Диспергируемые таблетки оланзапина: обзор эффективности и комплаенса (реферат) №04 2011

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Диспергируемые таблетки оланзапина: обзор эффективности и комплаенса (реферат)

Номера страниц в выпуске:51-58
Для цитированияСкрыть список
L.San 1, M.Casillas 2, A.Ciudad 2, I.Gilaberte 2 . Диспергируемые таблетки оланзапина: обзор эффективности и комплаенса (реферат) . Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2011; 4: 51-58
Резюме. Отсутствие приверженности режиму терапии, особенно при психических расстройствах, связано с отрицательными результатами лечения и другими негативными явлениями. Перорально диспергируемые лекарственные формы были разработаны для улучшения приверженности терапии. В этом обзоре представлены свойства, эффективность и профили безопасности оланзапина в форме диспергируемых таблеток, а также изучается их влияние на комплаенс по сравнению с традиционными пероральными лекарственными формами. Использовалась информация о диспергируемых таблетках оланзапина, представленная в PubMed и EMBASE. У компании, производящей препарат, была запрошена библиографическая информация, в том числе ранее неопубликованные статьи. Были проанализированы данные об исследованиях, изучающих биостабильность, биоэквивалентность, фармакокинетику, эффективность и безопасность диспергируемого оланзапина для лечения пациентов с психическими расстройствами. Используемые шкалы включали PANSS, CGI-S, SAS, AMS NAMA (Nursing Assessment of Medical Acceptance). Диспергируемый оланзапин – удобный для приема эффективный атипичный антипсихотик с удовлетворительным профилем безопасности, способен облегчить бремя лечения для пациентов и ухаживающих за ними лиц. Это наиболее важно при таких заболеваниях, как шизофрения и биполярное аффективное расстройство, так как они являются хроническими и требуют длительной терапии.
Ключевые слова: приверженность, эффективность, перорально диспергируемые таблетки оланзапина, шизофрения.

Olanzapine orally disintegrating tablet: a review of efficacy and compliance (abstract)

L.San1, M.Casillas2, A.Ciudad2, I.Gilaberte2
1Servicio de Psiquiatríıa, Hospital San Igualada, Barcelona, Spain;
2Medical Department, Lilly Research Laboratories, Alcobendas, Spain

Summary. Medication nonadherence, especially in psychiatric disorders, has been associated with treatment failure and other negative outcomes. Orally disintegrating formulations have been developed as an alternative to improve medication adherence. This report reviews the properties, efficacy, and safety profile of olanzapine as an orally disintegrating tablet, and explores their association with medication compliance compared with standard oral formulation. Medical literature, published on orally disintegrating formulation of olanzapine identified using Pubmed and EMBASE, was used. Additional references were identified from the reference lists of published articles. Bibliographical information, including contributory unpublished data, was also requested from the company developing the drug. Studies evaluating the biostability, biodisposability, pharmacokinetics, efficacy, and safety of orally disintegrating olanzapine as treatment of patients with psychiatric disorders were reviewed. Measurement tools included the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), Simpson-Angus Scale (SAS), Abnormal Involuntary Movement Scale, and Nursing Assessment of Medication Acceptance (NAMA). Orally disintegrating olanzapine, an effective atypical antipsychotic with an acceptable safety profile, can facilitate the burden of treatment on patients and caregivers due to its ease of administration. This is especially important in diseases such as schizophrenia and bipolar disorder, which can be chronic and require long-term treatment.
Key words: compliance, efficacy, olanzapine orally disintegrating tablet, schizophrenia.

Введение
Оланзапин (Зипрекса) хорошо известен как высокоэффективный атипичный антипсихотик, вводимый перорально или внутримышечно. Перорально оланзапин назначается для лечения шизофрении и острых смешанных либо маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным аффективным расстройством (БАР) 1-го типа, а также в качестве поддерживающей терапии у респондеров с целью предотвращения обострений. Внутримышечная форма оланзапина используется для купирования ажитации при шизофрении или мании в клинической картине БАР 1-го типа. В настоящее время для лечения этого контингента больных стала доступна диспергируемая форма оланзапина. В обзоре рассматриваются биологические особенности, риски и преимущества, а также приверженность терапии при данном способе введения препарата.

