, который расположен на митохондриях пресинаптического нейрона. Второй фермент – катехол-О-метилтрансфераза, который, как считается, локализуется вне пресинаптических нервных терминалей [36]. При этом основными метаболитами норадреналина являются 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль и ванилинминдальная кислота [39].
Однако инактивация норадреналина возможна не только при помощи катаболических ферментов. Для этого существует также транспортный насос, удаляющий норадреналин из синапса без его разложения. Служащий этой цели активный норадреналиновый транспортер локализуется на пресинаптической терминали. При этом неизрасходованный норадреналин может быть либо вторично использован при прохождении нервного импульса, либо подвергнут разложению с помощью описанных катаболических ферментов.

Психофармакологические адренергические средства

Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны [40, 41]. Направленность действия веществ может быть следующей:
1) влияние на синтез норадреналина;
2) нарушение депонирования норадреналина в везикулах;
3) угнетение ферментативной инактивации норадреналина;
4) влияние на выделение норадреналина из окончаний;
5) нарушение процесса обратного захвата норадреналина пресинаптическими окончаниями;
6) угнетение экстранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на адренорецепторы эффекторных клеток.
При этом клинические проявления эффектов фармакологических препаратов, избирательно воздействующих на указанные механизмы, могут быть весьма сходными. К тому же целый ряд адренергических средств обладает возможностью влиять одновременно на несколько механизмов. Учитывая это, в медицинской практике чаще используется упрощенная классификация психофармакологических средств. Она исходит из представлений о том, что фармакологические препараты могут либо стимулировать, либо блокировать адренергическую систему. Ее стимуляция воспроизводит эффекты норадреналина, а блокада – оказывает противоположное действие.
Препараты, которые стимулируют адренергическую систему, называются адреномиметиками, или агонистами норадреналиновых рецепторов. Препараты же, блокирующие эту систему, обозначаются как адреноблокаторы или антагонисты норадреналиновых рецепторов. Таким образом, адреномиметики и адреноблокаторы влияют главным образом на адренорецепторы. Однако помимо них существуют еще вещества, которые блокируют адренергическую систему, но не через рецепторы, а косвенно. Они получили название симпатолитиков.
Все эти вещества с разными адренергическими эффектами широко применяются в медицине – кардиологии, пульмонологии, неврологии, урологии, дерматологии и других областях. Причем в зависимости от показаний используются либо адреномиметики, либо адренолитики или симпатолитики.
Особую значимость адренергические препараты имеют для психиатрии. Однако здесь ввиду сложности организации адренергической системы мозга их действие далеко не всегда можно свести к двум противоположным эффектам. Поэтому для квалификации эффектов адренергических средств в психофармакологии чаще используется их более дифференцированная классификация [10]. В основу ее положены либо клинические показания (например, стимуляторы, антидепрессанты, противоалкогольные средства и др.), либо конкретные механизмы действия (агонисты a1-адренорецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы, неселективные блокаторы b-адренорецепторов и т.п.) [42].
С учетом сказанного анализ применения адренергических препаратов в психиатрии лучше всего проводить исходя из клинических показаний, дополняя их рассмотрением известных механизмов действия [10, 43, 44].

Адренергические эффекты антипсихотиков

Антипсихотики в своем подавляющем большинстве являются антагонистами a1- и a2-адренорецепторов. Многие полагают, что блокада a1-адренорецепторов способствует подавлению позитивной симптоматики, тогда как блокада a2-адренорецепторов снижает выраженность негативных и когнитивных нарушений [45].
Выраженность антагонизма к адренорецепторам у разных препаратов варьирует в сотни раз. Как показано, наибольший антагонизм к a1-рецепторам из антипсихотиков отмечается у илоперидона, а наименьший – арипипразола, в то время как антагонизм к a2-адренорецепторам в наибольшей степени выражен у азенапина, а в наименьшей – у кветиапина [46]. Интересно, что в средних терапевтических дозах наиболее выраженный антагонизм к a2-адренорецепторам обнаруживается у клозапина.
Имеются данные о том, что выраженность ряда побочных эффектов антипсихотиков, в частности ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия, обусловлены их аффинитетом к a-адренорецепторам. В частности, способность антипсихотиков блокировать сосудистые 
a1-адренорецепторы ассоциируется с ортостатической гипотензией, а тахикардия связана с увеличением высвобождения норадреналина вследствие блокады пресинаптических a2-адренорецепторов [47]. Что же касается нарушения проводимости сердца, астении и сексуальных дисфункций, которые также часто отмечаются при назначении антипсихотиков, то эти эффекты могут быть сопряжены с блокадой b-рецепторов [48].
Особого внимания заслуживает также место адренергической системы в метаболических нарушениях, которые являются одним из наиболее важных побочных эффектов при терапии атипичными антипсихотиками. Показано, что гиперинсулинемия, возникающая при назначении оланзепина, опосредуется a1-адренорецепторами [49].
Однако влияние на адренорецепторы может сказываться не только на побочных эффектах этих препаратов, но и оказывать модулирующее действие на их основной антипсихотический эффект. Так, согласно концепции, выдвинутой T.Svensson [45], выраженный антагонизм к a1-адренорецепторам может проявляться аугментацией влияния антипсихотиков на D2-дофаминовые рецепторы в мезолимбической области. В то же время блокада a2-адренорецепторов может способствовать повышению уровней как норадреналина, так и дофамина в префронтальной коре.
В литературе имеется ряд сообщений, подтверждающих это положение. В частности, рисперидон является сильным блокатором a-адренорецепторов [50]. Широкий спектр эффективности другого антипсихотика – кветиапина может быть объяснен тем, что его важнейший метаболит норкветиапин способен блокировать транспортер норадреналина [46, 51]. Это действие может усиливать общий антипсихотический эффект кветиапина, несмотря на то, что сам этот препарат обладает сравнительно низкой способностью связывать D2-дофаминовые рецепторы.
В целом ряде исследований показана эффективность аугментации эффектов антипсихотиков при купировании агрессивного поведения больных шизофренией и органическими психическими расстройствами с помощью таких b-адреноблокаторов, как пропранолол, метопролол, надолол и пинодол [46].

