Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2016

В статье приведены данные современных зарубежных исследований по оценке риска развития метаболического синдрома и сахарного диабета при применении антидепрессантов. Рассмотрено влияние на уровень глюкозы конкретных антидепрессантов с разным механизмом действия в зависимости от их дозы и длительности приема. Показано, что в ряде случаев антидепрессанты могут вызывать гипергликемию, гиперхолестеринемию и увеличение объема талии. Длительный прием трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в высоких дозах, а также в комбинации друг с другом значительно увеличивает риск развития сахарного диабета.
Ключевые слова: антидепрессанты, побочные эффекты, глюкоза, метаболический синдром, сахарный диабет.
gorobetsin@mail.ru
Для цитирования: Павлова Т.А., Доровских И.В., Горобец Л.Н. Метаболические нарушения, связанные с применением антидепрессантов. Психиатрия и психофармакотерапия (Журнал им. П.Б.Ганнушкина). 2016; 18 (6): 37–40.

Metabolic disorders associated with the use of antidepressants

T.A.Pavlova1, I.V.Dorovskikh1, L.N.Gorobets2
1 Federal 1586 Military Clinical Hospital the Russian Defense Ministry
2 Moscow Research Institute of Psychiatry – Branch of Federal Medical Research Center of Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health Ministry of the Russian Federation. 107076, Russian Federation, Moscow, ul. Poteshnaia, d. 3

Data of modern foreign researches on an assessment of risk of development of a metabolic syndrome and diabetes are provided in article at use of antidepressants. Influence on the level of glucose of concrete antidepressants with various mechanism of action depending on their dose and duration of reception is considered. It is shown that in some cases antidepressants can to cause a hyperglycemia, a hypercholesterolemia and increase in volume of a waist. Long reception of TCAs and SSRIs in high doses, and also in a combination with each other considerably increases risk of development of diabetes.
Key words: antidepressants, side effects, glucose, metabolic syndrome, diabetes.
gorobetsin@mail.ru
For citation: Pavlova T.A., Dorovskikh I.V., Gorobets L.N. Metabolic disorders associated with the use of antidepressants. Psychiatry and 
Psychopharmacotherapy (P.B.Gannushkin Journal). 2016; 18 (6): 37–40.