Приверженность терапии при психических расстройствах
Проблема комплаенса существует столько же, сколько существуют лекарственные препараты. В большинстве определений термин «комплаенс» описывается как степень, с которой поведение пациента соответствует рекомендациям врача. Приверженность терапии определяется степенью постоянства желания пациента принимать назначенную терапию. И, напротив, отсутствие приверженности (неприверженность) терапии определяется как количество непринятых или принятых неправильно доз препарата, что отрицательно влияет на результат лечения, и включает: невыполнение врачебных предписаний, прием препарата в неправильной дозировке либо в неправильное время, пропуск приема препарата либо преждевременное прекращение приема препарата. Неприверженность терапии является серьезной проблемой, тесно связанной с неэффективностью терапии, субоптимальным клиническим ответом и высоким процентом обострений (особенно при хронических заболеваниях). В медицинской литературе сообщается о том, что частота нонкомплаенса составляет до 50% при таких заболеваниях, как артрит, эпилепсия, гипертоническая болезнь.
При психических расстройствах проблема приверженности терапии находится под влиянием специфики самого заболевания, при котором нарушаются когнитивная способность и мотивация. Данные литературы свидетельствуют о том, что около 1/3 пациентов, получающих лечение по поводу шизофрении, признаются частично комплаентными, а 1/3 пациентов совсем не придерживаются предписаний врача.
Последствия неприверженности терапии включают отсутствие ремиссии, обострения либо «флюктуирующие» нежелательные явления. В некоторых работах сообщается о том, что 55% обострений у пациентов с шизофренией связано с нонкомплаенсом. У некомплаентных пациентов уровень обострений составляет 11% в месяц (по сравнению с 3,5% у комплаентных пациентов). Обострения при шизофрении составляют значительную долю случаев стационарного лечения и, как следствие, большую часть затрат на лечение. К тому же, повторные эпизоды заболевания могут приводить к пессимистическому настрою самих пациентов, их родственников и лиц, осуществляющих уход за больными, что, в свою очередь, может привести к вторичным последствиям несоблюдения режима лечения: неврологическим нарушениям, прогрессированию коморбидных заболеваний, суицидальным попыткам, повторным госпитализациям, ассоциальности. В связи с этим улучшение комплаенса может значительно снизить количество обострений, даже дорогостоящее лечение может оказаться экономически выгодным.
Прогностические факторы неприверженности терапии были разделены на 4 большие группы:
  1. Связанные с пациентом и/или заболеванием. Эта группа включает как факторы, не зависящие от болезни (пол, возраст, коморбидные заболевания), так и факторы, зависящие от природы расстройства: отсутствие критики, психопатологические симптомы и когнитивные нарушения. Кроме самого заболевания, коморбидные злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами также являются прогностическим фактором неприверженности терапии.
  2. Связанные с окружением. Социальная поддержка и помощь со стороны членов семьи наряду с позитивным отношением к лечению психических расстройств в обществе ведет к повышению комплаенса.
  3. Связанные с врачом. Взаимоотношения пациента и врача играют ключевую роль в установлении комплаенса. Интерес врача и количество времени, которое он посвящает каждому пациенту, отношение как к пациенту, так и к процессу лечения, информация, которую врач сообщает пациенту, ведут к созданию терапевтического альянса, что, в свою очередь, способствует комплаенсу.
  4. Связанные с лечением. Эта группа включает позитивные (в плане отсрочки получаемой выгоды, например, отсроченное начало действия препарата и относительно позднее возникновение обострения после прекращения лечения) и негативные эффекты лечения (потенциальные нежелательные явления, особенно экстрапирамидные симптомы и дисфория, которые легко распознать). Улучшенный профиль безопасности, такой как у антипсихотиков 2-го поколения, может способствовать улучшению комплаенса несмотря на другие нежелательные явления, такие как сексуальная дисфункция или метаболические нарушения. Сложность дозирования препарата также влияет на отношение пациента к лечению. Пациенты со сложной схемой лечения, включающей несколько препаратов, испытывают бóльшие затруднения. У пациентов, получающих препараты в сниженной дозировке, может не возникнуть улучшение состояния, в то время как пациенты, получающие препараты в более высоких, чем рекомендовано, дозировках, имеют больший риск возникновения связанных с лечением нежелательных явлений. Способ введения также играет важную роль в формировании комплаенса. При острых состояниях внутримышечное введение гарантирует доставку препарата, но может восприниматься как нарушение терапевтического альянса между врачом и пациентом. Антипсихотики пролонгированного действия обладают определенными преимуществами по сравнению с пероральными формами. Однако некомплаентные пациенты могут также нерегулярно получать инъекции пролонгированных антипсихотиков, поэтому и такие лекарственные формы могут оказаться неэффективными.
Исходя из сказанного диспергируемые таблетки изучались в качестве альтернативного пути введения с целью улучшения комплаенса у пациентов с шизофренией и другими психическими расстройствами.