Адренергические эффекты антидепрессантов

Большинство антидепрессантов обладает способностью увеличивать выброс норадреналина. При изучении уже самых первых представителей препаратов этого класса (изониазида и имипрамина) было обнаружено, что они способствуют повышению уровня этого нейромедиатора. Было также показано, что у больных депрессией нарушен обмен норадреналина в голубоватом пятне, что выражается в повышении уровня предшественников норадреналина, тирозингидроксилазы и снижении плотности транспортера норадреналина. Концентрация 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля, который является главным метаболитом норадреналина, в спинномозговой жидкости положительно коррелирует с общим бременем депрессии на протяжении жизни, а его концентрация в слюне у мужчин коррелирует с клинической тяжестью депрессии [52, 53].
Многие антидепрессанты, включая классические трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы, оказывают влияние на уровень норадреналина или функциональную активность адренорецепторов [54]. Однако, поскольку антидепрессанты первого поколения воздействуют сразу на несколько нейрохимических систем, выделение адренергических эффектов оказывается затруднительным, и их рассмотрение в данном обзоре нецелесообразно. Более продуктивным представляется анализ механизмов действия и клинических эффектов препаратов, которые обладают селективным действием.
Среди них селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – СИОЗН (ребоксетин) [55]; ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (бупропион) [56]; ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин, милнацепран, левомилнаципран, дезвенлафаксин [54]; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам), а также препараты с мультимодальным воздействием на a2-адренорецепторы [57–59]. Все эти средства прямо или косвенно модулируют эффекты норадредалина, а также его взаимодействие с другими нейромедиаторными и нейропептидными системами.
На адренергическую систему воздействуют классические СИОЗС, главным образом опосредованно, через блокаду серотониновых рецепторов на уровне ствола мозга, что приводит к увеличению высвобождения норадреналина и дофамина в коре больших полушарий [13, 60]. Кроме этого, такой препарат, как флуоксетин, наряду с его серотонинергическими свойствами обладает свойствами ингибитора обратного захвата норадреналина, что при больших дозировках может приобретать немаловажное клиническое значение [61]. Аналогичное действие имеет и пароксетин [62, 63]. При этом блокада a2-адренорецептеров может явиться перспективным средством аугментации эффектов антидепрессантов [64].
В значительно большей степени воздействие на адренергическую передачу оказывают препараты из группы ИОЗСН [65, 66]. Сочетанное повышение уровней серотонина и норадреналина в мозге в принципе должно способствовать усилению антидепрессивного эффекта, что в целом и наблюдается при использовании венлафаксина в повышенных дозировках [67]. Более того, преимущество ИОЗСН по сравнению с СИОЗС обнаруживается при терапии болевых синдромов, а также вазомоторных нарушений и других вегетативных симптомов при менопаузе (дулоксетин, дезвенлафаксин) [68, 69]. В этом плане особенно полезен милнаципран, ингибирующее влияние которого на обратный захват норадреналина выражен в наибольшей степени по сравнению с другими препаратами данной группы [70]. Со способностью ИОЗСН ингибировать обратный захват норадреналина и повышать в коре больших полушарий уровень дофамина связывают также их способность улучшать когнитивное функционирование при старческих депрессиях [24, 71, 72]. Интересно, что два препарата из группы ИОЗСН облают противоположным эффектом на a1-рецепторы мочевого пузыря. Если дулоксетин уменьшает недержание мочи, то милнаципран может в некоторых случаях его провоцировать [73, 74].
Вместе с тем в литературе периодически появляются работы, указывающие на недостаточную клиническую эффективность ИОЗСН в сравнении с СИОЗС, что говорит о неоднозначности описанных эффектов и необходимости проведения дополнительных исследований [71, 75, 76].
В контексте изучения адренергической системы особого внимания заслуживают средства, являющиеся агонистами адренергической и дофаминергической системы. К ним относится, в частности, антидепрессант бупропион [77]. Этот препарат является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. При этом, несмотря на активацию дофаминовой трансмиссии, он не обладает наркогенным потенциалом, что объясняется медленным и неполным характером связывания им дофаминовых рецепторов. Его психофармакологический эффект направлен на редукцию переживаний утраты, безрадостности, апатии, неуверенности и преодоление анергии [78]. Бупропион обладает активирующими и даже стимулирующими свойствами, улучшает когнитивные функции, часто используется для уменьшения повышенной сонливости, а также для снижения тяги к никотину при прекращении курения [79]. Имеется также положительный опыт применения этого препарата в сочетании с налтрексоном для лечения ожирения (но не при нервной анорексии, когда он может провоцировать судорожные припадки) [80]. Побочные эффекты бупропиона неотделимы от его основного эффекта на дофаминергическую и норадренергическую систему (бессонница, тремор, возбуждение, головокружение, головные боли, сухость слизистых, запор, тошнота, потеря аппетита, потливость) [56, 77].
Еще более специфичным агонистом адренергической системы является антидепрессант из группы СИОЗН ребоксетин [81]. Эффективность этого препарата как антидепрессанта в клинической практике оказалась весьма ограниченной и непостоянной (высокая частота остаточных симптомов – нарушения сна, утомляемость, нарушения психологической концентрации), поэтому в настоящее время он используется редко. Аналогично невысокой антидепрессивной активностью характеризуется и другой представитель этого класса – атомоксетин [82]. Тем не менее ребоксетин, как и атомоксетин, показал хорошую эффективность при лечении СДВГ [65, 83].
Опыт свидетельствует, что использование СИОЗН вызывает не только диффузное увеличение выброса норадреналина во всех норадреналиновых синапсах, но и способствует повышению уровня дофамина в префронтальной коре. Это вызывает широкий спектр изменений, которые включают не только терапевтические, но и побочные эффекты (бессонницу, головокружение, раздражительность, тревогу, артериальную гипертензию, диарею, тошноту, запор, недержание или задержку мочи, дисменорею, потливость, разнообразные сексуальные дисфункции). При этом высокие дозы СИОЗН, которые обычно оказывают активирующий эффект, на некоторых людей производят седативное воздействие. Возможно, что это обусловлено запредельным торможением корковых пирамидальных нейронов.
Важный механизм воздействия на адренергическую систему при использовании антидепрессантов связан с блокадой a2-адренорецепторов. Этот механизм реализуется препаратом миртазапин [84, 85]. Поскольку выброс норадреналина по механизму обратной связи блокируется его взаимодействием с пресинаптическими a2-адренорецепторами, расположенными на терминалях норадренергических нейронов, то блокада этих рецепторов будет приводить к усилению выброса норадреналина, в том числе в терминалях, идущих из голубоватого пятна в кору больших полушарий и ядра шва продолговатого мозга. В коре ингибирование a2-адренорецепторов, которые находятся в терминалях адренергических нейронов, приводит к понижению их активности. В свою очередь, активность указанных нейронов, которые в обычных условиях реципрокно подавляют деятельность серотониновых нейронов, падает. В результате снятия этого тормозного влияния под влиянием антагонистов a2-адренорецепторов выброс серотонина возрастает. В ядрах же шва эти препараты способствуют усилению выброса норадреналина из a1-адренорецепторов, которые расположены на теле и дендритах серотониновых нейронов. Это опять-таки приводит к активизации серотониновых нейронов и повышению уровня серотонина. Таким образом ингибиторы a2-адренорецепторов, как и ИОЗСН, приводят к возрастанию уровня как норадреналина, так и серотонина. Однако это достигается разными путями. В случае ИОЗСН – за счет блокады обратного захвата обоих трансмиттеров, а при применении миртазапина – за счет блокады a2-адренорецепторов. По всей видимости, этими особенностями действия миртазапина обусловлена его потенциальная способность при совместном назначении с галоперидолом снижать выраженность негативной симптоматики у больных шизофренией [86].
Таким образом, сам факт стимулирующего действия антидепрессантов на адренергическую систему свидетельствует о большой роли, которую играет эта система в патогенезе депрессии. Эти представления и были в свое время положены в основу так называемой моноаминовой гипотезы депрессий [87].
Ключевое положение данной гипотезы заключается в том, что депрессия развивается вследствие недостатка нейромедиаторов норадреналина и/или серотонина [88]. Эти воззрения позволили целенаправленно разработать новые классы антидепрессантов, эффект которых реализуется через повышение уровня моноаминов в мозге, что, в свою очередь, способствует постепенному изменению количества и чувствительности постсинаптических рецепторов, а также появлению сопряженного с этим клинического эффекта.
Как показано в последние годы, перестройки в рецепторном аппарате нейронов и глиальных клеток, по всей видимости, способствуют изменениям в экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротрансмиттерных рецепторов, а также увеличению продукции различных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) [89]. Указанный механизм до недавнего времени считался универсальным для всех терапевтически эффективных антидепрессантов и рассматривался как общий завершающий компонент их фармакологического действия [90].
Однако все применяемые в настоящее время антидепрессанты обладают рядом общих недостатков. Среди них – задержка наступления фармакологического действия, недостаточная эффективность и частые рецидивы депрессии. Эти особенности действия антидепрессантов принято связывать с изменением чувствительности рецепторов к норадреналину и серотонину.
Вследствие этого, несмотря на то что повышение уровня моноаминов – важнейший элемент при фармакологическом лечении депрессий, в настоящее время активно исследуются новые мишени для воздействия на моноамины мозга. Такие работы показывают, что единого механизма в действии антидепрессантов не существует [91].
На протяжении последних лет активно разрабатываются новые подходы к терапии депрессий, которые отходят от классической моноаминовой концепции. К ним относятся назначение в качестве препаратов с антидепрессивным эффектом витамина D, ненасыщенных жирных кислот, а также применение транскраниальной магнитотерапии, фототерапии и ряда других [92–97].
Важнейшим достижением в этой сфере явилось открытие быстрого антидепрессивного эффекта кетамина [94]. Как оказалось, он обусловлен способностью указанного препарата блокировать NMDA-рецепторы [98], что приводит к активации AMPA-рецепторов и резкому усилению глутаматергической трансмиссии. В конечном счете все это способствует значительному возрастанию синаптической пластичности, опосредованной увеличением продукции BDNF [90]. На физиологическом же уровне описанные процессы приводят к общей активации, повышению устойчивости к длительному стрессу, адаптивной перестройке поведения и когнитивных процессов [99, 100].
Интересно, что редукция депрессивной симптоматики при использовании кетамина коррелирует с силой его психотомиметического действия [101], выраженностью фазы медленного сна, а также уровнем BDNF плазмы [102].
Таким образом, эти данные показали, что как «старые» представления о роли моноаминов в генезе и терапии депрессии, так и новые сведения о роли глутаматергической передачи замыкаются на проблему синаптической пластичности, которая, в свою очередь, ставит вопрос о функциональной значимости различных отделов мозга [89, 90]. Особенно интересные в указанном отношения структуры – передняя поясная извилина и миндалина, с которыми связывается поддержание рабочей памяти [103, 104].

