Клиническая эффективность Тиапридала (тиаприда) в психиатрии, неврологии и общесоматической медицине №04 2019

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Клиническая эффективность Тиапридала (тиаприда) в психиатрии, неврологии и общесоматической медицине

Номера страниц в выпуске:40-50
Для цитированияСкрыть список
Ю.В. Быков1, Р.А. Беккер2. Клиническая эффективность Тиапридала (тиаприда) в психиатрии, неврологии и общесоматической медицине. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2019; 04: 40-50

Аннотация

Тиаприд – это известный с 1972 г. атипичный антипсихотик (один из первых представителей этого класса, появившийся задолго до введения самого понятия антипсихотиков). Он обладает довольно умеренной антипсихотической активностью. Его умеренной антипсихотической активности также может оказаться вполне достаточно для лечения шизотипического расстройства («вялотекущей неврозоподобной или психопатоподобной шизофрении») и для устранения психотической симптоматики при психотической форме депрессии. Кроме того, тиаприд высокоэффективен и безопасен также в купировании психомоторного возбуждения и таких поведенческих нарушений, как агрессивность, раздражительность, враждебность, подозрительность (параноидная настроенность), импульсивность, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, в том числе с дементными состояниями или с возрастными когнитивными нарушениями. Важным преимуществом применения тиаприда в качестве корректора поведения перед применением в этой роли других антипсихотиков, например галоперидола, рисперидона, являются его хорошая переносимость по сравнению с альтернативными антипсихотиками, малое количество побочных эффектов, в частности низкая частота вызывания тиапридом экстрапирамидного синдрома. Кроме того, благодаря своим 5-HT7-блокирующим свойствам тиаприд не ухудшает когнитивные функции этих больных, напротив, способствует их нормализации и попутно улучшает сон и циркадные ритмы. Благодаря особенностям своего рецепторного профиля тиаприд также обладает сильной анальгетической активностью, проявляющейся в самых разных клинических ситуациях: у ожоговых и онкологических больных, при нейропатических или ревматических болях, при мигрени, головных болях напряжения, синдроме раздраженного кишечника.

Ключевые слова: атипичный антипсихотик, тиаприд, нарушения поведения, агрессивность, мигрень, хронические болевые синдромы.

Для цитирования: Быков Ю.В., Беккер Р.А. Клиническая эффективность Тиапридала (тиаприда) в психиатрии, неврологии и общесоматической медицине. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (4):

Clinical efficacy and utility of Tiapridal (tiapride) in psychiatry, neurology and general medicine

Yu.V. Bykov1, R.A. Bekker2

1Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia;

2David Ben-Gurion University in Negev, Be’er-Sheva, Israel yubykov@gmail.com

Abstract

Tiapride is an atypical antipsychotic known since 1972. It is one of the first representatives of this class, albeit it appeared on the market long before the introduction of the very concept of atypicality. Tiapride has a fairly moderate antipsychotic activity. Its mild antipsychotic activity may also be quite sufficient for the treatment of a schizotypal disorder and for relieving psychosis in psychotic major depressive disorder. In addition, tiapride is highly effective and safe also in relieving psychomotor agitation and some behavioral disturbances, such as aggressiveness, irritability, hostility, suspicion (mild paranoid ideation without an overt psychosis), impulsivity. For these indications, tiapride can be safely used in elderly and senile patients, including patients with dementia or age-related cognitive decline. An important advantage of using tiapride as a corrector for behavioral disturbances, over using other antipsychotics in this role (for example, haloperidol or risperidone), is its better tolerability compared with alternative antipsychotics, its low incidence and low severity of side effects, low frequency and mild severity of extrapyramidal syndrome. In addition, due to its 5-HT7 blocking properties, tiapride does not impair the cognitive functions of these patients. On the contrary, tiapride often contributes to the normalization of their cognitive functioning, simultaneously improving sleep and circadian rhythms. Due to the characteristics of its receptor profile, tiapride also has a strong analgesic activity. This analgesic activity is evident in a wide variety of clinical situations: in burn and cancer patients, in patients with neuropathic or rheumatic pains, in migraine, tension headaches, and patients with irritable bowel syndrome.

Key words: atypical antipsychotic, tiapride, behavioral disturbances, aggressiveness, migraine, chronic pain syndromes.

For citation: Bykov Yu.V., Bekker R.A. Clinical efficacy and utility of Tiapridal (tiapride) in psychiatry, neurology and general medicine. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (4):

Тиаприд: краткая историческая справка

Тиаприд был впервые синтезирован в 1972 г. во Франции вслед за сульпиридом, синтезированным там же в 1958 г., в рамках дальнейшего поиска эффективных и хорошо переносимых антипсихотиков (АП) среди сульфонилзамещенных производных бензамида (B. Scatton и соавт., 2001). Именно из Франции исходят первые доказательные статьи об эффективности и безопасности применения тиаприда. В 1977 г., после появления этих данных, тиаприд был разрешен для клинического применения сначала во Франции, Италии и ФРГ под торговым названием ТиапридалR. Затем, уже в 1981 г., он стал доступен в Швейцарии, СССР и других странах (А.Н. Басов, 2013).

Так же как и сульпирид, и клозапин, тиаприд является одним из первых представителей класса атипичных антипсихотиков (ААП). Однако принадлежность тиаприда и сульпирида к классу ААП была впервые осознана только после появления рисперидона, незаслуженно объявленного «первым неклозапиновым ААП» и «родоначальником класса ААП». До появления рисперидона тиаприд и сульпирид обычно классифицировали как «нейролептики, сравнительно редко вызывающие экстрапирамидный синдром (ЭПС)». Именно этим объясняются разногласия в источниках – одни относят тиаприд и сульпирид к ААП, другие – по-прежнему относят их к типичным АП (ТАП), но указывают, что эти препараты сравнительно редко вызывают ЭПС (S. Stahl, 2013). Помимо уже упоминавшихся тиаприда и сульпирида к группе сульфонилзамещенных бензамидных АП относятся также амисульприд и сультоприд (О.Г. Сыропятов и соавт., 2004).

Фармакодинамика

Клинически тиаприд отличается от сульпирида и амисульприда, оказывающих в малых дозах выраженное стимулирующее, активирующее, психоэнергизирующее действие, которое сменяется седативным лишь при более высоких дозах, тем, что во всем диапазоне терапевтических доз, начиная с самых малых, он склонен оказывать умеренное седативное действие (О.Г. Сыропятов и соавт., 2004).

По антипсихотической активности тиаприд несколько слабее сульпирида и существенно слабее амисульприда и сультоприда. Зато тиаприд значительно реже вызывает ЭПС и акатизию, чем амисульприд и даже сульпирид (сами по себе редко вызывающие эти побочные эффекты – ПЭ) (О.Г. Сыропятов и соавт., 2004).

Тиаприд является высокоселективным блокатором дофаминовых D2-, D3- и D4-рецепторов; аффинность его к этим подтипам дофаминовых рецепторов составляет, соответственно, 31 nM, 95 nM и 14 nM (E. Burstein и соавт., 2005). Тиаприд почти не имеет сродства к D1-дофаминовым рецепторам, а также к различным не дофаминергическим рецепторам, в частности H1-гистаминовым, М-холинергическим, a1- и a2-адренергическим рецепторам, к большинству подтипов серотониновых рецепторов. Такой рецепторный профиль тиаприда обусловливает его хорошую переносимость, малую вероятность возникновения при лечении им таких характерных для многих других АП ПЭ, как сонливость, седация, ортостатическая гипотензия и тахикардия, антихолинергические ПЭ: запоры, сухость во рту, парез аккомодации, мидриаз и др. (B. Scatton и соавт., 2001).

Вместе с тем тиаприд, подобно своим ближайшим химическим родственникам – сульпириду и амисульприду, – является сильным парциальным агонистом 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов (B. Costall, R. Naylor, 1997). Одновременно тиаприд, подобно амисульприду, является блокатором 5-HT7-подтипа серотониновых рецепторов (T. Donahue и соавт., 2017). Эти свойства вносят важный вклад в антидепрессивную, противотревожную и анальгетическую активность тиаприда, а также в его способность нормализовывать сон и циркадные ритмы, положительно влиять на когнитивную сферу больных (B. Costall, R. Naylor, 1997; T. Donahue и соавт., 2017).

В малых дозах тиаприд преимущественно блокирует пресинаптические D2- и D3-дофаминовые рецепторы, одновременно проявляя парциальную агонистическую активность по отношению к 5-HT4-серотониновым рецепторам. Поэтому в малых дозах он может, подобно малым дозам сульпирида, амисульприда, оказывать дезингибирующее, растормаживающее, активирующее, продофаминергическое и антидепрессивное действие. В более высоких дозах он теряет селективность в отношении подтипов дофаминовых рецепторов и начинает оказывать слабое или умеренное антипсихотическое действие, но с меньшим риском вызывания ЭПС или чрезмерной сонливости и седации, чем у ТАП и многих ААП (A. Puech и соавт., 1984). 