Диспергируемые таблетки: потенциальный вкладв приверженность терапии
На протяжении последних десятилетий диспергируемые таблетки (ДТ) оставались в фокусе внимания в качестве альтернативы традиционным пероральным формам, включающим таблетки и капсулы. FDA определяет ДТ как «твердую лекарственную форму медицинского препарата, растворяющуюся быстро, обычно в течение нескольких секунд, при помещении под язык». Эти таблетки отличаются от традиционных сублингвальных таблеток, для растворения которых требуется более минуты.
Недавние исследования показывают, что более половины опрошенных пациентов предпочитают ДТ другим формам дозирования, в том числе жидким; по данным ряда исследователей, около 70% пациентов просят своих врачей назначить ДТ либо самостоятельно приобретают их. Такие данные могут отражать известные преимущества ДТ, такие как простота назначения и приема, приятный вкус, возможность выбора из нескольких вкусов.
ДТ особенно полезны для пациентов, имеющих трудности с проглатыванием таблеток и твердых желатиновых капсул, для прикованных к постели больных, и наоборот, для тех, кто работает и путешествует. Такой способ введения препарата обладает дополнительными преимуществами при лечении психических расстройств. Некомплаентные пациенты могут вообще отказываться от приема препаратов либо пытаться спрятать таблетку во рту, а затем выплюнуть ее.
С целью достижения комплаенса была разработана диспергируемая форма оланзапина с применением технологии ZIDIS. В настоящем обзоре мы анализируем биодоступность, фармакокинетику, эффективность и безопасность ДТ оланзапина.
Фармакокинетический профиль/биоэквивалентность
Биоэквивалентность ДТ оланзапина сравнивалась с биоэквивалентностью традиционной таблетированной формы во время 1-й фазы клинических испытаний на здоровых добровольцах. Результаты исследований свидетельствовали о том, что изученные лекарственные формы оланзапина биоэквивалентны. Кривые зависимости «концентрация/время» в плазме были практически идентичными; сходными оказались значения Cmax, площади под кривой и конечный элиминационный период.
Однако исследование концентрации в плазме крови на протяжении первого часа после введения препарата показало, что измеряемые концентрации оланзапина в плазме у лиц, получавших ДТ оланзапина, появлялись раньше, чем у получавших традиционную таблетированную форму
(в дозировке 5 мг через 15 мин; 79% по сравнению с 0% соответственно). Также через 1 ч после введения препарата у 63% лиц, получавших ДТ оланзапина, концентрация активного вещества превышала 1 нг/мл (по сравнению с 11%, получавших традиционную таблетированную форму). Эти небольшие различия в концентрации становились неразличимыми прежде, чем была достигнута Cmax. Клиническое значение более ранней абсорбции не исследовалось.
В проведенном недавно перекрестном рандомизированном открытом исследовании J.Markovitz и соавт. (2006 г.) не только изучали биоэквивалентность обеих лекарственных форм, но и пытались выяснить, не существует ли дополнительной сублингвальной абсорбции у ДТ оланзапина. Авторы подтвердили полученные ранее данные о том, что прием ДТ приводит к более раннему появлению измеряемых концентраций препарата в плазме крови (по сравнению со стандартными таблетками оланзапина), однако не было выявлено статистически достоверных различий в изучаемых фармакокинетических параметрах (Cmax, Tmax, AUC 0-8). Также не было выявлено различий в перечисленных параметрах при приеме ДТ оланзапина традиционным способом либо сублингвально.

Биодоступность
Для изучения растворения, переносимости и удовлетворенности пациентов ДТ оланзапина P.Chue и соавт. (2002 г.) провели 7-дневное открытое пилотное исследование, в котором 11 пациентов с шизофренией, находившиеся в стабильном состоянии и получавшие таблетки оланзапина, были переведены на ДТ оланзапина в тех же дозах. Исследовалось время начала и окончания растворения таблетки. На каждом визите изучались нежелательные явления, и пациенты заполняли опросник о переносимости. Среднее время до начала растворения таблетки составило 15,78 секунд, а среднее время полного растворения таблетки – 0,97 мин. Не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений. Только 2 нежелательных явления (астения и бессонница) были зарегистрированы как новые на протяжении исследования. Все 11 пациентов сообщили, что ДТ являются удобными для приема, все субъективные отзывы были положительными.

Дозировка и прием препарата
С учетом доказанной эквивалентности с традиционными таблетками оланзапина для лечения шизофрении, маниакальных эпизодов и профилактики обострений при БАР рекомендован диапазон доз 5–20 мг в день (в соответствии с данными European Union summary и FDA). Таблетки следует принимать 1 раз в день вне зависимости от приема пищи, так как она не нарушает абсорбцию препарата.
Однако учитывая особенности таких заболеваний, как шизофрения и БАР, можно ожидать, что пациенты откажутся принимать растворенные в воде лекарства. Экстемпоральное приготовление (в данном случае растворение препарата в воде) является стандартной практикой в заведениях системы здравоохранения с целью обеспечения комплаенса. К настоящему времени опубликовано только одно исследование, обсуждающее растворение оланзапина в жидкости перед приемом. Необходимо заметить, что инструкция по медицинскому применению традиционных таблеток оланзапина и ДТ оланзапина не содержит информации о приеме препарата в составе приготовленных микстур. Несмотря на это экстемпоральные растворы или суспензии обычно готовят путем растворения таблеток в напитках, таких как фруктовые соки, молоко, кофе, кока-кола и вода.
ДТ оланзапина могут помещаться сразу в ротовую полость либо быть растворены в воде либо в других подходящих для этого жидкостях (неопубликованные данные Eli Lilly Company). Стабильность ДТ оланзапина была изучена в воде, яблочном и апельсиновом соках, кофе, молоке, кока-коле. Было установлено, что стабильные суспензии формируются с каждым из перечисленных напитков, кроме кока-колы. Суспензии с соками, кофе и водой были стабильными в течение 6 ч при комнатной температуре и в течение 24 и 48 ч при охлаждении. Суспензия с молоком была стабильной после 6, 24 и 48 ч охлаждения. При растворении ДТ оланзапина в кока-коле образуется осадок, поэтому не рекомендуется растворять препарат в кока-коле. Ко времени написания данного обзора не проводилось исследований безопасности и эффективности применения экстемпоральных растворов оланзапина.