---

Введение

За последнее десятилетие использование антидепрессантов резко возросло в мировой медицинской практике. К примеру, только в 2011 г. в Великобритании было выписано 46,7 млн рецептов на такие препараты по сравнению с 20,1 млн рецептов в 1999 г. [51]. По разным данным, частота побочных эффектов, возникающих при применении антидепрессантов, варьирует от 15 до 75%. Однако, несмотря на неуклонный рост распространенности терапии антидепрессантами, сравнительно недавно появился исследовательский интерес к возможным метаболическим изменениям, сопряженным с их применением. В последнее время опубликован ряд сообщений о негативном воздействии антидепрессантов на метаболизм глюкозы, в большей степени связанном с тем, что некоторые из них вызывают значительное увеличение массы тела, что может усилить инсулинорезистентность [64]. Так как антидепрессанты могут быть назначены пациентам, имеющим преморбидно более высокий риск развития сахарного диабета (СД), выделение непосредственного воздействия препарата в этой комплексной взаимосвязи представляет собой достаточно трудную задачу [3]. Исходя из этого крайне важно провести анализ сведений о возможной связи терапии антидепрессантами с развитием СД. Помимо оценки обобщенных данных о метаболических изменениях, ассоциированных с применением различных групп антидепрессантов, необходимо оценить действие конкретных препаратов, что, вероятно, позволит минимизировать такие нежелательные эффекты в практической деятельности врача-психиатра. Несмотря на малое количество подобных работ, целью этого литературного обзора является попытка объединить имеющиеся в зарубежной литературе данные и оценить возможный риск гипергликемии, а также гиперхолестеринемии и увеличения массы тела, развивающихся при приеме антидепрессантов, как предпосылки развития метаболического синдрома и СД.
К настоящему моменту проведено достаточное количество исследований, доказывающих, что антидепрессанты являются фактором риска гипергликемии, приводят к увеличению массы тела и, соответственно, возникновению СД типа 2. Причинно-следственные связи остаются до конца не изученными, однако очевидно, что некоторые антидепрессанты ухудшают регуляцию глюкозы, особенно в больших дозах и при длительном их применении. Было отмечено, что норадренергический нортриптилин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) ухудшали гликемический профиль у пациентов с СД [25, 63], в то время как трициклические антидепрессанты (ТЦА) вызывают гипергликемию у здоровых людей [31]. Сходные данные получены в лабораторных исследованиях, проведенных на мышах [16].
В обзоре, который основан на изучении 17 историй болезни пациентов с зарегистрированным повышением уровня глюкозы, получавших антидепрессанты, описано 9 случаев гипергликемии, выявленной между 3 нед и 5 мес после начала курса терапии, а самый высокий зарегистрированный уровень глюкозы в крови составил 25,5 ммоль/л [31]. Пациенты с выявленной гипергликемией принимали три разных антидепрессанта (пароксетин, кломипрамин и миртазапин), при этом уровень глюкозы нормализовался во всех случаях в течение недели после отмены терапии.
В исследовании из финской программы PPP (Превалирование, Прогноз и Предотвращение), в котором участвовали 4967 взрослых лиц, отобранных по специальной базе пациентов, не было отмечено связи изменения уровня глюкозы с использованием антидепрессантов, однако их применение достоверно коррелировало с увеличением уровня триглицеридов, объема талии и систолического кровяного давления [59].
Риск возникновения диабета и изменение других составляющих метаболического синдрома были проконтролированы у 461 больного (данные исследования Хордаланд Хелс, Норвегия), принимавшего СИОЗС, и сравнивались с результатами 25 315 пациентов, никогда не получавших антидепрессантов [60]. Обнаружено, что 28% пациентов, принимавших СИОЗС, имели диагностированный СД типа 2. Использование антидепрессантов также было связано с большим распространением ожирения и гиперхолестеринемии (p=0,05). Среди данной группы диабет был у 3,8% пациентов, получавших пароксетин, 2,1% – циталопрам, 2,3% – другие СИОЗС.
С помощью популяционного кросс-секционного исследования Национальной программы проверки здоровья и питания, проведенного в 2005 и 2007 гг. в США, рассматривалась связь между клинически установленным и не установленным преддиабетическими состояниями, СД типа 2 и терапией антидепрессантами [49]. Данные исследования установили, что 419 (8,8%) пациентов имели клинически установленный диабет, 126 (3,5%) – диагностированное преддиабетическое состояние, 131 (3,1%) – недиагностированный СД типа 2, 1213 (38,7%) – недиагностированное преддиабетическое состояние, у остальных 1294 (45,8%) человек уровень глюкозы оставался нормогликемическим. При этом именно клинически диагностированные диабет и преддиабет были в значительной мере связаны с приемом антидепрессантов (p=0,004).
В группе из 165 958 пациентов с депрессивным расстройством (отобраны из базы данных исследования общей практики Великобритании), которые получали за период исследования по меньшей мере один новый рецепт на антидепрессанты, 2243 человека с развившимся СД в период между 1995 и 2005 гг. были сопоставлены с 8963 здоровыми участниками [1]. Диагноз СД считался установленным у людей, получивших хотя бы один рецепт на лекарственный препарат против данного заболевания, с записью диагноза СД в амбулаторной карте либо положительным результатом специфического теста на СД (например, уровень гликированного гемоглобина). По сравнению с участниками, не получавшими антидепрессанты в течение 2 последних лет до установления диагноза СД, долгосрочный прием антидепрессантов в течение 24 мес в суточных дозах от средних терапевтических до высоких был связан с увеличенным риском развития данного заболевания. В частности, этот риск был выявлен при долгосрочном приеме ТЦА и СИОЗС, при этом короткий срок терапии или меньшие дозы препаратов не оказывали аналогичного эффекта.
Использование антидепрессантов у больных с диагностированным СД из случайной выборки пациентов, включенных в фармацевтическую базу данных в Нидерландах [38], было существенно увеличено за 2 мес до или 3 мес после диагностики и начала лечения этого заболевания.
В исследовании профессиональных работников в Финляндии принимал участие 851 человек с диагностированным за 4-летний период СД, в результате чего было установлено, что риск заболевания увеличивался в 2 раза у пациентов, принимавших антидепрессанты и имеющих симптомы как тяжелой, так и умеренной депрессии [35]. Более поздний анализ изучения общественного сектора, также проведенного в Финляндии, выявил, что среди 
493 человек с СД прием антидепрессантов отмечался в 2 раза чаще, чем у 2450 здоровых участников [36]. Прием антидепрессантов был увеличен за 4 года до и 4 года после диагностики диабета, а пик их использования приходился на год, в течение которого был установлен диагноз.
В Канаде были проанализированы данные 2391 пациента с депрессией разной тяжести, принимавшего антидепрессанты [6]. У 1037 человек развился СД, и после многовариантной корректировки терапии было установлено, что сочетанное применение СИОЗС и ТЦА существенно увеличивает риск диабета по сравнению с монотерапией ТЦА или СИОЗС. Различий в риске развития СД между пациентами, принимавшими только СИОЗС либо только ТЦА, выявлено не было.
Ретроспективное исследование, в котором использовалась база данных выданных рецептов на лекарственные средства Texas Medicaid, имело цель изучить в сравнении пациентов, принимавших антидепрессанты и получавших только бензодиазепины в период с 2002 по 2009 г. [32]. После начала приема антидепрессантов у 6,6% респондентов развился СД типа 2, при этом риск развития диабета у участников, принимавших антидепрессанты, был на 58% выше по сравнению с пациентами, получавшими бензодиазепины. Наиболее значимая связь наблюдалась при приеме ТЦА, СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН).
Еще одно финское исследование объединило 9197 человек, сопоставимых по возрасту, полу, социально-экономическому статусу, условиям работы и району проживания. Все участники получали антидепрессанты по 200 суточных доз в год и наблюдались в течение этого времени в сравнении с контрольной группой, не получавшей антидепрессанты [35]. Риск развития СД равнялся 1,8 и 1,1% для участников, принимавших и не принимавших антидепрессанты, соответственно. В большей группе риска находились те, кто получал высокие дозы антидепрессантов, что подтверждало связь между дозой и реакцией. Так, для получавших 200–400 суточных доз в год риск составил 1,7% и был на 53% больше по сравнению с участниками, не получавшими препараты, а прием более 400 суточных доз в год увеличивал риск СД до 2,3% и был вдвое выше, чем у не принимавших терапию участников.
По результатам исследования Whitehall из 640 человек, заболевших СД за 18-летний период, 7% принимали антидепрессанты, при этом наблюдалась устойчивая связь между началом их приема и дебютом диабета [34].
Проведенный метаанализ 42 экспериментальных исследований пациентов, не страдающих СД и принимавших различные антидепрессанты, позволил разделить препараты на несколько групп по их воздействию на метаболизм глюкозы:
• препараты гидразинового типа ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) и СИОЗС (флуоксетин), которые снижают или не влияют на уровень глюкозы крови;
• селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (нортриптилин, мапротилин), СИОЗС (пароксетин) и антидепрессанты двойного действия (дулоксетин, венлафаксин), повышающие уровень глюкозы [22].
В работе R.McIntyre и соавт. (2006 г.) рассматривалось влияние антидепрессантов на гомеостаз глюкоза–инсулин [48], в результате чего выявлено, что некоторые СИОЗС, например флуоксетин, понижали уровень глюкозы, нормализовали ее гомеостаз и повышали чувствительность к инсулину, в то время как норадренергические антидепрессанты, такие как дезипрамин, оказывали обратный эффект. Антидепрессанты двойного действия, в частности дулоксетин и венлафаксин, не нарушали динамику гомеостаза глюкозы, а гидразиновые ИМАО, напротив, вызывали гипогликемию и повышение скорости выведения глюкозы.