Тиаприд как АП Предполагаемые механизмы действия

Как и для любого другого АП, механизм антипсихотического действия тиаприда, его способность устранять продуктивную психопатологическую симптоматику (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, грубые нарушения поведения) связывают с селективной блокадой D2- и D3-дофаминовых рецепторов мезолимбической системы (S. Stahl, 2013).

Низкая или умеренная степень блокады D2-дофаминовых рецепторов нигростриарной и мезокортикальной систем при лечении тиапридом, его выраженная избирательность по отношению к D2-рецепторам мезолимбики объясняют низкую вероятность вызывания им ЭПС и акатизии, нейролептической депрессии, нейролептикиндуцированного дефицитарного синдрома (НИДС), вторичных нейролептикиндуцированных когнитивных нарушений (КН), его выраженную «атипичность» (S. Stahl, 2013).

 

Клиническая эффективность и безопасность

Так же, как это имело место при создании любого другого АП, клиническая эффективность и безопасность тиаприда изначально изучались в первую очередь при психозах, в частности при шизофрении и шизоаффективном расстройстве (ШАР). Однако при этом достаточно быстро выяснилось, что антипсихотическую активность тиаприда при данных заболеваниях можно оценить лишь как слабую или умеренную, даже в сравнении с сульпиридом, у которого она тоже достаточно умеренная (в силу чего сульпирид в основном применяется в «малой психиатрии», например, при неврозах, тревожных состояниях, депрессиях, а не в лечении шизофрении и ШАР). В некоторых западных классификациях тиаприд даже вообще не причисляют к классу АП и называют «антидискинетическим агентом» для лечения тиков и синдрома Туретта, подобно тому, как алимемазин в некоторых западных классификациях причисляют не к АП, а к антигистаминным средствам, седатикам с попутной слабой D2-блокирующей активностью (S. Stahl, 2013).

Вместе с тем этой слабой или умеренной антипсихотической активности тиаприда часто оказывается вполне достаточно для лечения шизотипического расстройства – ШТР («вялотекущей неврозоподобной или психопатоподобной шизофрении», по старой классификации); A. Raine и соавт., 1995; O. Mason, G. Claridge, 2015.

Важно, что пациенты с ШТР гораздо хуже переносят мощные АП, чем пациенты с шизофренией или ШАР. В частности, у пациентов с ШТР при применении мощных АП гораздо чаще развиваются выраженные ЭПС или акатизия или усугубляется негативная когнитивная и депрессивная симптоматика (развивается НИДС, нейролептическая депрессия, вторичные нейролептикиндуцированные КН), чем у пациентов с шизофренией или ШАР. В свете этого хорошая переносимость тиаприда пациентами с ШТР, малая склонность тиаприда вызывать ЭПС или акатизию, давать НИДС или нейролептическую депрессию имеет важное значение при выборе оптимального АП для их лечения (A. Raine и соавт., 1995; O. Mason, G. Claridge, 2015).

Умеренной антипсихотической активности тиаприда также часто оказывается вполне достаточно для лечения старческих инволюционных и сосудистых психозов, других органических психозов, для купирования алкогольного делирия и других алкогольных, посталкогольных и интоксикационных психозов, психозов на фоне опиоидного абстинентного синдрома (J. Aulas, 1979; G. Miletto, M. Julou, 1981; М. Рохлина, А. Козлов, 2000; Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, 2016).

До появления тиаприда психозы на фоне болезни Паркинсона (БП) или деменции с тельцами Леви (ДТЛ) пытались более или менее успешно лечить малыми дозами некоторых низкопотентных АП с минимальным потенциалом вызывания ЭПС, таких как упомянутый алимемазин, тиоридазин, промазин, левомепромазин. Даже хлорпромазин в малых дозах рассматривался для этих больных как «слишком сильный D2-блокатор», потенциально чреватый резким ухудшением двигательного и/или когнитивного функционирования (G. Miletto, M. Julou, 1981; S. Stahl, 2013).

В свете этого интересно, что применение малых доз тиаприда при лечении психозов на фоне БП или ДТЛ является достаточно безопасным и не приводит к резкому ухудшению двигательного и когнитивного функционирования больных с БП или ДТЛ. При этом тиаприд, в отличие от упомянутых низкопотентных АП, не седативен, не обладает нежелательными М-холиноблокирующими или a1-адреноблокирующими свойствами, не вызывает ортостатической гипотензии и тахикардии, не влияет на интервал QT и не повышает риск сердечных аритмий или внезапной сердечной смерти. Благодаря этим своим преимуществам тиаприд вытеснил упомянутые низкопотентные АП при лечении психозов на фоне БП или ДТЛ (G. Miletto, M. Julou, 1981).

Ныне, с появлением таких ААП с очень низким потенциалом вызывания ЭПС, как клозапин, кветиапин, тиаприд перестал быть наиболее оптимальным выбором АП для лечения психозов на фоне БП или ДТЛ. Однако он все еще может быть рассмотрен как средство 2-й линии выбора для пациентов с психозами на фоне БП или ДТЛ в случаях, когда клозапин или кветиапин недоступны для выбора, плохо переносятся или недостаточно эффективны. Очень низкий потенциал вызывания ЭПС при лечении тиапридом оказывается важным его преимуществом при лечении пациентов с психозами на фоне БП или ДТЛ. А его умеренной антипсихотической активности вполне достаточно для лечения психозов у этих больных, с их глубоко нарушенной дофаминовой системой. Часто терапевтический ответ наблюдается у этих пациентов уже при 12,5–25–50 мг/сут тиаприда, 6,25–12,5–25 мг/сут клозапина или кветиапина и т.п. (S. Stahl, 2013).

В психиатрии хорошо известно положение о том, что при психотических и субпсихотических депрессиях монотерапия антидепрессантом (АД) недостаточно эффективна и необходимо добавление АП. С другой же стороны, также известно и то, что наиболее предпочтителен при психотических депрессиях выбор для сочетания с АД такого АП, который сам обладает «встроенной» антидепрессивной активностью – например, хлорпротиксена, а не хлорпромазина (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013; Ю.В. Быков, Р.А. Беккер, 2016).

Вместе с тем также известно, что для устранения психотической симптоматики при психотических или субпсихотических депрессиях, в отличие от того, что имеет место при шизофрении и ШАР, часто не нужен мощный АП. Кроме того, пациенты с депрессивными состояниями, имея изначальный дефицит дофаминергической нейропередачи в центральной нервной системе, гораздо более чувствительны к таким ПЭ от мощных АП, как ЭПС, акатизия, НИДС, вторичные нейролептикиндуцированные КН (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012; Ю.В. Быков и соавт., 2013).

Известно также, что психотические и субпсихотические депрессии гораздо чаще, чем непсихотические, сопровождаются выраженной алгической симптоматикой, например, загрудинными болями давящего, сжимающего характера («сердечной тоской»), головными болями, болями в животе, суставными и мышечными болями. На фоне психотической депрессии эти алгические явления с легкостью получают бредовую окраску и интерпретацию и могут послужить психологической основой для формирования бреда Котара («у меня все гниет внутри, я разрушаюсь»); Г.В. Рукавишников, Г.Э. Мазо, 2016.

В свете всего сказанного тиаприд как АП, обладающий одновременно и «встроенной антидепрессивной», и сильной анальгетической активностью, и низким потенциалом вызывания ЭПС, НИДС, акатизии и вторичных нейролептикиндуцированных КН, и общей хорошей переносимостью, может быть очень удачным выбором АП для сочетания с АД при лечении психотических и субпсихотических депрессий, особенно с выраженной сопутствующей алгической симптоматикой. Его умеренной антипсихотической активности может оказаться вполне достаточно для устранения депрессивного бреда (включая даже бред Котара) при «чистых» психотических и субпсихотических депрессиях, хотя, как мы уже указывали выше, ее обычно оказывается недостаточно для устранения продуктивной психопатологической симптоматики (бреда, галлюцинаций, психомоторного возбуждения) при шизофрении и ШАР. Важно, что при этом сопутствующая анальгетическая активность тиаприда также эффективно устраняет алгическую симптоматику в рамках депрессии, а его антидепрессивная активность потенцирует действие АД (Г.В. Рукавишников, Г.Э. Мазо, 2016).

Тиаприд как корректор поведения Предполагаемые механизмы действия

Изучение фармакологического и поведенческого профиля тиаприда в экспериментах на животных позволяет предположить, что его способность купировать психомоторное возбуждение, агрессивность, конфликтность, враждебность, тревожность, импульсивное поведение может быть обусловлена селективной блокадой дофаминовых D2- и D3-рецепторов в лимбических областях мозга при относительно низком уровне дофаминергической блокады в стриатуме и префронтальной коре (B. Scatton и соавт., 2001).