Клинические исследования
Эффективность

Эффективность и комплаенс при использовании ДТ оланзапина изучались B.Kinon и соавт. (2003 г.) в открытом исследовании, в котором участвовали 85 пациентов, отвечавших диагностическим критериям DSM-IV для шизофрении или шизоаффективного расстройства. У пациентов выявлялись следующие признаки нонкомплаентности: активный или пассивный отказ от приема назначенных антипсихотиков; попытки спрятать во рту и выплюнуть таблетки; жалобы на то, что таблетки невозможно проглотить, несмотря на отсутствие каких-либо нарушений глотания. Пациенты принимали ДТ оланзапина в дозе 10–20 мг/сут на протяжении 6 нед. В течение 1-й недели приема препарата исследования пациенты находились в рамках специальной программы наблюдения за приемом ДТ оланзапина. Первичным критерием эффективности являлось общее количество баллов по шкале PANSS. Другие критерии эффективности включали показатели шкал CGI-S и CGI-I. Исследование закончили 64 (75,3%) пациента. Было выявлено значительное улучшение состояния больных, проявившееся снижением общего балла PANSS в среднем на 24,41 (SD±22,61, p<0,001). Улучшение наступало на 1-й неделе приема препарата, когда у 32% пациентов выявлялась редукция баллов PANSS на 20% (редукция общего балла по шкале PANSS была априори принята за критерий клинического ответа). К 6-й неделе лечения 60% пациентов были признаны респондерами. Это значительное улучшение состояния пациентов отражалось также и в снижении балла по шкале CGI, по которой улучшение регистрировалось уже на 2-й день приема препарата. На основании этих данных авторы делают вывод о том, что ДТ оланзапина оказались эффективными для быстрой редукции симптоматики, измеряющейся по шкале PANSS.
Эти данные подтверждаются недавно опубликованными результатами исследования, в рамках которого ДТ оланзапина получали 512 пациентов с диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства (по критериям DSM-IV), 43,9% которых ранее получали лечение антипсихотиками (R.Dardennes и соавт., 2004). При этом 62,4% пациентов, ранее получавших антипсихотическую терапию, были признаны некомплаентными. Средний балл по шкале PANSS составлял 107 (SD=19,9); тяжесть заболевания по шкале CGI-S: выраженное заболевание (45,5%) и тяжелое заболевание (42%). ДТ оланзапина назначались для лечения первого психотического эпизода у 24,8% пациентов, а также в качестве замены предыдущего антипсихотического препарата у 56,1% пациентов. Основными причинами выбора ДТ оланзапина оказались: амбивалентность/отказ от приема препаратов (74,6%) и плохой комплаенс или нонкомплаентность к предыдущей терапии (51%). В конце 1-й недели лечения средняя доза ДТ оланзапина составила 19,1 мг (SD=10,5). В конце исследования «выраженное» и «очень выраженное» улучшение по шкале CGI регистрировалось у 47,9 и 22,0% пациентов соответственно. Средняя редукция баллов по шкале PANSS составляла -40,1 (SD=23,6). Медицинские сестры отметили, что при использовании ДТ их работа была «сильно» или «полностью» облегчена в 74,2% случаев. Авторы пришли к заключению, что ДТ оланзапина эффективно снижает выраженность психотической симптоматики. Далее опросники для пациентов, врачей и медицинских сестер показывают, что ДТ оланзапина адаптированы для лечения некомплаентных пациентов с шизофренией в остром состоянии.
Согласно данным, представленным в недавнем Кокрановском обзоре (Cochrane review), посвященном внутримышечной и диспергируемой формам оланзапина, такие лекарственные формы могут использоваться у пациентов с выраженными нарушениями поведения при ажитированном психозе или мании. Важно, что авторы указывают на необходимость проведения хорошо организованных рандомизированных клинических исследований.
Несмотря на то что ДТ быстро растворяются во рту, их адсорбция происходит через слизистую желудка, поэтому наступление эффекта сравнимо с таблетированной формой. При этом в некоторых опубликованных случаях предполагается, что ДТ оланзапина в качестве альтернативы инъекционным формам антипсихотиков могут обеспечивать значительные преимущества в некоторых случаях, особенно связанные с простотой приема.
В натуралистическом открытом исследовании, проведенном J.Pascual и соавт. (2007 г.), 80 пациентов с шизофреническим психозом в состоянии ажитации получали либо ДТ оланзапина 20 мг, либо другой вариант лечения психотропными препаратами в зависимости от выбора лечащего врача [галоперидол (n=30), бензодиазепин (n=7) либо галоперидол + бензодиазепин (n=3)]. В обеих группах отмечалась выраженная редукция баллов подшкалы PANSS, оценивающей возбуждение (PANSS-EC). Средняя редукция баллов у пациентов, получавших ДТ оланзапина, составила -12,9, а у пациентов, получавших другие варианты лечения, составила -13,6 баллов. Была выявлена статистически значимая разница между группами по шкале PANSS-EC через 1 ч после приема препаратов (p=0,007), а также по необходимости назначения второго препарата (30 и 50% соответственно; p=0,04). Авторы делают заключение о том, что ДТ оланзапина являются эффективной быстродействующей и безопасной лекарственной формой для лечения психотических пациентов в состоянии ажитации.
В другом натуралистическом исследовании (J.Czekalla и соавт., 2007) сравнивались эффективность, переносимость и безопасность традиционных таблеток оланзапина и ДТ оланзапина. Выбор лекарственной формы и переход от одной лекарственной формы к другой происходили по усмотрению лечащего врача. Стандартные таблетки оланзапина (n=247) и ДТ оланзапина (n=207) после 2 нед терапии показали сходную эффективность. Улучшение по шкале CGI-I зарегистрировано у 92,1% пациентов (у 91,8% пациентов, получавших ДТ оланзапина, и у 92,3% пациентов, получавших стандартные таблетки оланзапина). Выраженность суицидальных мыслей, измеряемая при помощи шкалы MADRS, уменьшилась в обеих группах пациентов (с 53,9 до 20,6% в группе, получавшей ДТ оланзапина, и с 51,2 до 22,7% в группе, получавшей стандартные таблетки оланзапина). Согласно полученным данным ДТ оланзапина преимущественно назначались тяжелобольным (64,4% по сравнению с 49,8%) и агрессивным пациентам (37,7% по сравнению с 16,4%). Авторы сообщают о том, что результаты для обеих лекарственных форм оланзапина оказались сопоставимыми.
K.Hatta и соавт. (2008 г.) анализировали эффективность и переносимость рисперидона (раствор для приема внутрь) и ДТ оланзапина у острых психотических пациентов с ажитацией. В исследование включались больные с PANSS-EC≥15. 34 пациента получали ДТ оланзапина и 53 пациента – раствор рисперидона. Обследование пациентов проводилось каждые 15 мин. Анализ полученных результатов показал, что оба препарата продемонстрировали сходную эффективность (по шкалам и физиологическим измерениям) и переносимость (не выявлено различий в выраженности экстрапирамидных симптомов, а также в удовлетворенности назначенным лечением). По мнению авторов, оба препарата одинаково эффективны у острых психотических пациентов с ажитацией, получающих пероральную антипсихотическую терапию.