Центральные агонисты и антагонисты норадреналина

В психиатрии применяется целый ряд препаратов, стимулирующих и блокирующих адренорецепторы. Для объяснения особенностей их действия необходимо обратить внимание на ряд адренергических механизмов, которые лежат в основе важных психологических симптомов психических расстройств [100]. Это, в частности, относится к связи между норадреналином, патологической тревогой и страхами.
Чрезмерный выброс норадреналина в голубоватом пятне способствует не только активации периферической вегетативной нервной системы, но и приводит к возбуждению и перевозбуждению других структур мозга [72, 105], в первую очередь это миндалина, префронтальная кора и таламус. Таким образом, повышение активности норадреналинергических структур может запускать целый ряд симптомов тревоги, таких как страх, кошмары, состояния повышенной возбудимости и напряжения, флешбеки и панические приступы [34].
Патогенетически происхождение тревожных состояний опосредуется двумя главными механизмами [10, 106]. Первый связан с адренергическими структурами мозга, тесно сопряженными с миндалиной, в которой происходит интеграция и первичная оценка сенсорной и когнитивной информации на предмет имеющейся угрозы. Считается, что субъективное переживание страха регулируется посредством реципрокных связей между миндалиной, орбитофронтальной корой и передней поясной извилиной. Нарушения переработки информации в префронтальной коре головного мозга под влиянием избытка норадреналина также, очевидно, играет в этом механизме существенную роль.
Что же касается двигательных компонентов тревоги, таких как борьба, бегство или замирание, то они опосредуются связями между миндалиной и периакведуктальным серым веществом мозга. А вегетативные и гормональные проявления тревожных реакций обеспечиваются связями миндалины с префронтальной корой, периакведуктальным серым веществом, гипоталамусом и гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой осью.
Вторая нейронная цепочка, сопряженная с клиническими проявлениями тревоги, является нейробиологической основой генерализованного тревожного расстройства. Этот симптомокомплекс тесно связан с нарушением высших когнитивных функций, включая процессы прогнозирования, и определяется беспокойством по различным малозначимым поводам, в основе которого лежит феномен так называемой непереносимости неопределенности. Указанные процессы реализуются через кортико-стриато-таламо-кортикальную нейронную цепь, в которой также имеются норадренергические структуры [107, 108]. Предположительно тревожное беспокойство опосредуется чрезмерной норадренергической стимуляцией адренергических постсинаптических рецепторов в миндалине и префронтальной коре, что также приводит к когнитивным нарушениям [100].
Теоретически многие проявления тревоги могут быть сопряжены с гиперактивацией a1- и b1-адренергических постсинаптических рецепторов в миндалине или префронтальной коре. На это указывает то, что ночные кошмары при тревожных состояниях могут быть уменьшены с помощью a1-адреноблокаторов. К препаратам этого класса относят антигипертоническое средство празозин.
Симптомы же страха и тревожного беспокойства могут быть уменьшены с помощью ингибиторов обратного захвата норадреналина. Однако при этом следует иметь в виду, что их назначение может в начальной фазе терапии привести к транзиторному усилению тревоги. Это, в частности, происходит при назначении ингибиторов серотонина и норадреналина, а также СИОЗН, в частности ребоксетина. При продолжительном же лечении подобные средства снижают чувствительность постсинаптических норадреналиновых рецепторов, в частности b1-рецепторов. Указанный эффект проявляется клинически выраженным уменьшением симптомов тревожного беспокойства. Особенно часто b-адреноблокаторы используются при терапии «исполнительской фобии» – одного из частых вариантов социальной фобии [109, 110].
С патологической тревогой тесно связана еще одна группа психопатологических состояний – это стрессовые расстройства. Одним из важных механизмом патогенеза посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) является адренергическая гиперактивация [111]. Как известно, усиление адренергических функций, наблюдаемое в опасных ситуациях, может способствовать чрезмерной консолидации памяти о них в миндалине [112]. Аналогичный эффект отмечается при использовании агонистов a1-адренорецепторов. В частности, с гиперактивацией указанных рецепторов связывается ряд ключевых проявлений ПТСР, таких как возбудимость, взрывчатость, тревога, панические приступы, флешбеки и кошмарные сновидения [113]. Сказанное дает основания полагать, что антагонисты a1-адренорецепторов могут оказаться полезными при лечении расстройств сна при ПТСР [114]. И действительно, как было показано в ряде работ, антагонист a1-адренорецепторов празозин оказывает выраженный эффект в отношении обусловленных ПТСР расстройств сна [115]. Этот эффект, по всей видимости, достигается за счет подавления связанных с тревогой архаичных когнитивных процессов, которые проявляются в состоянии сна [116]. Аналогичным действием обладает еще доксазозин, который в отличие от более новых антагонистов a1-адренорецепторов проникает через гематоэнцефалический барьер.
Клиническое применение адренергических препаратов в этих случаях осуществляется с целями предупреждения консолидации стрессовых переживаний, а также для ослабления их реконсолидации. Дело в том, что нарушения памяти и другие когнитивные сдвиги играют большую роль в их патогенезе. В частности, имеются указания на то, что b-адреноблокаторы, принятые в первые часы после стрессового события, могут существенно снизить вероятность возникновения ПТСР [117]. Аналогично при реактивации стрессовых переживаний их прием может ослаблять интенсивность эмоциональных реакций. Это происходит, как предполагается, вследствие способности b-адреноблокаторов вмешиваться в синтез и ресинтез белковых молекул, связанных с эмоциональной памятью.
Применение b-адреноблокаторов может способствовать улучшению адаптации больных раком молочной железы за счет снижения частоты интрузивных мыслей, связанных со стрессовой ситуацией [118]. Сходными эффектами обладает также агонист a2-адренорецепторов клонидин [119].
Следующий по важности синдром, в генезе которого принимает участие адренергическая система, – болевой [120, 121]. Очевидно, что целый ряд стрессовых событий вызывает боль и, в свою очередь, хроническая боль может вызывать стресс. Такие хронические болевые синдромы, как фибромиалгия или хроническая боль в спине нередко сопровождаются гибелью нейронов дорсолатеральной префронтальной коры, что может способствовать нарастанию когнитивной дисфункции. Кроме того, хроническая боль может сопровождаться уменьшением плотности нейронов в височной коре и таламусе, что, в свою очередь, предрасполагает к возникновению депрессии. В связи с этим хронические болевые синдромы сопровождаются не только физической болью, но и усталостью, нарушением концентрации, бессонницей, а также депрессией и тревогой [122].
Регуляция боли осуществляется по нескольким нейромедиаторным системам [123]. Среди них особое положение занимает нисходящий норадреналиновый путь, который начинается в адренергических нейронах голубоватого пятна, а также латеральной покрышки. Указанные нейроны, нисходящие в спинной мозг, ингибируют первичные афферентные волокна через активацию пресинаптических a2-адренорецепторов [124]. Это объясняет, почему такие агонисты a2-рецепторов, как клонидин могут облегчать боль у некоторых пациентов с хроническими болями.
В свою очередь, серотонин также может блокировать первичные афферентные волокна через постсинаптические 5-HT1B-рецепторы. С учетом этого использование ИОЗСН является терапией выбора для купирования нейропатических болей [68].
Еще одним психопатологическим состоянием, в генезе которого существенную роль играют адренергические процессы, является СДВГ. Указанный синдром чаще всего наблюдается у детей и связан с задержкой развития дофаминергической и адренергической системы [125]. Этому соответствуют различные нейроморфологические аномалии, локализующиеся преимущественно в области префронтальной области коры и базальных ганглиев [126]. Учитывая сказанное, СДВГ нередко трактуется как расстройство, характеризующееся нарушением регуляции обмена норадреналина и дофамина в префронтальной коре. Причем у некоторых пациентов имеет место дефицит норадреналина и дофамина, а других – избыток указанных нейромедиаторов. Данное расстройство чаще всего проявляется в детском возрасте, однако в значительном количестве случаев оно сохраняется и после достижения взрослости. В этом случае оно нередко осложняется коморбидными расстройствами (тревожные, депрессивные, расстройства личности и злоупотребление психоактивными веществами).
Целью лечения больных СДВГ является повышение эффективности информационных процессов в префронтальной коре и сопряженных с нею областях мозга (базальные ядра, миндалина, ядра таламуса и др.). При этом ставится задача повысить тоническую, но не фазовую активность норадреналина и дофамина [127, 128]. Это достигается за счет увеличения регуляции доставки препарата, а также степенью и продолжительностью связывания транспортера препаратами стимулирующего действия.
Дело в том, что при пониженном уровне дофамина и норадреналина в префронтальной коре у индивида происходит нарушение функций активного внимания, что, в свою очередь, способствует моторной гиперактивации и вызывает потребность в постоянной смене фокуса внимания. Для преодоления этого необходимо повышение дофамина и норадреналина до оптимального уровня. Это достигается с помощью стимуляторов и агонистов норадреналина [65, 129]. В тех же случаях, когда указанные медиаторы выделяются в избыточной концентрации (что бывает при стрессе, расстройствах поведения, психотических, а также маниакальных и смешанных состояниях), целесообразно добиваться снижения их концентрации [130]. С указанной целью могут применяться антипсихотики, блокирующие дофаминовые рецепторы (например, при тиках). При этом бывает оправданным сочетание препаратов с различным характером действия: антипсихотиков, стимуляторов, агонистов норадреналина, а также антидепрессантов СИОЗС. Во многих таких случаях происходит усиление тревоги, депрессии или злоупотребления психоактивными веществами. Выходом в подобных ситуациях является аугментация антидепрессантов или анксиолитиков с помощью тонических активаторов дофаминовой или норадреналиновой системы (ингибиторов обратного захвата норадреналина или агонистов a2-адренорецепторов) [10, 62].
Наиболее часто применяемым с этой целью за рубежом является препарат метилфенидат, ингибирующий процессы обратного захвата и транспорта как дофамина, так и норадреналина. Сходным действием обладает и другой стимулятор – амфетамин [131]. Однако места его связывания на дофаминовых и норадреналиновых синапсах несколько иные.
При применении стимуляторов с целью лечения СДВГ необходимо учитывать еще один фактор. Это – режим дозирования и фармакокинетические особенности препаратов. Наибольший успех достигается при постепенном и замедленном поступлении препарата, а также наиболее полном и длительном его связывании с дофаминовыми и норадреналиновыми рецепторами [10]. Это позволяет избегать опасной в плане формирования злоупотребления эйфории.
Для лечения СДВГ в последние годы все чаще используют препараты норадренолинергического спектра. Это в первую очередь атомоксетин [82]. Механизм его действия связан с ингибицией обратного захвата норадреналина. Поэтому он обладает и определенными антидепрессивными свойствами. Блокада обратного захвата норадреналина в префронтальной коре способствует повышению в этой области как концентрации норадреналина, так и дофамина. В то же время ввиду малого количества норадреналиновых нейронов в прилежащем ядре повышения концентрации этих медиаторов в подкорковых структурах не происходит. Поэтому указанный препарат не обладает наркогенным потенциалом. Сходными свойствами обладает еще один антидепрессант – ребоксетин из категории ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также ИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин, милнацепран) [83, 132].
Особую группу представляют препараты агонисты a2А-адренергических рецепторов. a2A-рецепторы расположены преимущественно в префронтальной коре и голубоватом пятне, в то же время в прилежащем ядре, с которым связываются механизмы лекарственной зависимости, их мало. Считается, что указанные адренорецепторы играют важную роль в возникновении основных симптомов СДВГ. Учитывая это, при лечении СДВГ в последние годы все чаще стали использовать прямые агонисты a2A-адренорецепторов. К ним относятся гуанфацин и клонидин [133]. Последний является относительно неспецифическим агонистом a2-рецепторов и воздействует на a2A-, a2B-, а также a2C-рецепторы. Он обладает также рядом дополнительных фармакологических свойств, в связи с чем при его назначении возможны различные побочные эффекты [134]. В противоположность ему гуанфацин обладает максимальной специфичностью в отношении a2A-рецепторов, лишь в незначительной степени воздействуя на другие подтипы a2-рецепторов. Терапевтический эффект этого препарата обусловлен его воздействием на постсинаптические a2A-рецепторы, что приводит к улучшению когнитивного функционирования и упорядочению поведения.
В заключение этого раздела нельзя не упомянуть о возможной роли норадреналина в генезе шизофрении и, в особенности, параноидных состояний [135, 136]. Не исключено, что по крайней мере в ряде случаев шизофрении она провоцируется увеличением концентрации норадреналина, которое, в свою очередь, может быть следствием стресса или наследственной предрасположенности [48]. На это указывает повышение уровня норадреналина и его метаболитов в плазме крови и спинномозговой жидкости больных шизофренией, а также корреляция ряда психотических симптомов с уровнем данного медиатора [137]. Кроме того, об этом косвенно свидетельствует часто наблюдаемое обострение психоза при сочетанном назначении антипсихотиков с дезипрамином, который может повышать уровень норадреналина [138]. Следует подчеркнуть, что норадреналиновая теория не противоречит наиболее распространенным представлениям о том, что генез шизофренической симптоматики связан с повышением уровня дофамина или гипофункцией рецепторов NMDA. Она обращает внимание лишь на то, что повышение уровня норадреналина является дополнительным фактором, который следует учитывать для понимания патогенеза шизофрении и ее лечения. При этом нужно иметь в виду, что основным уязвимым моментом данной гипотезы остается то, что повышение норадреналина во время острого психоза может быть следствием не столько патогенетических факторов, запускающих процесс, сколько результатом психологического стресса, который сопровождает изменения сознания, восприятия и мышления [48].
Из норадреналиновой гипотезы шизофрении следует ряд мероприятий по повышению эффективности лечения этого заболевания. Так, применение антагониста a2-адренорецепторов клонидина и гуанфацина может понижать интенсивность психотической симптоматики, улучшать память и внимание, а также оказывается весьма полезным при возникновении поздней дискинезии, обусловленной нейролептиками [139, 140]. Использование антагониста a1-адренорецепторов празозина, как было показано на моделях психоза на животных, также перспективно при лечении шизофрении [141]. К этому же надо добавить и то, что в исследованиях 1980-х и 1990-х годов были обнаружены факты, указывающие на целесообразность в ряде случаев применения b-адреноблокаторов при терапии «исполнительской фобии» – адреноблокаторов в комплексной терапии шизофрении. Однако последующие исследования не смогли подтвердить эти предположения [142].
Тем не менее вопрос о применении препаратов, влияющих на уровень норадреналина в ЦНС, нельзя считать закрытым. Наоборот, использование препаратов, влияющих на a1-, a2- и b-адренорецепторы (клонидин, гуанфацин, пропранолон, празозин и др.), может оказаться целесообразным в случаях недостаточной эффективности антипсихотиков, появления поздней дискинезии, а также при наличии когнитивных нарушений у больных шизофренического спектра [48]. Естественно, что это следует делать при соблюдении необходимых мер безопасности и надлежащем отслеживании побочных эффектов.
Сказанное в отношении патогенеза и терапии расстройств шизофренического спектра может полностью относиться и к биполярному аффективному расстройству, поскольку генетические и нейрохимические аномалии, а также фармакотерапия аффективных расстройств имеют много общего с расстройствами шизофренического спектра [143–145].