Высокая селективность тиаприда к D2 и D3-рецепторам лимбической системы и низкий уровень вызываемой им дофаминергической блокады в стриатуме и префронтальной коре хорошо объясняют малое количество или полное отсутствие при лечении им ПЭ со стороны двигательной сферы (ЭПС, акатизия), НИДС, нейролептических депрессий или вторичных нейролептикиндуцированных КН, столь типичных для многих других АП (B. Scatton и соавт., 2001).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов пожилого и старческого возраста

Еще в 1979 г., в самом начале клинического изучения тиаприда, двумя французскими авторами было показано, что тиаприд высокоэффективен и безопасен в качестве корректора таких поведенческих нарушений, как агрессивность, раздражительность, гневливость, враждебность, подозрительность или недоверчивость (параноидная настроенность), конфликтность, неуживчивость, импульсивность, а также в купировании психомоторного возбуждения (ажитации) у пациентов пожилого и старческого возраста. Опять-таки, и в этой возрастной категории больных тиаприд лучше переносится и вызывает меньше ПЭ, чем многие другие АП (F. Frey-Langerbach, M. Lehmann, 1979).

В том же 1979 г. другим французским автором был опубликован отчет о пилотном открытом исследовании эффективности и безопасности применения тиаприда у пациентов пожилого и старческого возраста с выраженными поведенческими нарушениями (в частности, с агрессивностью, раздражительностью, вспыльчивостью, конфликтностью, подозрительностью, параноидной настроенностью), с психомоторным возбуждением, тревогой или бессонницей, которые развились на фоне дементных состояний. Тиаприд был назначен 10 пожилым дементным пациентам в дозе 300 мг/сут перорально, в 3 приема по 100 мг, на протяжении 30 дней. В 8 из 10 случаев (80%) результаты лечения тиапридом были расценены как «отличные» или «очень хорошие». Более того, 7 из 10 пролеченных автором пациентов (70%) даже смогли вернуться к нормальной домашней жизнедеятельности за пределами геронтопсихиатрического отделения стационара. Переносимость тиаприда у этих пациентов, несмотря на их пожилой возраст и наличие деменции, была очень хорошей. Автор обратил также внимание на улучшение остаточного когнитивного функционирования у 7 из 10 больных (т.е. у 70%) с деменциями, пролеченных тиапридом (J. Aulas, 1979).

Данные о высокой эффективности и безопасности применения тиаприда для коррекции поведенческих нарушений (в частности, агрессивности, конфликтности, раздражительности), а также психомоторного возбуждения, бессонницы и тревоги у больных пожилого и старческого возраста, в том числе с дементными состояниями, и о его лучшей переносимости по сравнению с альтернативными АП в этой возрастной группе систематически подтверждаются и более поздними исследованиями.

Так, в 1981 г. двое французских авторов успешно применили тиаприд для коррекции поведенческих нарушений, уменьшения тревоги, депрессии, бессонницы и психомоторного возбуждения у 100 пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 92 лет) с разными психическими заболеваниями (истеро-конверсионные расстройства, депрессивные и тревожные расстройства, ипохондрия, старческие инволюционные и сосудистые психозы, дементные состояния разного генеза). У части из этих пациентов наблюдались также коморбидные неврологические расстройства, в частности поздние дискинезии, например орофациальные дискинезии, вследствие предшествующего применения других АП, или тики, БП, хорея, баллизм, старческий тремор, а также головные боли. У части пациентов имелась коморбидная алкогольная зависимость с эпизодами алкогольных делириев (G. Miletto, M. Julou, 1981).

У подавляющего большинства этих пациентов был получен хороший терапевтический эффект от применения тиаприда. При этом уменьшались одновременно как нарушения поведения, тревожность, депрессия, бессонница, возбуждение и агрессивность, так и проявления коморбидных неврологических расстройств (тики, хорея, баллизм, тремор, поздние дискинезии, головные боли). Умеренной антипсихотической активности тиаприда также оказалось в большинстве случаев достаточно для купирования старческих и сосудистых психозов, психозов на фоне БП, алкогольных делириев у пациентов пожилого возраста. Важно, что применение тиаприда при психозах на фоне БП, благодаря его относительно слабой D2-блокирующей активности, не ассоциировалось с выраженным ухудшением двигательного и когнитивного функционирования пациентов с БП, как это нередко бывает при применении мощных АП (G. Miletto, M. Julou, 1981).

Переносимость тиаприда в этой возрастной группе, несмотря на их значительную неврологическую отягощенность, оказалась очень хорошей. Редкие ПЭ ограничивались в основном чрезмерной дневной сонливостью (G. Miletto, M. Julou, 1981).

В 1982 г. другой автор сообщил об успешном применении тиаприда в дозах от 50 до 600 мг/сут перорально у 30 пациентов пожилого и старческого возраста с бессонницей, тревожностью, нарушениями поведения (раздражительностью, конфликтностью, агрессивностью, враждебностью, подозрительностью) или с психомоторным возбуждением. Переносимость тиаприда этими пациентами автор охарактеризовал как «превосходную» (F. Huck, 1982).

В 1983 г. были опубликованы результаты еще одного исследования, в котором тиаприд применяли у 45 пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст 82 года) с выраженными поведенческими и/или аффективными нарушениями, психомоторным возбуждением, бессонницей или тревогой. Лечение тиапридом проводилось в течение 2–4 мес в гибких, индивидуально подобранных дозах, от 100 до 400 мг/сут перорально в 2–3 приема. Все эти пациенты ранее, до перевода на тиаприд, получали для коррекции указанных нарушений другие АП и/или бензодиазепины (S. Taillefer, P. Sauvage, 1983).

Авторами этого исследования было показано, что улучшение психического состояния, уменьшение психомоторного возбуждения, агрессивности, раздражительности, конфликтности, аффективной лабильности, улучшение сна, уменьшение тяжести тревоги и депрессии было очень выраженным у 27 (60%) из 45 пациентов, удовлетворительным – еще у 11 (24%) пациентов, умеренным или незначительным – еще у 5 (11%) пациентов, и только у 2 (4,5%) пациентов эффекта от применения тиаприда не было совсем. Тиаприд переносился этими пациентами гораздо лучше, чем использовавшиеся до него альтернативные АП или бензодиазепины (S. Taillefer, P. Sauvage, 1983).

Важно также, что у 22 (48,8%) из 45 пациентов применение тиаприда ассоциировалось с выраженным улучшением когнитивного функционирования, уменьшением депрессии, сонливости, вялости, апатии, с повышением дневной активности и уровня бодрствования днем и особенно утром по сравнению с тем, что имело место до перевода на тиапри, т.е. при применении альтернативных АП или бензодиазепинов (S. Taillefer, P. Sauvage, 1983).

В 1993 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ двойных слепых сравнительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по эффективности и безопасности применения тиаприда для лечения старческих психозов, купирования поведенческих нарушений (конфликтности, агрессивности, раздражительности и др.), психомоторного возбуждения, тревоги, беспокойства и бессонницы у пожилых людей. Авторы этого обзора показали, что эффективность тиаприда в лечении данных состояний превосходит таковую не только у плацебо, но и у хлорпромазина, лоразепама, мепробамата. Кроме того, тиаприд, в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов, мепробамата и от большинства альтернативных АП, положительно влияет на когнитивное функционирование, уровень бодрствования и активности пожилых пациентов и не вызывает нейролептической депрессии (напротив, сам обладает некоторым антидепрессивным действием); J. Steele и соавт., 1993.

Тиаприд также вызывает гораздо меньшую седацию и меньше ЭПС и акатизии, чем хлорпромазин и многие другие альтернативные АП. Он не вызывает ортостатической гипотензии и тахикардии, не влияет на сердечную проводимость и интервал QT, не ассоциируется с повышением риска сердечных аритмий и внезапной сердечной смерти. В целом, согласно выводам авторов данного обзора, тиаприд очень хорошо переносится пациентами пожилого и старческого возраста в рекомендованных для них дозах (J. Steele и соавт., 1993).

В 1994 г. итальянскими авторами было опубликовано еще одно небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по эффективности и безопасности применения тиаприда в лечении старческих инволюционных и сосудистых психозов и в коррекции нарушений поведения у пожилых пациентов с церебрососудистой патологией, атрофическими процессами головного мозга или дементными состояниями. В этом РКИ приняли участие 20 пожилых пациентов с указанными состояниями. В группе активного лечения тиаприд применялся в дозе 200 мг/сут в течение 3 мес. Для оценки состояния пациентов наряду с общим клиническим впечатлением использовались объективные психометрические шкалы для тревоги и депрессии (HAM-A, HAM-D), выраженности психоза и возбуждения (BPRS), когнитивного функционирования (MMSE). После 3 мес лечения в группе пациентов, получавшей тиаприд, были зафиксированы статистически достоверное значительное улучшение сна, уменьшение выраженности возбуждения, тревоги, проявлений психоза (бред, галлюцинации), уменьшение депрессии, улучшение поведения (уменьшение раздражительности, агрессивности, конфликтности, враждебности), улучшение когнитивного функционирования больных по сравнению с плацебо (R. Bettini и соавт., 1994).