Безопасность/переносимость
Согласно данным European Union summary и FDA ДТ оланзапина продемонстрировали сходный с традиционными таблетками оланзапина профиль безопасности.
В исследовании B.Kinon и соавт. (2003 г.) безопасность анализировалась при помощи модифицированных шкал SAS, BAS и AIMS. Также оценивались витальные показатели, масса тела и нежелательные явления, связанные с лечением (TEAEs). Не было выявлено усиления экстрапирамидной симптоматики за период исследования; более того, показатели шкалы SAS уменьшились в конце исследования (-1,14 по сравнению с baseline; p<0,001). За время исследования TEAEs были зарегистрированы менее чем у 10% пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями оказались ажитация, тревога, сухость во рту, головная боль, бессонница, сонливость и прибавка массы тела. Не было выявлено клинически значимых отклонений в лабораторных данных и витальных показателях, кроме увеличения массы тела на 2,96±3,62 кг.
В упоминавшемся ранее исследовании J.Pascual и соавт. (2007 г.) ДТ оланзапина переносились хорошо; не было выявлено серьезных TEAEs. У 3 пациентов, получавших ДТ оланзапина, была зарегистрирована гипотензия, у 1 – клинически незначимая брадикардия. Никто из пациентов не предъявлял жалоб на двигательные нарушения; у 3 пациентов выявлена акинезия и легкий тремор.
В исследовании J.Czekalla и соавт. (2007 г.) TEAEs были зарегистрированы у 6,5% пациентов, получавших ДТ оланзапина, и у 2,9% пациентов, получавших стандартные таблетки оланзапина. По мнению авторов, такие различия, вероятно, связаны с особенностями пациентов, получавших ДТ оланзапина.