Заключение

Обобщая сказанное, следует сказать, что адренергическая система мозга занимает важнейшее место в деятельности мозга. Ее изучение имеет огромное значение для нейробиологии, психофармакологии и психиатрии в целом. Накопленный в этом отношении объем знаний весьма значителен, но он нуждается в серьезном обобщении. На сегодняшний день понятно, что адренергические механизмы выполняют ключевые физиологические функции, такие как поддержание уровня бодрствования и активности, обеспечение оптимального уровня побуждений, эмоциональности, познавательной деятельности и реагирования на стрессоры. Эта система вовлечена в разнообразные структурно-функциональные, нейрохимические, генетические, иммунологические и эндокринные процессы. Сложность и разветвленность адренергической системы указывает на то, что она играет важную интегрирующую и опосредующую роль в формировании поведения, что особенно ярко проявляется при психоневрологических заболеваниях.
В связи с этим изыскание средств и способов нормализации и динамической «настройки» адренергической системы приобретает большую значимость для психиатрии. Однако традиционный подход, основанный на концепции «симптомов-мишеней» здесь вряд ли окажется продуктивным, поскольку вследствие многофункциональности адренергической системы результаты фармакологических воздействий далеко не всегда оказываются прогнозируемыми. Это связано с индивидуальными особенностями больных, динамикой их состояния, средовыми факторами и самой системной природой фармакологических эффектов [146].
С учетом сказанного современная психофармакология в дополнение к уже существующим средствам терапии нуждается в препаратах достаточно широкого спектра действия, показания к применению которых не были бы «привязаны» к определенным психопатологическим состояниям, а могли бы быть нацелены на отдельные психофизиологические системы. Одним из таких средств, действие которых направлено на регулирование активности адренергической системы, является отечественный препарат Пирроксан.