В 1998 г. немецкими авторами был опубликован еще один систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности применения тиаприда для лечения старческих психозов и для купирования поведенческих нарушений (агрессивности, раздражительности, конфликтности, враждебности), психомоторного возбуждения, тревоги и бессонницы у пациентов пожилого и старческого возраста. В этот обзор вошли данные 4 двойных слепых РКИ, проведенных в Германии. Общая выборка составила более 700 пациентов (M. Roger и соавт., 1998).

Так, в одном из вошедших в этот обзор двойных слепых РКИ приняли участие 324 пациента пожилого и старческого возраста. Все они были рандомизированы к получению либо тиаприда (в дозе от 75 до 150 мг/сут), либо плацебо на протяжении 28 дней. Авторами была показана статистически достоверно превосходящая плацебо эффективность тиаприда в отношении таких симптомов, как агрессивность, психомоторное возбуждение, спутанность сознания, КН, суетливость, блуждания вне дома, у пожилых пациентов; р=0,027 (M. Roger и соавт., 1998).

В еще двух двойных слепых сравнительных РКИ, вошедших в упомянутый обзор, эффективность и безопасность тиаприда (в дозах от 175 до 450 мг/сут) в лечении старческих психозов, купировании психомоторного возбуждения, тревоги и бессонницы и в коррекции поведенческих нарушений у пожилых пациентов сопоставляли с таковыми у хлорпромазина (в дозах от 18 до 112,5 мг/сут). Общая выборка участников этих двух РКИ составила 262 человека. Лечение обоими препаратами проводилось на протяжении 4 нед (M. Roger и соавт., 1998).

Авторами упомянутых двух двойных слепых РКИ было убедительно показано, что тиаприд в данной возрастной категории статистически достоверно эффективнее хлорпромазина в лечении указанных состояний. Кроме того, тиаприд также гораздо лучше переносится пожилыми пациентами, чем хлорпромазин. В отличие от хлорпромазина, тиаприд не вызывает чрезмерной седации, сонливости, вялости, апатии, нейролептических депрессий. Он также гораздо реже хлорпромазина вызывает ЭПС и акатизию, не дает ортостатической гипотензии и тахикардии, М-холинолитических ПЭ (запоры, сухость во рту, задержка мочи, парез аккомодации, мидриаз), не ухудшает когнитивное функционирование пожилых больных, не ассоциируется с развитием беспомощности, с удлинением интервала QT или с повышенным риском сердечных аритмий и внезапной сердечной смерти (M. Roger и соавт., 1998).

И, наконец, в последнем из вошедших в упомянутый обзор двойных слепых РКИ эффективность и безопасность применения тиаприда в лечении старческих психозов, купировании психомоторного возбуждения, бессонницы и тревоги и в устранении поведенческих нарушений (агрессивности, конфликтности, раздражительности и т.п.) у пожилых пациентов сопоставляли с таковыми у «мягкого», «малого» бутирофенонового АП мелперона. Стоит отметить, что мелперон до этого РКИ был единственным АП, официально утвержденным в Германии для купирования психомоторного возбуждения и агрессивности у пожилых пациентов. Между тем авторами этого РКИ было показано, что тиаприд в дозе 400 мг/сут столь же эффективен и столь же безопасен в лечении указанных состояний, сколь и мелперон в дозе 100 мг/сут (M. Roger и соавт., 1998).

Достаточно давно известно, что у пациентов пожилого и старческого возраста применение бензодиазепинов или мощных АП затруднено или проблематично, поскольку оно ассоциируется с выраженным ухудшением когнитивного функционирования, усугублением нарушений памяти, а также с развитием чрезмерной сонливости и седации, с выраженным замедлением скорости психомоторных реакций, снижением концентрации внимания. Применение бензодиазепинов также ассоциируется у пожилых пациентов с чрезмерной миорелаксацией и с повышением риска падений, переломов и вывихов, включая перелом шейки бедра. Применение же мощных АП у пожилых пациентов ассоциируется с риском развития выраженных ЭПС, вплоть до полной акинезии и беспомощности (A. Patat и соавт., 1999).

В свете этого большой клинический интерес представляет изучение вопроса о том, как влияет тиаприд на когнитивное функционирование, память, концентрацию внимания, уровень бодрствования или, наоборот, седации, на скорость психомоторных реакций и на производительность в решении интеллектуальных задач и в повседневном быту у пожилых пациентов в сопоставлении с бензодиазепинами и с мощными АП. Для того чтобы прояснить этот вопрос, одной группой авторов в 1999 г. было предпринято двойное слепое плацебо-контролируемое трехстороннее сравнительное РКИ, в котором сопоставлялось влияние однократного приема тиаприда (100 мг/сут, что соответствует 1 мг галоперидолового эквивалента) с однократным приемом лоразепама (1 мг/сут), галоперидола (1 мг/сут) и плацебо на скорость психомоторных реакций, память, концентрацию внимания, производительность в выполнении стандартных тестовых заданий и на параметры электроэнцефлограммы у 12 пожилых сравнительно здоровых добровольцев (A. Patat и соавт., 1999).

Авторами этого РКИ было показано, что тиаприд в дозе 100 мг/сут не изменяет индекс бодрствования или другие параметры электроэнцефлограммы и не ухудшает производительность при выполнении тестовых заданий, не влияет негативно на скорость психомоторных реакций, на память, концентрацию внимания или другие параметры когнитивного функционирования пожилых людей по сравнению с плацебо. Напротив, применение лоразепама (1 мг/сут) или галоперидола (1 мг/сут) ассоциировалось со статистически достоверным значительным снижением производительности и увеличением количества ошибок при выполнении тестовых заданий, с ухудшением памяти (развитием антероградной амнезии), с ухудшением концентрации внимания и замедлением скорости психомоторных реакций, как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с тиапридом 100 мг/сут (A. Patat и соавт., 1999).

Кроме того, при применении как лоразепама (1 мг/сут), так и галоперидола (1 мг/сут) также регистрировалось статистически достоверное значительное снижение индекса бодрствования на электроэнцефлограмме (т.е. объективно регистрировался седативный эффект), как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с тиапридом 100 мг/сут (A. Patat и соавт., 1999).

Авторы этого РКИ заключили, что тиаприд в умеренных дозах обладает значительно меньшей когнитивной и поведенческой токсичностью, как по сравнению с бензодиазепинами, так и по сравнению с мощными АП, и гораздо меньше их влияет на повседневную жизнь и бытовую активность пожилых людей. В отличие от бензодиазепинов и от мощных АП, тиаприд в умеренных дозах не ассоциируется у пожилых людей с возникновением чрезмерного седативного эффекта, замедлением скорости психомоторных реакций, ухудшением памяти (амнестическим эффектом), с ухудшением концентрации внимания или других параметров когнитивного функционирования пожилых людей. Таким образом, применение тиаприда гораздо безопаснее и менее проблематично у пожилых пациентов, чем применение бензодиазепинов или мощных АП (A. Patat и соавт., 1999).

В 2000 г. еще одна группа авторов опубликовала результаты двойного слепого РКИ, в котором эффективность и безопасность применения ААП тиаприда в купировании поведенческих нарушений (агрессивности, конфликтности, раздражительности и пр.) и психомоторного возбуждения у пожилых пациентов с дементными состояниями или возрастными КН, сопоставлялись с эффективностью и безопасностью применения «эталонного» ТАП – галоперидола – и с плацебо в лечении этих же состояний. Авторами этого РКИ было показано, что тиаприд в лечении этих пациентов сопоставим по эффективности с галоперидолом и значительно превосходит плацебо. Однако при этом тиаприд гораздо лучше переносится пожилыми, чем галоперидол. В частности, тиаприд гораздо реже и в меньшей степени, чем галоперидол, вызывает ЭПС, акатизию, сонливость, слабость, вялость, чрезмерную седацию, не вызывает ортостатической гипотензии и тахикардии, не ассоциируется с ухудшением имеющихся КН и развитием беспомощности, не дает нейролептических депрессий. В отличие от галоперидола, тиаприд, наоборот, нередко приводит к улучшению остаточного когнитивного функционирования дементных больных, вероятно, из-за своего 5-HT7-блокирующего действия (H. Allain и соавт., 2000; P. Robert, H. Allain, 2001).

В 2001 г. другая группа авторов опубликовали результаты открытого натуралистического исследования эффективности и безопасности применения тиаприда (150–300 мг/сут в 3 приема по 50–100 мг) в купировании агрессивного поведения у пожилых амбулаторных пациентов. Авторы сделали вывод, что тиаприд высокоэффективен и безопасен в купировании агрессивности и раздражительности у пожилых пациентов и к тому же очень хорошо переносится в этой возрастной группе, вызывает очень мало ПЭ (M. Tsolaki, 2001).