Потенциальное воздействие/влияние на прибавку массы тела, связанную с лечением
Одно из самых известных нежелательных явлений при лечении оланзапином – прибавка массы тела, которая может приводить к некомплаентности. Интересными являются методы, ведущие к уменьшению либо предотвращению прибавки массы тела, связанной с лечением оланзапином. Опубликовано несколько случаев из практики и одно пилотное исследование, в которых сообщается о снижении массы тела при лечении ДТ оланзапина. В пилотном исследовании I.De Haan и соавт. (2004 г.) сравнивали массу тела пациентов, переведенных с традиционных таблеток оланзапина на ДТ оланзапина (n=9) и продолжающих принимать традиционные таблетки оланзапина (n=9). Авторы сообщают о постепенном снижении массы тела после перевода пациентов с традиционных таблеток оланзапина на ДТ оланзапина (средняя потеря массы тела – 6,6 кг; среднее уменьшение индекса массы тела – 2,1 кг/м2) по сравнению с продолжающейся терапией традиционными таблетками оланзапина (средняя прибавка массы тела – 3,7 кг; среднее увеличение индекса массы тела – 1,1 кг/м2).
В более масштабном натуралистическом исследовании, проведенном B.Stip и соавт. (2006 г.), изучалось изменение массы тела у пациентов, переведенных на ДТ оланзапина после терапии традиционными таблетками оланзапина (средняя продолжительность терапии – 43,3 мес). Через
4 мес после перевода на ДТ оланзапина у 60% (20 пациентов) зарегистрировано снижение либо отсутствие изменения массы тела; у 30% (10 пациентов) выявлена прибавка массы тела. Механизм снижения массы тела при лечении ДТ оланзапина остается неизвестным. Авторы предполагают, что это может быть связано с периферическими серотониновыми рецепторами (особенно 5-HT2C). В исследованиях на крысах 5-гидрокситриптамин оказывал аноректическое действие путем сжимания пилорического отдела желудка в результате воздействия на 5-НТ2-подобные рецепторы. В исследованиях на людях (L.Templeman и соавт., 2005) было показано, что ген рецепторов 5-НТ2C связан с прибавкой массы тела, вызванной антипсихотической терапией. Из-за быстрого растворения ДТ абсорбируются еще до достижения пилорического отдела, т.е. прежде, чем вещество могло бы контактировать с рецепторами 5-НТ2C, «ответственными» за чувство насыщения. Эта гипотеза также высказывалась в опубликованных недавно J.Markovitz и соавт. (2006 г.) результатах исследования фармакокинетики ДТ оланзапина.
Тем не менее согласно данным, представленным FDA в феврале 2008 г., не было выявлено статистически достоверной разницы в изменении средней массы тела у пациентов, получающих депонированные формы оланзапина, и у пациентов, получающих пероральную терапию оланзапином.
B.Arranz и соавт. (2007 г.) опубликовали ретроспективный анализ данных рандомизированного клинического исследования, предусматривавшего антипсихотическую терапию ранее нелеченных пациентов с первым психотическим эпизодом. Авторы анализировали изменение массы тела после 6 нед терапии стандартными таблетками оланзапина и ДТ оланзапина. В этом исследовании первым 19 включенным пациентам назначались традиционные таблетки оланзапина, а следующим 19 пациентам – ДТ оланзапина. По окончании 6 нед терапии более выраженное увеличение массы тела было зарегистрировано в группе пациентов, получавших традиционные таблетки оланзапина (6,3±1,9 кг по сравнению с 3,3±3,2 кг в группе ДТ оланзапина; p=0,009). Также значения ИМТ были выше в группе получавших традиционные таблетки оланзапина (2,1 кг/м2 по сравнению с 1,1 кг/м2; p=0,036). Клинически значимая прибавка массы тела (более 7% от исходной) была отмечена у 84,2 и 31,6% пациентов в группе традиционных таблеток оланзапина и ДТ оланзапина соответственно (p=0,014).
Несмотря на то что применение оланзапина у подростков в настоящее время находится на рассмотрении регуляторных органов, M.Crocq и соавт. (2007 г.) сравнивали изменение массы тела и ИМТ у 52 госпитализированных подростков, получавших в течение 12 нед стандартные таблетки оланзапина (n=10, средняя доза 18 мг/сут), ДТ оланзапина (n=16, средняя доза 16,6 мг/сут) и рисперидон (n=26, средняя доза 2,8 мг/сут). Значительно более выраженное увеличение массы тела и ИМТ были зарегистрированы у пациентов, получавших традиционные таблетки оланзапина (8,9±5,1 кг и 1,9±0,6 кг/м2 соответственно) по сравнению с получавшими ДТ оланзапина (3,0±2,1 кг и 1,1±0,8 кг/м2 соответственно). Подобным образом прием ДТ оланзапина сочетался с более выраженным увеличением массы тела и ИМТ по сравнению с терапией рисперидоном (1,0±1,8 кг и 0,4±0,7 кг/м2 соответственно). Полученные данные свидетельствуют о том, что у подростков прибавка массы тела при терапии ДТ оланзапина менее выражена, чем при приеме традиционных таблеток оланзапина.
В открытом проспективном исследовании, проведенном B.Chawla и соавт. (2008 г.), изучались отдаленные исходы снижения массы тела при переводе 26 пациентов с шизофренией в стабильном состоянии с традиционных таблеток оланзапина на ДТ оланзапина. В исследование включались пациенты, принимавшие оланзапин в форме традиционных таблеток на протяжении минимум 1 года и имевшие ИМТ≥25 кг/м2, масса тела регистрировалась через 3, 6 и 13 мес терапии. Средняя масса тела и ИМТ на baseline составляли 96,2±3,6 кг и 32,4±1,2 кг/м2 соответственно. Средняя длительность терапии оланзапином до перевода на ДТ оланзапина составляла 5,5 года (SD=2,2). Результаты показали, что после перевода со стандартной таблетированной формы оланзапина на ДТ оланзапина средняя потеря массы тела через 12 мес терапии составила 2,7±0,7 кг (p=0,001). Максимальное снижение массы тела отмечалось после 6 мес терапии ДТ оланзапина (2,9±0,9 кг, p=0,003), однако значительное уменьшение массы тела отмечалось уже в первые 3 мес терапии ДТ оланзапина – 86% общего снижения массы тела зарегистрировано именно в первые 3 мес терапии ДТ.
У большинства (81,9%) пациентов зарегистрировано снижение массы тела; у таких пациентов среднее изменение массы тела по сравнению с baseline составило -3,8±0,6 кг. В то же время у 18,1% пациентов зарегистрировано увеличение массы тела либо отсутствие ее снижения. Было выявлено значительное уменьшение ИМТ на 1,0±0,3 кг/м2 (p=0,001). Интересно, что пациенты, получавшие бóльшие дозы оланзапина (20 и более мг/сут) продемонстрировали более выраженное снижение массы тела (5,6%) по сравнению с получавшими меньшие дозы препарата (менее 20 мг/сут) (1,9%, p=0,04). Авторы делают вывод о том, что в обычной клинической практике перевод пациентов со стандартной таблетированной формы оланзапина на ДТ оланзапина может привести к значительному снижению массы тела, происходящей на протяжении 12 мес терапии ДТ.
J.Karagianis и соавт. (2008 г.) провели двойное слепое исследование с двойной слепой маскировкой параллельных групп амбулаторных пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством и связанных с ними психотических расстройств, а также БАР, чья масса тела увеличилась на фоне терапии стандартными таблетками оланзапина. Авторы изучали изменение массы тела и ИМТ у пациентов, которых перевели на ДТ оланзапина, и у тех, кто продолжал принимать предшествующую терапию. В исследовании принимали участие 149 пациентов, из которых 65 получали стандартные таблетки оланзапина и ДТ плацебо, а 84 пациента получали ДТ оланзапина и традиционные таблетки плацебо на протяжении 16 нед. До включения в исследование у пациентов на протяжении 1–12 мес терапии традиционными таблетками оланзапина должно быть зарегистрировано увеличение ИМТ на
1 кг/м2 либо увеличение массы тела на 5 кг и более. При анализе результатов не было выявлено значительной разницы в изменении ИМТ за время исследования. Различия в ИМТ составили 0,2 кг/м2 (p=0,465); разница значений массы тела составила 0,65 кг (p=0,385). Полные результаты находятся в процессе подготовки к опубликованию.
Влияние ДТ оланзапина на изменение массы тела у пациентов, не принимавших ранее оланзапин, неизвестно, поэтому необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Другие результаты
Влияние на комплаенс