Перспективные направления использования препарата Пирроксан

Пирроксан по своим фармакологическим свойствам относится к адреноблокаторам, т.е. его фармакологический эффект связан с блокадой как периферических, так и центральных адренорецепторов. При этом данных о специфичности препарата в отношении какого-либо типа или подтипа адренорецепторов в доступной литературе не имеется. Такое положение, с одной стороны, затрудняет выработку каких-либо конкретных рекомендаций по его клиническому применению, но, с другой стороны, не исключает использования данного препарата при широком спектре состояний, сопровождающихся гиперактивацией адренергической системы. При этом логично допустить, что эффективность препарата будет существенно зависеть от исходных конституциональных особенностей индивидуума. В этом плане Пирроксан может быть использован как средство, с помощью которого могут производиться диагностическая оценка напряженности общего тонуса адренергической системы и его «плавное» изменение. Изучение ресурсов адренергической системы имеет большое значение при прогнозировании стрессовых реакций у здоровых лиц, при динамической оценке ряда психопатологических и нейровегетативных расстройств, а также для индивидуального подбора терапии. Это может оказаться весьма полезным при индивидуализации лечения, что связано с выявлением механизмов тревожных и депрессивных состояний, а также при подборе терапии для больных СДВГ.
Как было показано, широкое и варьирующее распределение адренергических рецепторов в мозге, разнообразие их типов и подтипов, неодинаковый характер связанных с ними функциональных эффектов, а также перекрестные взаимодействия с рецепторами других нейрохимических систем не позволяют однозначно предсказывать эффекты норадреналинергических препаратов. Это относится к широкому кругу психофармакологических средств, включая антипсихотики, антидепрессанты и стимуляторы. Объективированная оценка реакции на введение стандартных дозировок Пирроксана может производиться с помощью различных психофизиологических методов, например, оценки вариабельности сердечного ритма или кожно-гальванической реакции [147].
Оценивая эффекты Пирроксана как адреноблокатора, следует иметь в виду потенциальные мишени его фармакологического воздействия. Они по логике должны корреспондировать со структурой адренергической системы мозга. Поскольку норадренергическая система наиболее представлена в стволе мозга (голубоватое пятно и латеральные ядра покрышки), откуда волокна адренергических нейронов идут в лимбическую систему и гапоталамус, то эффекты этого препарата связаны с купированием психовегетативного возбуждения, а также регулированием взаимодействия вегетативной нервной системы и эмоций. Это находит подтверждение в успешном использовании данного препарата при купировании панических приступов и соматоформных вегетативных дисфункций. Не исключено, что он может оказаться полезным при терапии ряда психоэндокринных расстройств, сопровождающихся гиперактивацией адренергической системы (гипертиреоза, болезни Иценко–Кушинга, некоторых форм гипоталамических аменорей, перименопаузальных тревожно-депрессивных состояний) [148].
Наряду со сказанным Пирроксан может быть апробирован в качестве средства для аугментации эффектов антипсихотиков, поскольку мезолимбические отделы адренергической системы участвуют в формировании как позитивной, так и негативной симптоматики шизофрении. Сюда же следует отнести роль адренергической системы в формировании лекарственного диабета при назначении атипиков [149]. Последнее особенно интересно в связи с тем, что Пирроксан может в ряде случаев повышать уровень сахара.
Второй блок адренергической системы мозга связан с префронтальной корой, таламусом и отчасти – миндалиной. Эти структуры отвечают за процессы интеграции инстинктивно-эмоциональных и когнитивных процессов, формирование побуждений и прогнозирование деятельности. Здесь прежде всего следует обратить внимание на когнитивные нарушения, которые тесно сопряжены с тревожными расстройствами, а также депрессией. Дефицитарность когнитивных процессов – частое явление при депрессиях и генерализованной тревоге, особенно в пожилом и старческом возрасте [150, 151]. Модуляция адренорецепторов в префронтальной коре может заметно улучшать когнитивные функции у приматов и людей [152, 153].
Наконец, как уже отмечалось, норадренергическая систем играет большую роль в возникновении СДВГ. При этом расстройстве в префронтальной коре может фиксироваться не только недостаток катехоламинов, но и их избыток [10, 154]. Последнее особенно характерно для больных, длительно получающих стимуляторы, а также при наличии коморбидных стрессовых и тревожных расстройств, а также маниакальных и смешанных состояний в рамках биполярного расстройства [62].
С учетом того, что адренергическая система оказывает влияние на основные компоненты исполнительных функций (процессы смены установки, внимание, обратное научение и торможение реакций) [153]. С учетом того, что адренергическая система оказывает влияние на  исполнительные функций (процессы смены установки, внимание, обратное научение и торможение реакций), Пирроксан может быть использован для их дифференцированной оценки при изучении когнитивных нарушений.
К задачам изучения когнитивных процессов при тревожных и депрессивных состояниях примыкает оценка реакции адренергической системы на фоне возникновения телесных сенсаций при тревожных и тревожно-депрессивных состояниях. Пирроксан оказывает на эту симптоматику положительное действие [155]. Между тем данные биологических, генетических и нейровизуализационных исследований указывают на то, что усиление внимания к телесным сенсациям при паническом расстройстве сопряжено с повышением уровня бодрствования и гиперактивацией корковых структур, ответственных за формирование избирательного внимания [156]. Имеются основания полагать, что адреноблокирующее действие Пирроксана оказывает положительное влияние на телесные сенсации именно за счет устранения этой гиперактивации.
Еще одним перспективным направлением изучения клинического применения Пирроксана является его использование для лечения стрессовых психических расстройств [157]. Данные о влиянии адреноблокаторов на кошмарные сновидения у больных ПТСР побуждают детально изучить применимость Пирроксана для лечения стрессовых расстройств [114, 115].
Наконец, говоря о перспективных направлениях применения Пирроксана, следует обратить внимание на то, что адренергическая система может оказывать регулирующее влияние на иммунные процессы [27]. При лечении биполярного расстройства, а также при некоторых формах депрессивных и тревожных состояний у пациентов иногда отмечается появление крапивницы, которая может иметь как преходящий, так и хронический характер [158]. 
Хроническая крапивница, как и вообще аллергические реакции, часто бывает связана со стрессовыми и тревожными состояниями [159, 160]. В этой связи следует принять во внимание возможность использования Пирроксана как средства, обладающего не только противозудным действием, но и потенциально способным благоприятно влиять на психогенную аллергию. 
В заключение хотелось бы отметить, что в опубликованной литературе по препарату Пирроксан сведения о его возможных побочных эффектах и осложнениях отражены мало (за исключением возможного повышения уровня глюкозы крови). В связи с этим, как представляется, указанный препарат нуждается в дополнительном и достаточно обширном клиническом изучении.

Общая характеристика препарата Пирроксан

Пирроксан (Pyrroxanum) представляет собой 6-[бета-(3-фенилпирролидил-1')-пропионил] бензо-1,4-диоксана гидрохлорид – C21H23O3-HCl [161].
Механизм его действия связан с центральным и периферическим неселективным адреноблокирующим действием. Он блокирует постсинаптические a1- и пресинаптические a2-адренорецепторы независимо от места их локализации. Препарат понижает чувствительность адренорецепторов к норадреналину, а также изменяет проницаемость клеточных мембран.
Пирроксан проникает через гематоэнцефалический и гистогематический барьер. При этом он избирательно накапливается в гипоталамусе, задняя область которого содержит преимущественно норадренергические нейроны. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его эффективная концентрация достигается через 30–40 мин и сохраняется на протяжении 3–4 ч. Выводится почками. Пирроксан имеет большой объем распределения в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Продукты его метаболизма способны надолго (до 10 сут) задерживаться в органах и тканях (плазма, головной мозг, печень, почки), что ведет к стойкому терапевтическому эффекту.
Пирроксан ослабляет передачу адренергических сосудосуживающих импульсов, устраняет спазм и расширяет периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры; улучшает кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек. Подавляет возбудимость диэнцефальных структур мозга и регулирует тонус симпатоадреналовой системы.
В медицинской практике Пирроксан применяется при диэнцефальных и гипертонических кризах, его также назначают для ослабления синдрома отмены при морфинной, опийной, кодеиновой и алкогольной зависимости. Кроме этого, имеются и другие показания к применению Пирроксана, которые в основном связаны с его противотревожным действием. В частности, он показал эффективность при лечении соматоформных расстройств, ПТСР, оказывает выраженное лечебное действие при аллергодерматозах, хронической крапивнице, экземе и нейродермитах, протекающих с зудом, а также при климаксе, сопровождающемся гипертензией. Этот препарат применяют для профилактики морской и воздушной болезни [162].