В том же 2001 г. еще одной группой исследователей в открытом исследовании было показано, что тиаприд у пациентов позднего возраста эффективен и безопасен в купировании таких поведенческих расстройств, как агрессивность, гневливость, раздражительность, импульсивность, враждебность, подозрительность или недоверчивость (параноидная настроенность), конфликтность, неуживчивость, а также в устранении психомоторного возбуждения, тревоги, нарушений сна (R. Heun и соавт., 2001).

Наконец, в самом свежем (от 2016 г.) из западных двойных слепых РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности применения тиаприда в купировании поведенческих нарушений (агрессивности, конфликтности, злобности), психомоторного возбуждения и проявлений психоза у пожилых пациентов с дементными состояниями, тиаприд сравнивали с другим ААП – рисперидоном. Авторами этого РКИ было показано, что тиаприд в лечении данных состояний у пожилых пациентов с деменциями не только эффективнее рисперидона, но и лучше переносится, чем рисперидон. В частности, тиаприд дает гораздо меньше ЭПС и акатизии, сонливости и седации, чем рисперидон, и в отличие от рисперидона вообще не дает заложенности носа, ортостатической гипотензии, тахикардии, не усугубляет имеющиеся КН, не вызывает беспомощности, не изменяет интервал QT (Y. Yuan и соавт., 2016).

Активно изучали применение тиаприда в коррекции поведенческих нарушений у пожилых пациентов и российские исследователи.

Так, в 2012 г. Л.С. Круглов и соавт. провели открытое сравнительное исследование эффективности и безопасности применения современного ААП тиаприда в сопоставлении с малыми дозами «эталонного» ТАП галоперидола и с плацебо-терапией (общепринятой в постсоветских странах «ноотропной, сосудистой и нейрометаболической терапией», не имеющей серьезной доказательной базы) в коррекции поведенческих нарушений (агрессивности, психомоторного возбуждения) и в устранении спутанности сознания у женщин пожилого и старческого возраста с сосудистой или мультиинфарктной деменцией. В этом исследовании приняли участие 59 женщин позднего возраста с указанными состояниями, проходивших лечение в условиях женского геронтопсихиатрического отделения стационара (Л.С. Круглов и соавт., 2012).

Авторы упомянутого исследования показали, что применение АП при данных состояниях гораздо эффективнее плацебо-терапии (имитации активного лечения, состоящей из назначения «ноотропных, сосудистых и нейрометаболических средств») и является фактически неизбежным. Кроме того, они также показали, что применение ААП тиаприда столь же эффективно в купировании поведенческих нарушений и устранении спутанности сознания у пациенток позднего возраста с сосудистой или мультиинфарктной деменцией, сколь и применение малых доз «эталонного» ТАП галоперидола. При этом тиаприд оказался гораздо безопаснее малых доз галоперидола. Тиаприд также гораздо лучше переносился этими пациентками, чем галоперидол. В частности, тиаприд намного реже галоперидола вызывал ЭПС, акатизию, чрезмерную сонливость и седацию, не усугублял имеющиеся КН, не вызывал развития ортостатической гипотензии и тахикардии (Л.С. Круглов и соавт., 2012).

В 2016 г. той же группой авторов опубликованы результаты открытого натуралистического изучения эффективности и безопасности применения тиаприда в сочетании со стандартными антидементными препаратами (мемантин, донепезил), сосудистыми, ноотропными и нейрометаболическими препаратами у 76 пациентов пожилого и старческого возраста с нарушениями поведения и явлениями спутанности сознания, развивающимися на фоне дементных состояний разного генеза (в частности, болезни Альцгеймера, сосудистых и мультиинфарктных деменций). Авторами было показано, что тиаприд высокоэффективен и безопасен в этой клинической ситуации и что его применение ассоциируется не только с купированием психомоторного возбуждения и агрессивности, уменьшением спутанности сознания и дезориентации, но и с улучшением остаточного когнитивного функционирования дементных больных, с уменьшением выраженности КН (Л.С. Круглов и соавт., 2016).

Важными предикторами эффективности лечения в этом исследовании оказались исходно меньшая выраженность КН и явлений спутанности сознания, хороший соматический статус больных, более молодой возраст, лучшая переносимость психотропной терапии. Применение тиаприда в комбинации со стандартными антидементными препаратами было эффективнее монотерапии только тиапридом или только антидементными препаратами (Л.С. Круглов и соавт., 2016).

Двое других российских авторов – Н.Г. Ковальчук и М.Д. Корелова – в том же 2016 г. опубликовали статью о собственном успешном опыте клинического применения тиаприда в коррекции поведенческих нарушений, таких как агрессивность, раздражительность, суетливость, враждебность, а также в купировании психомоторного возбуждения у пожилых пациентов с дементными состояниями разного генеза в условиях геронтопсихиатрического отделения стационара. Авторы отметили, что при лечении этих состояний они отдают предпочтение тиаприду перед другими АП в связи с его хорошей переносимостью пожилыми пациентами, низким уровнем ПЭ, в частности низкой склонностью тиаприда вызывать ЭПС, акатизию, чрезмерную сонливость и седацию, отсутствием у него склонности вызывать ортостатическую гипотензию и тахикардию (Н.Г. Ковальчук, М.Д. Корелова, 2016).

Авторы упомянутой статьи указали, что, по их опыту, применение высоких доз тиаприда у дементных больных не требуется – максимальная доза тиаприда составляла всего 200 мг/сут. При острых состояниях спутанности, выраженной агрессивности, раздражительности, остром психомоторном возбуждении, отказе от перорального приема лекарств лечение начинали с инъекционного введения тиаприда. Терапевтический эффект тиаприда у пожилых дементных больных наступал быстро, практически с первых дней. Как правило, применение инъекционной формы тиаприда более 3 дней не требовалось в связи с тем, что становился возможным переход на пероральную терапию тиапридом (прием таблеток внутрь). У большинства пациентов терапия тиапридом уже через 2 нед позволяла редуцировать выраженность психомоторного возбуждения, спутанности и поведенческих нарушений до уровня, позволяющего выписку из стационара на амбулаторное наблюдение и долечивание (Н.Г. Ковальчук, М.Д. Корелова, 2016).

В том же 2016 г. Е.В. Пономарева опубликовала систематический обзор эффективности и безопасности применения тиаприда в лечении психических и поведенческих нарушений у пациентов позднего возраста с дементными состояниями разного генеза. Автор пришла к выводу, что данные многочисленных клинических исследований убедительно свидетельствуют в пользу высокой эффективности и безопасности и очень хорошей переносимости тиаприда у данной категории пациентов (Е.В. Пономарева, 2016).

Особо автор упомянутого обзора отметила широкий спектр терапевтического действия тиаприда у пожилых дементных больных, его способность нормализовывать сон и циркадные ритмы, купировать психомоторное возбуждение, поведенческие нарушения (агрессивность, конфликтность, раздражительность и др.), продуктивную психопатологическую симптоматику (бред, галлюцинации), уменьшать проявления депрессии и тревоги, беспокойства, спутанности сознания, дезориентации, улучшать остаточное когнитивное функционирование дементных больных (Е.В. Пономарева, 2016).

Наконец, в самом свежем (от 2017 г.) открытом сравнительном исследовании О.В. Лиманкин и соавт. показали, что применение тиаприда высокоэффективно и безопасно при лечении поведенческих нарушений (агрессивности, суетливости, раздражительности, конфликтности и др.), а также при купировании психомоторного возбуждения, спутанности сознания и продуктивной психопатологической симптоматики (бреда и галлюцинаций) у пациентов позднего возраста с дементными состояниями разного генеза. При этом тиаприд не уступал по эффективности в лечении данных состояний «эталонному» ТАП галоперидолу, но оказался гораздо безопаснее. Тиаприд гораздо лучше переносился, чем галоперидол, и вызывал гораздо меньше ПЭ у данной категории пациентов (О.В. Лиманкин и соавт., 2017).

В частности, в данном исследовании тиаприд гораздо реже галоперидола вызывал у этих больных выраженные ЭПС или акатизию, чрезмерную сонливость и седацию, не вызывал усугубления имеющихся КН и развития беспомощности, не давал ортостатической гипотензии и тахикардии. Вместе с тем авторы данного исследования подчеркивают, что применение даже такого «мягкого» ААП, как тиаприд, у пациентов старческого возраста (старше 75 лет) или имеющих дополнительные экзогенно-органические вредности в анамнезе, требует особой осторожности и что подбор эффективной дозы тиаприда у них должен начинаться с 25–50 мг/сут (во всяком случае, с доз ниже 100 мг/сут); О.В. Лиманкин и соавт., 2017.