В исследовании B.Kinon и соавт. (2003 г.) изучение комплаенса проводилось при помощи различных шкал: Rating of Medical Influences (ROMI), the Treatment Compliance Interview (TCI), Nursing Assessment of Medication Acceptance (NAMA), Patient Global Impression (PGI). NCI представляет собой клиническое интервью, разные версии которого предлагаются пациентам, членам их семей и лечащим врачам. Интервью направлено на изучение приверженности терапии в трех направлениях: отклонение от режима дозирования, степень необходимости медицинского контроля и желание оставаться на текущей терапии. Для определения степени комплаентности измерялась концентрация препарата в плазме крови; концентрация более
9 нг/мл была признана критерием достаточного поступления препарата в организм. Значительное улучшение комплаенса отмечалось по увеличению баллов комплаентности шкалы ROMI (на baseline – 15,86; последнее наблюдение – 17,23; p=0,013) и уменьшению баллов некоплаентности этой шкалы (на baseline – 16,38; последнее наблюдение – 12,84; p<0,001). Улучшение комплаенса регистрировалось уже после 1-й недели терапии.
При проведении ретроспективного анализа H.Liu-Seifert и соавт. (2007 г.) изучали отдельные пункты шкалы ROMI и их корреляцию с выраженностью психопатологической симптоматики по шкале PANSS. Авторы выявили, что статистически значимые среднее увеличение по пунктам комплаентности ROMI (ROMI-C: «получаемая выгода», «страх обострения», «уменьшение побочных эффектов») и среднее уменьшение по пунктам некомплаентности (ROMI-NC: «отсутствие выгоды», «излишний, ненужный», «никогда не был больным», «мешает достижению поставленных целей», «страдающий от побочных эффектов») наступало к концу 1-й недели лечения. На baseline были обнаружены выраженные корреляции (p<0,05) между пунктами шкалы ROMI-C и факторами PANSS по позитивным, негативным симптомам, а также враждебности и дезорганизованному поведению. Также были выявлены корреляции между пунктами шкалы ROMI-NC «отсутствие выгоды» и «страдающий от побочных эффектов» с пунктами PANSS «враждебность» и «депрессия». Изменения в пункте ROMI «получаемая выгода» обнаруживали взаимосвязь с улучшением по факторам PANSS «позитивные симптомы» и «дезорганизованное мышление». Авторы делают вывод, что отношение пациентов к приверженности терапии значительно улучшилось в основном за счет осознания преимуществ препарата и критики к своему болезненному состоянию. Эти данные свидетельствуют о том, что ответ на терапию может влиять на отношение пациента к лечению, поэтому некомплаентные пациенты при адекватном и эффективном лечении могут становиться комплаентными.
Улучшение в отношении пациентов к лечению и уменьшение нагрузки на медицинских сестер отмечались как по снижению общего балла по шкале TCI и снижению по каждому из ее пунктов («отношение», «комплаенс», «прием препарата», «нагрузка на медицинских сестер»), а также по снижению общего балла по шкале NAMA (p<0,001). Улучшение по шкале NAMA регистрировалось уже на 2-й день (p<0,001). К тому же, восприятие пациентом препарата по шкале PGI оценивалось как положительное на протяжении всего исследования (баллы по PGI 2,01–2,74). Концентрации препарата более 9 нг/мл регистрировались у 80–90% пациентов. По мнению авторов, ДТ оланзапина не только эффективно и быстро уменьшает выраженность психопатологической симптоматики, но и улучшает отношение пациентов к лечению и комплаенс.
В описанном исследовании авторами выявлены 2 ограничения. Во-первых, это открытый дизайн, не позволяющий проводить прямые сравнения. Во-вторых, пациенты должны были подписать информированное согласие, что предполагает включение относительно «более комплаентных» пациентов.
В исследовании J.Czekalla и соавт. (2007 г.) восприятие пациентом медикаментозной терапии и отношение к оланзапину измерялось при помощи опросника NAMA. На baseline восприятие пациентом медикаментозной терапии было хуже у принимавших ДТ оланзапина. Через 2 нед восприятие терапии улучшилось в обеих группах пациентов, но больше в группе ДТ оланзапина («отношение» с 31,6 до 68,4%; «прием препарата» с 48,9 до 83,4%; «нагрузка на медицинских сестер» с 53,9 до 86,2%; «комплаенс» с 75,7 до 93,9%).