Сведения об авторах
Бобров Алексей Евгеньевич – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова», рук. отд-ния консультативной и дистанционной психиатрии МНИИП филиала НМИЦ ПН им. В.П.Сербского. E-mail: bobrov2004@yandex.ru
Краснослободцева Лариса Алексеевна – доц. каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: lara844@yandex.ru
Мутных Елена Михайловна – ассистент каф. психиатрии ФДПО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: e.mut@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Perez DM. Localization of Adrenergic Receptor Subtypes and Transgenic Expression of Fluorescent-Tagged Receptors. In: Perez DM (ed) Brain. Humana Press Inc., 2006; p. 173–204.
2. Berridge CW. Noradrenergic Modulation of Arousal. Brain Res Rev 2008; 58 (1): 1–17.
3. Николлс Д., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу. Пер. с англ. П.М.Балабана, А.В.Галкина, Р.А. Гиниатуллина и др. М.: Едиториал УРСС, 2003. / Nikolls D., Martin R., Vallas B., Fuks P. Ot neirona k mozgu. Per. s angl. P.M.Balabana, A.V.Galkina, R.A. Giniatullina i dr. M.: Editorial URSS, 2003. [in Russian]
4. Szabadi E. Functional neuroanatomy of the central noradrenergic system. J Psychopharmacol 2013; 27 (8): 659–93.
5. Schlicker E, Feuerstein T. Human presynaptic receptors. Pharmacol Ther 2017; 172: 1–21.
6. Kalk N, Nutt D, Lingford-Hughes A. The role of central noradrenergic dysregulation in anxiety disorders: evidence from clinical studies. J Psychopharmacol 2019; 25 (1): 3–16.
7. Castelino CB, Schmidt MF. What birdsong can teach us about the central noradrenergic system. J Chem Neuroanat 2010; 39 (2): 96–111.
8. Lucki I, O’Leary OF. Distinguishing roles for norepinephrine and serotonin in the behavioral effects of antidepressant drugs. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl. 4): 11–24.
9. Ressler KJ, Nemeroff CB. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depress Anxiety 2000; 12 (Suppl. 1): 2–19.
10. Stahl SM. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 4th ed. Cambridge University Press. Cambridge, NY, Melbourne etc.: Cambridge University Press, 2013.
11. Jacobs BL. Norepinephrine-serotonin interactions in brain. Pol
J Pharmacol Pharm 1991; 43 (3): 231–923.
12. Blows WT. Neurotransmitters of the brain: serotonin, noradrenaline (norepinephrine), and dopamine. J Neurosci Nurs 2000;
32 (4): 234–823.
13. Guiard BP, El Mansari M, Merali Z, Blier P. Functional interactions between dopamine, serotonin and norepinephrine neurons: an in-vivo electrophysiological study in rats with monoaminergic lesions. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11 (5): 625–39.
14. Melchitzky DS, Austin MC, Lewis DA. Chemical neuroanatomy of the primate brain. In: Schatzberg AF, Nemroff CB (eds). The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. 3-rd ed. American Psychiatric Publishing, Inc., 2004; p. 69–87.
15. Hensler JG, Artigas F, Bortolozzi A et al. Chapter Nine – Catecholamine/Serotonin Interactions: Systems Thinking for Brain Function and Disease. In: Advances in Pharmacology. A New Era of Catecholamines in the Laboratory and Clinic. L.E.Eiden (ed.). Adv Pharmacol 2013; 68: 167–97.
16. Racagni G, Brunello N. Physiology to functionality: the brain and neurotransmitter activity. Int Clin Psychopharmacol 1999;
14 (Suppl. 1): S3–7.
17. McGrath JC. Localization of a-adrenoceptors: J.R.Vane Medal Lecture. Br J Pharmacol 2015; 172 (5): 1179–94.
18. Mayer P, Imbert T. alpha2-Adrenoreceptor antagonists. IDrugs: Invest Drugs J 2001; 4 (6): 662–76.
19. Alhayek S, Preuss CV. Beta 1 Receptors. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2018.
20. Pazos A, Probst A, Palacios JM. Beta-adrenoceptor subtypes in the human brain: autoradiographic localization. Brain Res 1985; 358 (1–2): 324–8.
21. Lorton D, Davis JN. The distribution of beta-1- and beta-2-adrenergic receptors of normal and reeler mouse brain: an in vitro autoradiographic study. Neurosci 1987; 23 (1): 199–210.
22. Chiti Z, Teschemacher AG. Exocytosis of norepinephrine at axon varicosities and neuronal cell bodies in the rat brain. FASEB J 2007; 21 (10): 2540–50.
23. Bylund DB. Adrenergic Receptors: Historical Perspectives from the 20th Century. In: Perez DM (ed.). The Adrenergic Receptors In the 21st Century, 2006; p. 3–21.
24. Chamberlain SR, Robbins TW. Noradrenergic modulation of cognition: Therapeutic implications. J Psychopharmacol 2013; 27 (8): 694–718.
25. Berridge C. Role of IL-17 and Th17 Cells in HSV Induced Corneal Immunopathology. Brain Res 2008; 58 (1): 1–17.
26. Atzori M, Cuevas-Olguin R, Esquivel-Rendon E et al. Locus coeruleus norepinephrine release: a central regulator of CNS spatio-temporal activation? Front Synaptic Neurosci 2016; 8, art 25.
27. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES. The sympathetic nerve-an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev 2000; 52 (4): 595–638.
28. Raison CL, Miller AH. Brain-immune system interactions. In: Schatzberg AF, Nemroff CB (eds). The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. 3-rd ed. American Psychiatric Publishing, Inc., 2004; p. 147–62.
29. Feinstein DL, Kalinin S, Braun D. Causes, consequences, and cures for neuroinflammation mediated via the locus coeruleus: noradrenergic signaling system. J Neurochem 2016; 139: 154–78.
30. Takenaka MC, Guereschi MG, Basso AS. Neuroimmune interactions: dendritic cell modulation by the sympathetic nervous system. Seminars in Immunopathology. Springer Verlag 2017; 39: 165–76.
31. Vitrac C, Benoit-Marand M. Monoaminergic Modulation of Motor Cortex Function. Front Neural Circuits 2017; 11: 72.
32. Samuels E, Szabadi E. Functional Neuroanatomy of the Noradrenergic Locus Coeruleus: Its Roles in the Regulation of Arousal and Autonomic Function Part II: Physiological and Pharmacological Manipulations and Pathological Alterations of Locus Coeruleus Activity in Humans. Curr Neuropharmacol 2008; 6 (3): 254–85.
33. Alpert M, Allan E, Citrome L. A double-blind, placebocontrolled study of adjunctive nadolol in the management of violent psychiatric patients. Psychopharmacol Bull 1990; 26 (3): 367–71.
34. Yamamoto KI, Shinba T, Yoshii M. Psychiatric symptoms of noradrenergic dysfunction: A pathophysiological view. Psychiatry Clin Neurosci 2014; 68 (1): 1–20.
35. Citrome L, Volavka J. The psychopharmacology of violence: making sensible decisions. CNS Spectr 2014; 19 (5): 411–8.
36. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2 т. Т. 2. Пер. с англ. М.: Мир, 1993. / Marri R., Grenner D., Meies P., Roduell V. Biokhimiia cheloveka: V 2 t. T. 2. Per. s angl. M.: Mir, 1993. [in Russian]
37. Zigmond RE, Schwarzschild MA, Rittenhouse AR. Acute Regulation of Tyrosine Hydroxylase by Nerve Activity and by Neurotransmitters Via Phosphorylation. Annu Rev Neurosci 1989; 12 (1): 415–61.
38. Green AR, Costain DW. Pharmacology and biochemistry of psychiatric disorders. Hampshire: John Wiley & Sons Ltd., 1984.
39. Kopin IJ. Monoamine oxidase and catecholamine metabolism.
J Neural Transm (Suppl.) 1994; 41: 57–67.
40. Аляутдин Р.Н. Фармакология. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. / Aliautdin R.N. Farmakologiia. 2-e izd. M.: GEOTAR-MED, 2004. [in Russian]
41. Харкевич Д.А. Фармакология. Учебник. ГЭОТАР-Медиа, 2017. / Kharkevich D.A. Farmakologiia. Uchebnik. GEOTAR-Media, 2017. [in Russian]
42. Ghaemi SN. A New Nomenclature for Psychotropic Drugs. J Clin Psychopharmacol 2015; 35 (4): 1.
43. Мосолов С.Н. Основы психофармакологии. М.: Восток, 1996. / Mosolov S.N. Osnovy psikhofarmakologii. M.: Vostok, 1996. [in Russian]
44. Caraci F, Enna SJ, Zohar J et al. A new nomenclature for classifying psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol 2017; 83 (8): 1614–6.
45. Svensson TH. Alpha-adrenoceptor modulation hypothesis of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatr 2003; 27 (7): 1145–58.
46. Minzenberg MJ, Yoon JH. An Index of Relative Central a-Adrenergic Receptor Antagonism by Antipsychotic Medications. Experiment Clin Psychopharmacol 2011; 19: 31–9.
47. Leung JYT, Barr AM, Procyshyn RM et al. Cardiovascular side-effects of antipsychotic drugs: the role of the autonomic nervous syste. Pharmacol Ther 2012; 135 (2): 113–22.
48. Fitzgerald PJ. Is elevated norepinephrine an etiological factor in some cases of schizophrenia? Psychiat Res 2014; 3 (30): 497–504.
49. Ikegami M, Ikeda H, Ohashi T et al. Olanzapine-induced hyperglycemia: possible involvement of histaminergic, dopaminergic and adrenergic functions in the central nervous system. Neuroendocrinology 2013; 98 (3): 224–32.
50. Cai H-L, Li H-D, Yan X-Z et al. Metabolomic analysis of biochemical changes in the plasma and urine of first-episode neuroleptic-naïve schizophrenia patients after treatment with risperidone.
J Proteome Res 2012; 11 (8): 4338–50.
51. Björkholm C, Jardemark K, Marcus MM et al. Role of concomitant inhibition of the norepinephrine transporter for the antipsychotic effect of quetiapine. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23 (7): 709–20.
52. Ehnvall A, Sjögren M, Zachrisson OCG, Agren H. Lifetime burden of mood swings and activation of brain norepinephrine turnover in patients with treatment-refractory depressive illness. J Affect Dis 2003; 74 (2): 185–9.
53. Watanabe I, Li G-Y, Imamura Y et al. Association of saliva 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol levels and a later depressive state in older subjects living in a rural community: 3-year follow-up study. Int J Geriatr Psychiatry 2012; 27 (3): 321–6.
54. Montoya A, Bruins R, Katzman MA, Blier P. The noradrenergic paradox: implications in the management of depression and anxiety. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: 541–57.
55. Eyding D, Lelgemann M, Grouven U et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ 2010; 341: 4737.