Тиаприд как антидепрессант и анксиолитик Предполагаемые механизмы действия

Механизм антидепрессивного и анксиолитического действия тиаприда связывают с его способностью, подобно амисульприду, блокировать 5-HT7-подтип серотониновых рецепторов, а также с его парциальной агонистической активностью в отношении 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов (как у сульпирида и амисульприда). Еще одним возможным объяснением наличия у тиаприда антидепрессивной активности является его способность, подобно сульпириду и амисульприду, в малых дозах преимущественно блокировать пресинаптические «тормозные» ауторегуляторные D2- и D3-дофаминовые рецепторы. Это приводит к усилению высвобождения дофамина в синапсах нервных клеток и к проявлению антидепрессивного, растормаживающего, дезингибирующего действия тиаприда (A. Puech и соавт., 1984; B. Costall, R. Naylor, 1997; S. Stahl, 2013; T. Donahue и соавт., 2017).

Клиническая эффективность и безопасность

Антидепрессивная и анксиолитическая активность тиаприда проявляется в самых разных клинических ситуациях. В частности, как уже упоминалось, она приводит к статистически достоверному снижению уровней тревоги и депрессии, улучшению самооценки и повышению удовлетворенности своей жизненной ситуацией у пациентов с алкогольной зависимостью, у которых тиаприд применялся для купирования ААС и для последующей стабилизации ремиссии (G. Shaw и соавт., 1987).

Аналогичные наблюдения справедливы и для применения тиаприда при купировании опиоидного абстинентного синдрома и в постабстинентном периоде у больных с опиоидной зависимостью (М. Рохлина, А. Козлов, 2000).

Попутное уменьшение уровней тревоги и депрессии наблюдается и при применении тиаприда для купирования поведенческих нарушений, агрессивности, психомоторного возбуждения или спутанности у пациентов с дементными состояниями (Е.В. Пономарева, 2016).

Наличие у тиаприда сопутствующей антидепрессивной, анксиолитической и анальгетической активности наряду с его хорошей переносимостью и низким уровнем ПЭ (в частности, ЭПС, к которым депрессивные больные особо чувствительны) делает его одним из АП выбора для сочетания с АД при психотических и субпсихотических формах депрессий, особенно с выраженной алгической симптоматикой (Г.В. Рукавишников, Г.Э. Мазо, 2016).

Тиаприд как анальгетик при купировании различных болевых синдромов Предполагаемые механизмы действия

Тиаприд обладает сильной анальгетической активностью, проявляющейся как в экспериментах на животных, так и при различных острых и хронических болевых синдромах у человека. Возможно, его эффективность как анальгетика связана с уже упомянутыми нами его свойствами как парциального агониста 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов. В самом деле, показано, что активация 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов задних рогов спинного мозга вызывает аналгезию и косвенно способствует активации эндоканнабиноидной системы (O. Lyubashina, I. Sivachenko, 2017).

Также известно, что нарушения в работе 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов играют роль в этиопатогенезе таких болевых синдромов, как мигрень (M. Deen и соавт., 2018) и синдром раздраженного кишечника (Y. Nam и соавт., 2018).

Другое возможное объяснение сильной анальгетической активности тиаприда придает большое значение его 5-HT7-блокирующим свойствам. Действительно, показано, что блокада 5-HT7-подтипа серотониновых рецепторов ассоциируется не только с антидепрессивным, прокогнитивным и анксиолитическим действием и с нормализацией циркадных ритмов, но и с аналгезией (J. Cortes-Altamirano и соавт., 2018).

В экспериментах на животных показано, что анальгетический эффект тиаприда опосредуется непрямой модуляцией активности центральных 5-HT1A и 5-HT2A/C-серотониновых рецепторов и уменьшается либо снимается при введении антагонистов этих подтипов серотониновых рецепторов, но усиливается парциальным 5-HT1A-агонистом буспироном (N. Takeshita и соавт., 1995).

Кроме того, тиаприд также значительно увеличивает секрецию b-эндорфина (важнейшего эндогенного опиоида). Это тоже может играть роль в механизмах его анальгетического действия, так как оно частично снимается (ослабляется) налоксоном (C. Gennari и соавт., 1981; J. Dai, S. Xu, 1991).

Подобно другим АП (и вообще блокаторам D2-дофаминовых рецепторов), тиаприд также быстро и значительно повышает уровень пролактина в плазме крови. Между тем пролактин, кроме прочих свойств, обладает выраженным анальгетическим действием (эволюционно-биологический смысл этого заключается, в частности, в предотвращении болевой реакции кормящей матери на раздражение сосков при кусании их ребенком). Известно, что повышение пролактина, наряду с повышением b-эндорфина – одна из важных физиологических реакций на боль (C. Gennari и соавт., 1981; S. Stahl, 2013).

Влияя на 5-HT4-серотониновые рецепторы хромаффинной ткани надпочечников, тиаприд вызывает повышение содержания динорфина (другого важного эндогенного опиоида) и катехоламинов в плазме крови. Это его свойство даже может приводить к провокации гипертонического криза при феохромоцитоме (A. Henry и соавт., 2005).

Еще одним возможным объяснением сильной анальгетической активности тиаприда является наличие у него противовоспалительных свойств, способности снижать секрецию воспалительных цитокинов (C. Gennari и соавт., 1981).

Клиническая эффективность и безопасность

Еще в 1983 г. было показано, что тиаприд эффективно купирует болевой синдром, возникающий в рамках ААС, в частности, головные боли (R. de Figueiredo, 1983). В 2000 г. аналогичные наблюдения были сделаны российскими авторами, успешно применившими тиаприд в составе комплексной терапии для купирования болевого синдрома (головных, мышечных, суставных болей и болей в животе) в рамках опиоидного абстинентного синдрома (М. Рохлина, А. Козлов, 2000).

В том же 1983 г., в котором были впервые опубликованы наблюдения об эффективности тиаприда при болевом синдроме в рамках ААС, другая группа авторов предприняли двойное слепое сравнительное РКИ, в котором сопоставлялись эффективность и безопасность применения тиаприда (100 мг/сут) и широко применяемого в Европе нестероидного противовоспалительного препарата глафенина (600 мг/сут в 3 приема по 200 мг/сут) при купировании болевого синдрома на фоне ревматических заболеваний (F. Ginsberg и соавт., 1983).

В упомянутом РКИ приняли участие 42 пациента с острыми и хроническими ревматическими болями. Авторами было убедительно показано преимущество тиаприда над глафенином как по эффективности купирования ревматических болей, так и по безопасности и переносимости. В частности, при применении тиаприда не наблюдалось ульцерогенного действия, свойственного нестероидным противовоспалительным препаратам (F. Ginsberg и соавт., 1983).

В свете как сильной анальгетической активности тиаприда вообще, так и данных об участии 5-HT4-подтипа серотониновых рецепторов в этиопатогенезе мигрени и головных болей напряжения большой клинический интерес представляет изучение его эффективности в лечении и профилактике приступов мигрени и головных болей напряжения. В пилотном открытом исследовании, предпринятом французскими учеными в 1981 г., была показана высокая эффективность и хорошая безопасность и переносимость тиаприда как в купировании мигренозных атак, так и в профилактике приступов мигрени (F. Menault, 1981).

Позднее, в 1982 г., эффективность и безопасность тиаприда (300 мг/сут) в лечении и профилактике мигрени и идиопатической головных болей напряжения была доказана в 13-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ, проведенном другой группой французских авторов. Дополнительный смысл применению тиаприда при купировании мигрени придает наличие у него сильной противорвотной активности (R. Cerbo и соавт., 1982).

Следует отметить, что мигрень и в целом головные боли сегодня являются официально зарегистрированными показаниями к применению тиаприда как у взрослых, так и у детей и подростков, начиная с возраста 6 лет (А.Б. Шмуклер, 2015).

В 1980 г. двое французских авторов предприняли двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, посвященное изучению эффективности и безопасности применения тиаприда в купировании сильных хронических болей у онкологических больных. Авторами было показано, что тиаприд в этой клинической ситуации статистически достоверно эффективнее плацебо, безопасен и хорошо переносится (M. Clavel, E. Pommatau, 1980).

В 1984 г. теми же авторами было предпринято двойное слепое сравнительное РКИ, в котором сопоставляли анальгетический эффект нестероидного противовоспалительного препарата (растворимой ацетилсалициловой кислоты, ацелизина) в дозе 500 мг внутривенно или внутримышечно и тиаприда в дозе 300 мг внутримышечно или внутривенно, у больных с сильными хроническими болями на фоне онкологических заболеваний. Авторами было показано, что оба препарата в этой клинической ситуации имеют сопоставимую эффективность (M. Clavel, E. Pommatau, 1984).

Достаточно давно известно, что ожоговый синдром сопровождается более выраженным психомоторным возбуждением и тревогой, а также более сильной болью, чем сопоставимые по тяжести травматические повреждения тканей другого генеза. Это объясняется, в частности, массивным высвобождением цитокинов из обожженных тканей (А.Б. Шмуклер, 2015).