Дополнительное клиническое значение
Следует особо отметить, что ДТ форма оланзапина может быть подходящей для пациентов, которым необходимо удобство применения, так как они активны, работают и/или учатся и путешествуют, а также для тех, кто не хочет привлекать внимание к своему заболеванию и лечению или не имеет доступа к воде во время приема препарата.
ДТ оланзапина могут быть удобными для пациентов с коморбидными соматическими заболеваниями, затрудняющими прием пероральных лекарственных форм, и/или с нарушениями глотания. Такие случаи описаны в литературе: Y.Shen и соавт. (2007 г.) опубликовали описание пациента с манией, сочетающейся со стриктурой пищевода и хроническим фарингитом. A.Douzenis и соавт. (2007 г.) описали успешное использование ДТ оланзапина и альпразолама с целью уменьшения тревоги и напряжения у пациента в терминальной стадии, получающего парентеральное питание.

Предпочтение пациентов
Удовлетворенность пациентов и предварительные данные об их предпочтениях, полученные в результате анализа исследований эффективности, свидетельствуют о том, что пациенты предпочитают ДТ оланзапина. С целью сравнения отношения пациентов к ДТ оланзапина и традиционной таблетированной форме было проведено 12-недельное открытое рандомизированное перекрестное международное исследование. Амбулаторные пациенты с шизофренией (CGI-S<4), принимавшие традиционные таблетки оланзапина в течение как минимум 1 мес до включения в исследование, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения ДТ оланзапина или традиционной таблетированной формы на протяжении 6 нед; затем происходила смена лекарственных форм и прием препаратов на протяжении еще 6 нед. Предпочтения пациентов определялись при помощи несложного опросника по окончании 12 нед терапии. Из 265 рандомизированных пациентов 207 подходили для анализа и 175 заполнили опросник. 106 (61%) пациентов отдали предпочтение ДТ оланзапина по сравнению с 48 (27%), предпочитавшими традиционную таблетированную форму оланзапина (p<0,001); 21 (12%) пациент не выявил предпочтений. Профили безопасности для обеих лекарственных форм оказались сходными; наиболее частыми (>1%) оказались прибавка массы тела, гипертриглицеридемия и сомноленция. Авторы высказывают мнение о том, что, учитывая тот факт, что предпочтение пациента – один из факторов будущего комплаенса, ДТ оланзапина могут оказаться препаратом выбора.

Заключение
Одним из основных факторов, связанных с комплаенсом у пациентов с шизофренией и БАР, является изначальное восприятие лекарственной терапии в острой фазе заболевания. Пациенты с большей вероятностью принимают лечение, если препарат хорошо переносится и улучшает их состояние. Таким образом, при выборе антипсихотического препарата основным приоритетом должна быть эффективность, сама по себе вносящая значимый вклад в приверженность терапии. Во-вторых, факторы, связанные с профилями безопасности, легкостью приема и отношением пациента, врача и лиц, осуществляющих уход за больным, к лечению, могут положительно влиять на приверженность пациента лечению и улучшать результаты терапии, в том числе снижая риск обострений.
В целом пациенты предпочитают пероральный способ применения препаратов внутримышечному, так как последний может восприниматься как нарушение их прав и возможности выбирать и, таким образом, нарушать взаимоотношения пациента и врача. ДТ оланзапина облегчают восприятие пациентом процесса лечения благодаря их известной эффективности, безопасности и простоты приема.
Эта лекарственная форма может также снижать бремя болезни для лиц, осуществляющих уход за больным, таких как медицинские сестры и члены семьи. Ежедневные взаимоотношения могут улучшаться благодаря улучшению восприятия лечения и уменьшению выраженности симптомов заболевания.
Выбор наиболее подходящего антипсихотического препарата и его оптимальной лекарственной формы для каждого пациента с психическим заболеванием – важный вопрос, требующий рассмотрения наряду с эффективностью, переносимостью и простотой приема, определяющих приверженность терапии на протяжении долгого времени. Это особенно важно, так как шизофрения и БАР являются хроническими заболеваниями, когда лечение необходимо на протяжении многих лет, а иногда и всей жизни.

Сведения об авторе
Marta Casillas – Medical Department, Lilly. Research Laboratories, Avda. de la Industria, 30. 28108 Alcobendas (Madrid), Spain.
Е-mail: casillas_marta@lilly.com
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1365
Предыдущая статьяПрименение препарата Акинетон (бипериден) в психоневрологической практике
Следующая статьяПерспективы применения препарата Церетон при терапии болезни Альцгеймера

Поделиться ссылкой на выделенное