56. Maneeton N, Maneeton B, Eurviriyanukul K, Srisurapanont M. Efficacy, tolerability, and acceptability of bupropion for major depressive disorder: a meta-analysis of randomized-controlled trials comparison with venlafaxine. Drug Des Devel Ther 2013; 7: 1053–62.
57. Fawcett J, Barkin RL. Review of the results from clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression. J Affect Dis 1998; 51 (3): 267–85.
58. Meeker AS, Herink MC, Haxby DG, Hartung DM. The safety and efficacy of vortioxetine for acute treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2015;
4 (1): 21.
59. Wang S-M, Han C, Lee S-J et al. Vilazodone for the Treatment of Depression: An Upd ate. Chonnam Med J 2016; 52 (2): 91.
60. Blier P, El Mansari M. Serotonin and beyond: therapeutics for major depression. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2013; 368 (1615): 20120536.
61. Bymaster FP, Zhang W, Carter PA et al. Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl) 2002; 160 (4): 353–61.
62. Buoli M, Serati M, Cahn W. Alternative pharmacological strategies for adult ADHD treatment: a systematic review. Expert Rev Neurother 2016; 16 (2): 131–44.
63. Herr KD, Nemeroff CB. Paroxetine. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. The American Psychiatric Press, 2004; p. 259–81.
64. Gobert A, Rivet JM, Cistarelli L et al. Alpha2-adrenergic receptor blockade markedly potentiates duloxetine- and fluoxetine-induced increases in noradrenaline, dopamine, and serotonin levels in the frontal cortex of freely moving rats. J Neurochem 1997; 69 (6): 2616–9.
65. Dell’Osso B, Palazzo MC, Oldani L, Altamura AC. The noradrenergic action in antidepressant treatments: Pharmacological and clinical aspects. CNS Neurosci Ther 2011; 17 (6): 723–32.
66. Pinder RM. Enhancing central noradrenergic function in depression: is there still a place for a new antidepressant? Neuropsychiatr Dis Treat 2005; 1 (1): 3–7.
67. Li X, Zhu L, Su Y, Fang S. Short-term efficacy and tolerability of venlafaxine extended release in adults with generalized anxiety disorder without depression: A meta-analysis. PLoS One 2017;
12 (10): e0185865.
68. Clark GT, Padilla M, Dionne R. Medication Treatment Efficacy and Chronic Orofacial Pain. Oral Maxillofac Surg Clin North Am 2016; 28 (3): 409–21.
69. Callaghan BC, Price RS, Feldman EL. Distal Symmetric Polyneuropathy: A Review. JAMA 2015; 314 (20): 2172–81.
70. Derry S, Gill D, Phillips T, Moore RA. Milnacipran for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. In: Derry S (ed). Cochrane Database of Systematic Reviews. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd., 2012; p. CD008244.
71. Thorlund K, Druyts E, Wu P et al. Comparative Efficacy and Safety of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors in Older Adults: A Network Meta-Analysis. J Am Geriatr Soc 2015; 63 (5): 1002–9.
72. Borodovitsyna O, Flamini M, Chandler D. Noradrenergic Modulation of Cognition in Health and Disease. Neural Plast 2017; 2017: 6031478.
73. Mariappan P, Alhasso A, Ballantyne Z et al. Duloxetine, a Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitor (SNRI) for the Treatment of Stress Urinary Incontinence: A Systematic Review. Eur Urol 2007; 51 (1): 67–74.
74. Sakakibara R, Ito T, Uchiyama T et al. Effects of Milnacipran and Paroxetine on Overactive Bladder due to Neurologic Diseases:
A Urodynamic Assessment. Urol Int 2008; 81 (3): 335–9.
75. Cipriani A, Koesters M, Furukawa TA et al. Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD006533.
76. Maund E, Guski LS, Gøtzsche PC. Considering benefits and harms of duloxetine for treatment of stress urinary incontinence: a meta-analysis of clinical study reports. CMAJ 2017; 189 (5): E194–203.
77. Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW et al. Bupropion and Bupropion Analogs as Treatments for CNS Disorders. In: Advances in pharmacology (San Diego, Calif), 2014; 177–216.
78. Dhillon S, Yang LPH, Curran MP. Bupropion. Drugs 2008; 68 (5): 653–89.
79. Hudziak JJ, Rettew DC. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Press textbook of psychopharmacology. The American Psychiatric Press, 2004; p. 327–39.
80. Apovian CM. Naltrexone/bupropion for the treatment of obesity and obesity with Type 2 diabetes. Future Cardiol 2016; 12 (2): 129–38.
81. Sepede G, Corbo M, Fiori F, Martinotti G. Reboxetine in clinical practice: a review. Clin Ter 2012; 163 (4): e255–62.
82. Gayleard JL, Mychailyszyn MP. Atomoxetine treatment for children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): a comprehensive meta-analysis of outcomes on parent-rated core symptomatology. ADHD Atten Deficit Hyperact Dis 2017; 9 (3): 149–60.
83. Ghanizadeh A. A systematic review of reboxetine for treating patients with attention deficit hyperactivity disorder. Nord J Psychiatry 2015; 69 (4): 241–8.
84. Anttila SA, Leinonen EV. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev 2001; 7 (3): 249–64.
85. Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A et al. Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression. Cochrane Database Syst Rev 2011; 12: CD006528.
86. Perry LA, Ramson D, Stricklin S. Mirtazapine adjunct for people with schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5: CD011943.
87. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders. A review of supporting evidence. Int J Psychiatry 1967; 4 (3): 203–17.
88. Hirschfeld RM. History and evolution of the monoamine hypothesis of depression. J Clin Psychiatry 2000; 61 (Suppl. 6): 4–6.
89. Peng G, Tian J, Gao X et al. Research on the Pathological Mechanism and Drug Treatment Mechanism of Depression. Curr Neuropharmacol 2015; 13 (4): 514–23.
90. Björkholm C, Monteggia LM. BDNF – a key transducer of antidepressant effects. Neuropharmacology 2016; 102: 72–9.
91. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ et al. Neurobiology of depression. Neuron 2002; 34 (1): 13–25.
92. Caraci F, Leggio GM, Salomone S, Drago F. New drugs in psychiatry: focus on new pharmacological targets. F1000Res 2017; 6: 397.
93. Deacon G, Kettle C, Hayes D et al. Omega 3 polyunsaturated fatty acids and the treatment of depression. Crit Rev Food Sci Nutr 2017; 57 (1): 212–23.
94. Solé B, Jiménez E, Martinez-Aran A, Vieta E. Cognition as a target in major depression: New developments. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (2): 231–47.
95. Chung SW, Hoy KE, Fitzgerald PB. Theta-burst stimulation: a new form of TMS treatment for depression? Depress Anxiety 2015; 32 (3): 182–92.
96. Parker GB, Brotchie H, Graham RK. Vitamin D and depression.
J Affect Dis 2017; 208: 56–61.
97. Penders TM, Stanciu CN, Schoemann AM. Bright Light Therapy as Augmentation of Pharmacotherapy for Treatment of Depression. Prim Care Companion CNS Dis 2016; 18 (5).
98. Williams NR, Schatzberg AF. NMDA antagonist treatment of depression. Curr Opin Neurobiol 2016; 36: 112–7.
99. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект, 2000. / Bespalov A.Iu., Zvartau E.E. Neiropsikhofarmakologiia antagonistov NMDA-retseptorov. SPb.: Nevskii Dialekt, 2000. [in Russian]
100. Arnsten AF. Stress weakens prefrontal networks: molecular insults to higher cognition. 2015; 18 (10): 1376–85.
101. Sos P, Klirova M, Novak T et al. Relationship of ketamine’s antidepressant and psychotomimetic effects in unipolar depression. Neuro Endocrinol Lett 2013; 34 (4): 287–93.
102. Duncan WC, Sarasso S, Ferrarelli F et al. Concomitant BDNF and sleep slow wave changes indicate ketamine-induced plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16 (2): 301–11.
103. Salvadore G, Cornwell BR, Colon-Rosario V et al. Increased Anterior Cingulate Cortical Activity in Response to Fearful Faces:
A Neurophysiological Biomarker that Predicts Rapid Antidepressant Response to Ketamine. Biol Psychiatry 2009; 65 (4): 289–95.
104. Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F et al. Anterior cingulate desynchronization and functional connectivity with the amygdala during a working memory task predict rapid antidepressant response to ketamine. Neuropsychopharmacology 2010; 35 (7): 1415–22.
105. Chandler DJ. Evidence for a specialized role of the locus coeruleus noradrenergic system in cortical circuitries and behavioral operations. Brain Res 2016; 1641 (Pt B): 197–206.
106. Shin LM, Liberzon I. The Neurocircuitry of Fear, Stress and Anxiety Disorders. Neuropsychopharmacology 2010; 35 (1): 169–91.
107. Fettes P, Schulze L, Downar J. Cortico-Striatal-Thalamic Loop Circuits of the Orbitofrontal Cortex: Promising Therapeutic Targets in Psychiatric Illness. Front Syst Neurosci 2017; 11: 25.
108. Peters SK, Dunlop K, Downar J. Cortico-Striatal-Thalamic Loop Circuits of the Salience Network: A Central Pathway in Psychiatric Disease and Treatment. Front Syst Neurosci 2016; 10: 104.
109. Noyes R. Beta-adrenergic blocking drugs in anxiety and stress. Psychiatr Clin North Am 1985; 8 (1): 119–32.
110. Davidson JRT. Pharmacotherapy of social anxiety disorder: what does the evidence tell us? J Clin Psychiatry 2006; 67 (Suppl. 12): 20–6.
111. Lipinska G, Baldwin DS, Thomas KGF. Pharmacology for sleep disturbance in PTSD. Hum Psychopharmacol 2016; 31 (2): 156–63.
112. Deebiec J, LeDoux JE. Noradrenergic Signaling in the Amygdala Contributes to the Reconsolidation of Fear Memory: Treatment Implications for PTSD. Ann N Y Acad Sci 2006; 1071 (1): 521–4.
113. Raskind MA, Dobie DJ, Kanter ED et al. The alpha1-adrenergic antagonist prazosin ameliorates combat trauma nightmares in veterans with posttraumatic stress disorder: a report of 4 cases.
J Clin Psychiatry 2000; 61 (2): 129–33.
114. Simpson TL, Saxon AJ, Meredith CW et al. A pilot trial of the alpha-1 adrenergic antagonist, prazosin, for alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res 2009; 33 (2): 255–63.