В свете наличия у тиаприда одновременно умеренного седативного, выраженного противотревожного и анальгетического и умеренного противовоспалительного эффекта, его применение в составе комплексной терапии болевого синдрома при термических и химических ожогах (в комбинации с опиоидными анальгетиками и/или нестероидными противовоспалительными препаратами) является особенно оправданным (А.Б. Шмуклер, 2015).

Тиаприд также высокоэффективен в лечении синдрома раздраженного кишечника с преобладанием болевого синдрома (A. Emmanuel, E. Quigley, 2013).

При нейропатических болях разного генеза, например при болях, связанных с последствиями химиотерапии злокачественных новообразований с использованием винкаалкалоидов (винкристин, винбластин, винорельбин и др.) или препаратов платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин и др.), при болях вследствие перенесенных отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами, при диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии, применение тиаприда способствует не только купированию собственно болевого синдрома, но и более быстрому восстановлению функций поврежденных периферических нервов (G. Gebhart, R. Schmidt, 2013).

Предполагается, что этот нейропротективный эффект тиаприда связан с тем, что он, помимо прочих своих фармакологических свойств, является также слабым обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Оказывая прозериноподобное действие, тиаприд способствует не только сиюминутному усилению периферической холинергической нейротрансмиссии и сиюминутному улучшению проводимости в поврежденном нерве, но и стимулирует, через Н-холинорецепторы, секрецию нейротрофических факторов, таких как BDNF и NGF, и восстановительный нейрогенез в поврежденной нервной ткани (G. Petroianu и соавт., 2005).

Показано также, что тиаприд эффективен и безопасен в составе комплексной терапии (в комбинации с АД, обладающими сильными анальгетическими свойствами, например трициклическими АД, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина) при психосоматических болях на фоне депрессии, при депрессиях с выраженными соматическими (алгическими) симптомами, такими как загрудинные боли («сердечная тоска»), головные боли, боли в шее или спине, а также при коморбидности депрессий с хроническими болевыми синдромами другого генеза (Г.В. Рукавишников, Г.Э. Мазо, 2016).

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, Тиапридал (тиаприд) является высокоэффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для купирования психомоторного возбуждения и коррекции ряда поведенческих нарушений, таких как агрессивность, раздражительность, конфликтность, импульсивность, враждебность, подозрительность (параноидная настроенность) у пациентов разных возрастных категорий: как у детей и подростков начиная с 6 лет, так и у взрослых, а также у пациентов пожилого и старческого возраста.

Умеренной антипсихотической активности тиаприда часто оказывается вполне достаточно для лечения алкогольных и посталкогольных абстинентных психозов, острых интоксикационных психозов, сенильных, сосудистых и других органических психозов, в том числе психозов на фоне дементных состояний, а также для лечения шизотипического расстройства («вялотекущей неврозоподобной или психопатоподобной шизофрении», по старой классификации) и для устранения психотической симптоматики при психотических депрессиях. Низкая склонность тиаприда вызывать ЭПС позволяет безопасно применять его в малых дозах даже при лечении психозов на фоне БП или ДТЛ, при которых применение большинства АП противопоказано или небезопасно. А наличие у тиаприда сопутствующей антидепрессивной и анальгетической активности делает его одним из АП выбора для сочетания с АД у пациентов с психотическими депрессиями, особенно при наличии выраженной алгической симптоматики в картине депрессии.

Важным преимуществом применения Тиапридала (тиаприда) при всех этих состояниях перед применением при них альтернативных АП, таких как галоперидол, рисперидон, является его хорошая переносимость, малое количество ПЭ при лечении им, в частности, его низкая склонность вызывать ЭПС и акатизию.

Кроме того, тиаприд также обладает сильной анальгетической активностью. Он высокоэффективен и безопасен как в лечении острых болей (например, у ожоговых больных, у больных с ААС и опиоидным абстинентным синдромом) и психосоматических болей на фоне депрессивных или тревожных состояний, так и при целом ряде хронических болевых синдромов – в частности, при онкологических и ревматологических заболеваниях, при нейропатических болях (включая диабетическую, алкогольную, винкаалкалоидную, платиновую полинейропатию, последствия отравлений фосфорорганическими отравляющими веществами), при мигрени, хронической головной боли напряжения, синдроме раздраженного кишечника.

Сведения об авторах

Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com

Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве

Список исп. литературыСкрыть список
1. Басов А.Н. Тиаприд: терапевтические возможности применения в наркологии, геронтопсихиатрии и при синдроме Туретта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013; 3: 64–70. / Basov A.N. Tiaprid: terapevticheskie vozmozhnosti primeneniia v narkologii, gerontopsikhiatrii i pri sindrome Turetta. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2013; 3: 64–70. [in Russian]

2. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Резников М.К. Депрессии и резистентность. Практическое руководство. М.: РИОР; ИНФРА-М, 2013. / Bykov Iu.V., Bekker R.A., Reznikov M.K. Depressii i rezistentnost'. Prakticheskoe rukovodstvo. M.: RIOR; INFRA-M, 2013. [in Russian]

3. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Тиаприд в терапии агрессивного поведения у больных алкоголизмом. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (1): 24–8. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Tiapride in therapy of alcohol-related aggressive behavior in alcohol disease (reviev of literature). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (1): 24–8. [in Russian]

4. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Хлорпротиксен: обзор применения в психиатрии (I часть). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (2): 26–32. / Bykov Yu.V., Bekker R.A. Chlorprothixene: a systematic review of its practical use in psychiatry (I part). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (2): 26–32. [in Russian]

5. Ковальчук Н.Г., Корелова М.Д. Деменции: актуальность проблемы и особенности терапии. Национальное здоровье. 2016; 3–4: 23–32. / Koval'chuk N.G., Korelova M.D. Dementsii: aktual'nost' problemy i osobennosti terapii. Natsional'noe zdorov'e. 2016; 3–4: 23–32. [in Russian]

6. Круглов Л.С., Беленцова В.С., Горбачев И.В. Клинические и биопсихосоциальные аспекты терапии тиапридом психической спутанности при церебрально-органической патологии позднего возраста. Рос. психиатрич. журн. 2016; 2: 70–6. / Kruglov L.S., Belentsova V.S., Gorbachev I.V. Klinicheskie i biopsikhosotsial'nye aspekty terapii tiapridom psikhicheskoi sputannosti pri tserebral'no-organicheskoi patologii pozdnego vozrasta. Ros. psikhiatrich. zhurn. 2016; 2: 70–6. [in Russian]

7. Круглов Л.С., Беленцова Т.М., Беленцова В.С. Применение препарата Тиаприд при состояниях острой психотической спутанности в позднем возрасте. Рос. психиатрич. журн. 2012; 4: 53–7. / Kruglov L.S., Belentsova T.M., Belentsova V.S. Primenenie preparata Tiaprid pri sostoianiiakh ostroi psikhoticheskoi sputannosti v pozdnem vozraste. Ros. psikhiatrich. zhurn. 2012; 4: 53–7. [in Russian]

8. Лиманкин О.В., Круглов Л.С., Будза Д.А., Крючкова Л.Ю. Опыт применения Тиапридала в отделениях позднего возраста психиатрического стационара. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (5): 53–6. / Limankin O.V., Kruglov L.S., Budza D.A., Kryuchkova L.Yu. Experience in the use of Tiapridal in the gerontological departments of the psychiatric hospital. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (5): 53–56. [in Russian]

9. Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г. Терапевтически резистентные депрессии. СПб., 2012. / Mazo G.E., Neznanov N.G. Terapevticheski rezistentnye depressii. SPb., 2012. [in Russian]

10. Пономарева Е.В. Применение Тиапридала в лечении поведенческих и психотических расстройств у больных деменцией. Психиатрия. 2016; 2 (70): 70–8. / Ponomareva E.V. Primenenie Tiapridala v lechenii povedencheskikh i psikhoticheskikh rasstroistv u bol'nykh dementsiei. Psikhiatriia. 2016; 2 (70): 70–8. [in Russian]

11. Рохлина М., Козлов А. Принципы медикаментозного лечения наркоманий. Фармацевтический вестник. 2000; 36 (187). / Rokhlina M., Kozlov A. Printsipy medikamentoznogo lecheniia narkomanii. Farmatsevticheskii vestnik. 2000; 36 (187). [in Russian]

12. Рукавишников Г.В., Мазо Г.Э. Тиапридал (тиаприд) в терапии хронического болевого синдрома при депрессии (клинический случай). Психиатрия и психофармакотерапия. 2016;18 (6): 26–9. / Rukavishnikov G.V., Mazo G.E. Tiapride for the chronic pain syndrome in depression (medical case report). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (6): 26–9. [in Russian]

13. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А., Стрельцов В.Ф. Новые перспективы лечения шизофрении с помощью атипичных нейролептиков группы бензамидов (материалы к национальному консенсусу по лечению шизофрении). Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2004; 3 (4): 55–62. / Syropiatov O.G., Dzeruzhinskaia N.A., Strel'tsov V.F. Novye perspektivy lecheniia shizofrenii s pomoshch'iu atipichnykh neiroleptikov gruppy benzamidov (materialy k natsional'nomu konsensusu po lecheniiu shizofrenii). Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2004; 3 (4): 55–62. [in Russian]

14. Шмуклер А.Б. Обзор применения Тиаприда в современных условиях. Соц. и клин. психиатрия. 2015; 25 (1): 105–8. / Shmukler A.B. Obzor primeneniia Tiaprida v sovremennykh usloviiakh. Sots. i klin. psikhiatriia. 2015; 25 (1): 105–8. [in Russian]

15. Agricola R, Mazzarino M, Urani R et al. Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: a double-blind comparison with tiapride. J Intern Med Res 1982; 10: 160–5.