Заключение

Таким образом, анализ данных научной литературы показал, что терапия антидепрессантами в ряде случаев приводит к формированию метаболических нарушений. По результатам приведенных исследований можно судить о неоднозначном влиянии антидепрессантов на метаболизм глюкозы и как следствие – возможном развитии метаболического синдрома и СД типа 2. В ряде работ была установлена связь между приемом антидепрессантов и возникающей гипергликемией, а также увеличением объема талии и гиперхолестеринемией, о чем помимо прочего свидетельствует нормализация этих показателей через непродолжительное время после отмены терапии. Длительный прием антидепрессантов, в особенности ТЦА и СИОЗС, в сравнительно высоких дозах, а также в комбинации друг с другом, предположительно, удваивает риск развития СД. Вероятно, антидепрессанты разных групп влияют на метаболизм глюкозы в результате разнообразных механизмов и способны как повышать, так и снижать ее уровень в крови либо оставлять интактной. Тем не менее причинно-следственные связи подобных изменений до настоящего момента остаются неустановленными.
Безусловно, выбор антидепрессанта и длительность терапии должны определяться тяжестью депрессивного расстройства, однако в клинической практике следует учитывать возможное влияние препарата на уровень глюкозы и увеличение массы тела. С этой целью целесообразно контролировать массу тела, уровень глюкозы и липидный спектр крови при применении, в особенности длительном, ТЦА, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина и некоторых СИОЗС, в частности, пароксетина и циталопрама, а также комбинаций препаратов этих групп. При выявлении увеличения таких показателей следует, вероятно, отказаться от данных препаратов в пользу других СИОЗС (флуоксетин), СИОЗСН (венлафаксин, дулоксетин) либо ИМАО, по всей видимости, существенно реже и в меньшей мере вызывающих метаболические нарушения.

---

Сведения об авторах
Павлова Татьяна Алексеевна – врач-психиатр ФКГУ 1586 ВКГ МО РФ. E-mail: pava-6@yandex.ru
Доровских Игорь Владимирович – д-р мед. наук, проф., засл. врач РФ, ФКГУ 1586 ВКГ МО РФ 
Горобец Людмила Николаевна – д-р мед. наук, проф., рук. отд. психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП – филиала ФГБУ ФМИЦПН им. В.П.Сербского. E-mail: gorobetsln@mail.ru