115. Taylor FB, Martin P, Thompson C et al. Prazosin effects on objective sleep measures and clinical symptoms in civilian trauma posttraumatic stress disorder: a placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2008; 63 (6): 629–32.
116. Berger W, Mendlowicz MV, Marques-Portella C et al. Pharmacologic alternatives to antidepressants in posttraumatic stress disorder: A systematic review. Prog Neuro-Psychopharmacology Biol Psychiatry 2009; 33 (2): 169–80.
117. Kolb LC, Burris B, Griffiths S. Propranolol and clonodine in treatmenmt of chronic posttraumatic stress disorders of war. In: van der Kolk BA (ed). Posttraumatic stress disorder: psychological and biological sequelae. Washington DC: American Psychiatric Press, 1984; p. 98–105.
118. Lindgren ME, Fagundes CP, Alfano CM et al. Beta-blockers may reduce intrusive thoughts in newly diagnosed cancer patients. Psychooncology 2013; 22 (8): 1889–94.
119. Davidson J. Drug therapy of posttraumatic stress disorder.
Br J Psychiatry 1992; 160: 309–14.
120. Pertovaara A. The noradrenergic pain regulation system: A potential target for pain therapy. Eur J Pharmacol 2013; 716 (1–3): 2–7.
121. Taylor BK, Westlund KN. The noradrenergic locus coeruleus as a chronic pain generator. J Neurosci Res 2017; 95 (6): 1336–46.
122. Obata H. Molecular Sciences Analgesic Mechanisms of Antidepressants for Neuropathic Pain. Int J Mol Sci 2017; 18: 2483.
123. Ossipov MH, Dussor GO, Porreca F. Central modulation of pain.
J Clin Invest 2010; 120 (11): 3779–87.
124. Strobel C, Hunt S, Sullivan R et al. Science China thematic issue: From brain function to therapy Emotional regulation of pain: the role of noradrenaline in the amygdala. Sci China Life Sci 2014; 57: 384–90.
125. Cortese S, Coghill D. Twenty years of research on attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): looking back, looking forward. Evid Based Ment Heal 2018; 1–4.
126. Castellanos FX, Meyer E. Toward systems neuroscience of shared and distinct neural effects of medications used to treat attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2013; 74 (8): 560–2.
127. Chamberlain SR, Robbins TW. Noradrenergic modulation of cognition: Therapeutic implications. J Psychopharmacol 2013;
27 (8): 694–718.
128. Sonuga-Barke EJS, Castellanos FX. Spontaneous attentional fluctuations in impaired states and pathological conditions: A neurobiological hypothesis. Neurosci Biobehav Rev 2007; 31 (7): 977–86.
129. Buoli M, Serati M, Cahn W. Alternative pharmacological strategies for adult ADHD treatment: a systematic review. Expert Rev Neurother 2016; 16 (2): 131–44.
130. Schmidt FM, Steinberg H, Himmerich H. Differenzialdiagnostik der Bipolaren Störung: historische und klinische Implikationen und Perspektiven. Fortschritte Neurol Psychiat 2015; 83: 74–82.
131. Chan E, Fogler JM, Hammerness PG. Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Adolescents. JAMA 2016; 315 (18): 1997.
132. Dell’Osso B, Palazzo MC, Oldani L, Altamura AC. The Noradrenergic Action in Antidepressant Treatments: Pharmacological and Clinical Aspects. CNS Neurosci Ther 2011; 17 (6): 723–32.
133. Mattes JA. Treating ADHD in Prison: Focus on Alpha-2 Agonists (Clonidine and Guanfacine). J Am Acad Psychiatry Law 2016; 44 (2): 151–7.
134. Naguy A. Clonidine Use in Psychiatry: Panacea or Panache. Pharmacology 2016; 98 (1–2): 87–92.
135. Yamamoto K, Hornykiewicz O. Proposal for anoradrenaline hypothesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004; 28: 913–22.
136. Lechin F, van der Dijs B. Noradrenergic hypothesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;
29: 777–8.
137. Van Kammen DP, Peters J, Yao J et al. Norepinephrine in acute exacerbations of chronic schizophrenia. Negative symptoms revisited. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 161–8.
138. Kramer MS, Vogel WH, DiJohnson C et al. Antidepressants in ‘depressed’ schizophrenic inpatients. A controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 922–8.
139. Friedman JI, Adler DN, Temporini HD et al. Guanfacine treatment of cognitive impairment in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 402–9.
140. Friedman JI, Wallenstein S, Moshier E et al. The effects of hypertension and body mass index on cognition in schizophrenia. Am J Psychiatry 2010; 167: 1232–9.
141. Bakshi VP, Geyer MA. Phencyclidine-induced deficits in prepulse inhibition of startle are blocked by prazosin, analpha-1noradrenergic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 666–74.
142. Wahlbeck K, Cheine MV, Gilbody S, Ahonen J. Efficacy of beta-blocker supplementation for schizophrenia: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2000; 41: 341–7.
143. Laursen TM, Agerbo E, Pedersen CB. Bipolar Disorder, Schizoaffective Disorder, and Schizophrenia Overlap. J Clin Psychiatry 2009; 70 (10): 1432–8.
144. Pearlson GD. Etiologic, Phenomenologic, and Endophenotypic Overlap of Schizophrenia and Bipolar Disorder. Annu Rev Clin Psychol 2015; 11 (1): 251–81.
145. Cardno AG, Rijsdijk FV, Sham PC et al. A twin study of genetic relationships between psychotic symptoms. Am J Psychiatry 2002; 159: 539–45.
146. Бобров А.Е. Выделение системных механизмов психотропного эффекта. В кн.: Научные исследования и проблемы преподавания психиатрии. М.: Наука, 1987; с. 61–3. / Bobrov A.E. Vydelenie sistemnykh mekhanizmov psikhotropnogo effekta. V kn.: Nauchnye issledovaniia i problemy prepodavaniia psikhiatrii. M.: Nauka, 1987; s. 61–3. [in Russian]
147. Yamamoto K, Shinba T, Yoshii M. Psychiatric symptoms of noradrenergic dysfunction: A pathophysiological view. Psychiatry Clin Neurosci 2014; 68: 1–20.
148. Маджидова Я.Н. Цереброваскулярные расстройства на фоне патологического климакса у женщин (клиника, патогенез, лечение). РАМН, НИИ неврологии, 1992. / Madzhidova Ia.N. Tserebrovaskuliarnye rasstroistva na fone patologicheskogo klimaksa u zhenshchin (klinika, patogenez, lechenie). RAMN, NII nevrologii, 1992. [in Russian]
149. Rajkumar AP, Horsdal HT, Wimberley T et al. Endogenous and Antipsychotic-Related Risks for Diabetes Mellitus in Young People With Schizophrenia: A Danish Population-Based Cohort Study. Am J Psychiatry 2017; 174 (7): 686–94.
150. Andreescu C, Varon D. New Research on Anxiety Disorders in the Elderly and an Update on Evidence-Based Treatments. Curr Psychiatry Rep 2015; 17 (7): 53.
151. Amen DG, Krishnamani P, Meysami S et al. Classification of Depression, Cognitive Disorders, and Co-Morbid Depression and Cognitive Disorders with Perfusion SPECT Neuroimaging. J Alzheimer’s Dis 2017; 57 (1): 253–66.
152. Lapiz MDS, Morilak DA. Noradrenergic modulation of cognitive function in rat medial prefrontal cortex as measured by attentional se t shifting capability. Neurosci 2006; 137 (3): 1039–49.
153. Logue SF, Gould TJ. The Neural and Genetic Basis of Executive Function: Attention, Cognitive Flexibility, and Response Inhibition. Pharmacol Biochem Behav 2014; 123: 45–54.
154. Sharma A, Couture J. A Review of the Pathophysiology, Etiology, and Treatment of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Ann Pharmacother 2014; 48 (2): 209–25.
155. Жиляев А.Г. Подходы к диагностике и лечению соматоформной вегетативной дисфункции. В кн.: Психическое здоровье человека XXI века. Сб. науч. статей по материалам Конгресса. 2016; с. 254–7. / Zhiliaev A.G. Podkhody k diagnostike i lecheniiu somatoformnoi vegetativnoi disfunktsii.
V kn.: Psikhicheskoe zdorov'e cheloveka XXI veka. Sb. nauch. statei po materialam Kongressa. 2016; s. 254–7. [in Russian]
156. Geiger MJ, Neufang S, Stein DJ, Domschke K. Arousal and the attentional network in panic disorder. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2014; 29 (6): 599–603.
157. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Пророксан в наркологии и психиатрии (часть 1). Психиатрия и психофармакотерапия им П.Б. Ганнушкина. 2017; 19 (2): 44–51. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Proroxane: a drug with broad efficacy in drug addiction medicine and psychiatry (part 1). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (2): 44–51. [in Russian]
159. Bobrov AE, Guseva TP. Psychiatric aspects of idiopathic urticaria: a pilot study. J Psychosom Res 2006; 60 (6): 657.
160. Staubach P, Dechene M, Metz M et al. High Prevalence of Mental Disorders and Emotional Distress in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria. Acta Derm Venereol 2011; 91 (5): 557–61.
161. Крылов С.С., Старых Н.Т. Фармакологическая характеристика пирроксана. Фармакология и токсикология. 1974; 36 (4): 396–9. / Krylov S.S., Starykh N.T. Farmakologicheskaia kharakteristika pirroksana. Farmakologiia i toksikologiia. 1974; 36 (4): 396–9. [in Russian]
162. Анохин А.Г., Шабанов П.Д. Сравнительная эффективность противоукачивающих свойств пирроксана и дименгидрината у человека. Психофармакол. и биол. наркол. 2005;
5 (1): 850–7. / Anokhin A.G., Shabanov P.D. Sravnitel'naia effektivnost' protivoukachivaiushchikh svoistv pirroksana i dimengidrinata u cheloveka. Psikhofarmakol. i biol. narkol. 2005; 5 (1): 850–7. [in Russian]
163. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Пирроксан в психиатрии, неврологии и общесоматической медицине. Часть II. Психиатрия и психофармакотерапия им П.Б. Ганнушкина. 2017; 19 (6): 55–61. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Pyrroxane: a broad efficacy in psychiatry and neurology. Part II. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (6): 55–61. [in Russian]
Количество просмотров: 294
Предыдущая статьяДифференцированная терапия расстройств шизофренического спектра и патогенетически обоснованное применение сульпирида
Следующая статьяНейротрофины (Церебролизин) – перспективный путь в разработке болезнь-модифицирующей терапии нервно-психических заболеваний. Обзор (часть 2): клинические исследования при деменции

Поделиться ссылкой на выделенное