16. Allain H, Dautzenberg PH, Maurer K et al. Double blind study of tiapride versus haloperidol and placebo in agitation and aggressiveness in elderly patients with cognitive impairment. Psychopharmacology (Berl) 2000; 148 (4): 361–6.

17. Aulas JJ. A hospital problem: agitation in the elderly. Sem Hop 1979; 55 (31–32): 1436–8.

18. Bettini R, Ferrari M, Gobbi G et al. Clinical and instrumental evaluation of the effect of tiapride in senile involutional syndrome. Clin Ter 1994; 144 (3): 231–6.

19. Burstein ES, Ma J, Wong S et al. Intrinsic efficacy of antipsychotics at human D2, D3, and D4 dopamine receptors: identification of the clozapine metabolite N-desmethylclozapine as a D2/D3 partial agonist. J Pharmacol Exp Ther 2005; 315 (3): 1278–87.

20. Cerbo R, Casacchia M, Boni B, Corona R. Double-blind trial of tiapride versus placebo in patients with sub-perennial idiopathic headache. Sem Hop 1982; 58 (48): 2839–44.

21. Clavel M, Pommatau E. Analgesic effects of tiapride in man. A double-blind comparative clinical trial against placebo. Sem Hop 1980; 56 (9–10): 430–3.

22. Clavel M, Pommatau E. Controlled study of the analgesic efficacy of 2 drugs: tiapride versus aspirin. Sem Hop 1984; 60 (8): 565–7.

23. Cortes-Altamirano JL, Olmos-Hernandez A, Jaime HB et al. Review: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 and 5-HT7 Receptors and their Role in the Modulation of Pain Response in the Central Nervous System. Curr Neuropharmacol 2018;16 (2): 210–21.

24. Costall B, Naylor RJ. The influence of 5-HT2 and 5-HT4 receptor antagonists to modify drug induced disinhibitory effects in the mouse light/dark test. Br J Pharmacol 1997; 122 (6): 1105–18.

25. Dai JL, Xu SF. Effect of tiapride on electroacupuncture analgesia. Zhongguo Yao Li Xue Bao 1991; 12 (3): 212–5.

26. De Figueiredo R. Effect of tiapride in acute manifestations of alcohol withdrawal. Sem Hop 1983; 59 (36): 2551–4.

27. Deen M, Hansen HD, Hougaard A et al. High brain serotonin levels in migraine between attacks: A 5-HT4 receptor binding PET study. Neuroimage Clin 2018; 18: 97–102.

28. Donahue TJ, Hillhouse TM, Webster KA et al. Discriminative stimulus properties of the atypical antipsychotic amisulpride: comparison to its isomers and to other benzamide derivatives, antipsychotic, antidepressant, and antianxiety drugs in C57BL/6 mice. Psychopharmacology (Berl) 2017; 234 (23–24): 3507–20.

29. Emmanuel A, Quigley EM. Irritable Bowel Syndrome: Diagnosis and Clinical Management. Wiley–Blackwell; 1st Ed. 2013.

30. Frey-Langerbach F, Lehmann M. Treatment of behavioral and affective disorder in alcoholic and geriatric patients. Sem Hop 1979; 55 (41–42): 1927–8.

31. Gebhart GF, Schmidt RF. Encyclopedia of Pain. 7 Volume Set. Springer-Verlag, 2013.

32. Gennari C, Nami R, Pizzuti M et al. Effects of tiapride infusion on plasma levels of beta-endorphin, prolactin and dopamine in patients with pain from cancer. Sem Hop 1981; 57 (15–16): 795–800.

33. Ginsberg F, Bourguignon RP, Smets P, Famaey JP. Tiapride versus glafenine: a double-blind comparative study in the management of acute rheumatic pain. Curr Med Res Opin 1983; 8 (8): 562–9.

34. Henry A, Charpiat B, Vial T et al. Pheochromocytoma unmasked by amisulpride and tiapride. Ann Pharmacother 2005; 39 (5): 970–2.

35. Heun R, Rusler M, Allain H. Tiapride in gerontopsychiatry. Eur Psychiatry 2001; 16 (Suppl. 1): 3s–4s.

36. Huck F. Tiapride in disorders of behaviour in the elderly. Sem Hop 1982; 58 (40): 2345–7.

37. Lyubashina O.A., Sivachenko I.B. The 5-HT4 receptor-mediated inhibition of visceral nociceptive neurons in the rat caudal ventrolateral medulla. Neuroscience 2017; 359: 277–88.

38. Mason O, Claridge G. Schizotypy: New dimensions. 1st Ed. Routledge, 2015.

39. Menault F. Maintenance therapy in craniofacial pain: a controlled trial with tiapride. Sem Hop 1981; 57 (19–20): 1015–6.

40. Miletto G, Julou M. Tiapride in the treatment of neurological and psychiatric disorders in the elderly. Sem Hop 1981; 57 (43–44): 1833–66.

41. Nam Y, Min YS, Sohn UD. Recent advances in pharmacological research on the management of irritable bowel syndrome. Arch Pharm Res 2018; 41 (10): 955–66.

42. Patat A, Alberini H, Bonhomme D et al. Effects of tiapride on electroencephalograms and cognitive functions in the elderly. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14 (4): 199–208.

43. Petroianu GA, Hasan MY, Arafat K et al. Weak inhibitors protect cholinesterases from strong inhibitors (paraoxon): in vitro effect of tiapride. J Appl Toxicol 2005; 25 (6): 562–7.

44. Petroianu GA, Schmitt A, Arafat K, Hasan MY. Weak inhibitors protect cholinesterases from stronger inhibitors (dichlorvos): in vitro effect of tiapride. Int J Toxicol 2005; 24 (2): 79–86.

45. Priputnevich DN, Kutashov VA, Chernih DA et al. The use of neuroleptics in the treatment of hyperkinetic behavioral disorders in children. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova 2018; 118 (2): 31–4.

46. Puech AJ, Lecrubier Y, Simon P. Pharmacological classification of benzamides. Acta Psychiatr Scand Suppl 1984; 311: 139–45.

47. Raine A, Todd Lencz T, Mednick SA. Schizotypal Personality. 1st Ed. Cambridge University Press, 1995.

48. Robert PH, Allain H. Clinical management of agitation in the elderly with tiapride. Eur Psychiatry 2001; 16 (Suppl. 1): 42s–47s.

49. Roger M, Gerard D, Leger JM. Value of tiapride for agitation in the elderly. Review of published studies. Encephale 1998; 24 (5): 462–8.

50. Scatton B, Cohen C, Perrault G et al. The preclinical pharmacologic profile of tiapride. Eur Psychiatry 2001; 16 (1): 29–34.

51. Shaw GK, Majumdar SK, Waller S et al. Tiapride in the long-term management of alcoholics of anxious or depressive temperament. Br J Psychiatry 1987; 150: 164–8.

52. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge university press, 2013.

53. Steele JW, Faulds D, Sorkin EM. Tiapride. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in geriatric agitation. Drugs Aging 1993; 3 (5): 460–78.

54. Taillefer SM, Sauvage P. An original treatment of sleep disorders, anxiety and agitation in elderly patients: tiapride. Sem Hop 1983; 59 (27–28): 2049–52.

55. Takeshita N, Ohkubo Y, Yamaguchi I. Tiapride attenuates pain transmission through an indirect activation of central serotonergic mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275 (1): 23–30.

56. Tsolaki M. Evaluation of tiapride in agitated elderly outpatients: an open study. Hum Psychopharmacol 2001; 16 (5): 417–22.

57. Yuan Y, Li LH, Huang YJ, Lei LF. Tiapride is more effective and causes fewer adverse effects than risperidone in the treatment of senile dementia. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016; 20 (14): 3119–22.
Количество просмотров: 87
Предыдущая статьяПрименение ницерголина (препарат Сермион®) в комбинированной терапии болезни Альцгеймера
Следующая статьяНейротрофины (Церебролизин) – перспективный путь в разработке болезньмодифицирующей терапии нервно-психических заболеваний. Обзор (часть 3): применение при детской патологии

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир