Терапевтический архив №05 2019 - Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы

Аннотация
Несмотря на достигнутые успехи в лечении ревматоидного артрита (РА), связанные с разработкой новых лекарственных препаратов и совершенствованием стратегии лечения, позволяющих достигнуть ремиссии у многих пациентов, остается много теоретических и клинических проблем, касающихся как определения понятия «ремиссия», ее характеристики и типов, так и подходов к оптимальной тактике «симптоматической» и «патогенетической» лекарственной терапии на разных стадиях болезни, применение которой позволит быстро индуцировать состояние ремиссии и поддерживать ее в долгосрочной перспективе. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение природы гетерогенности патогенетических механизмов РА, подходов к ранней диагностике, совершенствование методов мониторинга активности заболевания, биомаркеров эффективности и резистентности к терапии и, наконец, разработки дифференцированной терапии, в том числе связанной с поиском новых «терапевтических» мишеней. 

Ключевые слова: ревматоидный артрит, ремиссия, рефрактерность, ингибиторы JAK киназы.

Для цитирования: Насонов Е.Л., Лила А.М. Ревматоидный артрит: достижения и нерешенные проблемы. Терапевтический архив. 2019; 91 (5): 4–7. DOI: 10.26442/00403660.2019.05.000259

Rheumatoid arthritis: achievements and unresolved issues

E.L. Nasonov1,2, A.M. Lila1

1V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Department of Rheumatology of Professional Education Institute, Moscow, Russia

Success in a treatment of rheumatoid arthritis (RA), associated with a development of new medications and improving treatment strategies, allows to achieve remission in many patients. Despite this a lot of theoretical and clinical issues remain, including a definition of the term "remission", its characteristics and types as well as approaches to optimal tactics of "symptomatic" and "pathogenetic" drug therapy at different stages of the disease. Use of a such tactics will allow to induce quickly a state of remission and maintain it for a long term. Further research is needed which should be directed to investigation of a heterogeneity of RA pathogenetic mechanisms and to elaboration of approaches to its early diagnosis as well as to improving methods for monitoring a disease activity, biomarkers of efficacy and resistance to therapy, and finally, to developing of a differentiated therapy, including a search for new “therapeutic” targets.

Keywords: rheumatoid arthritis, remission, refractoriness, JAK kinase inhibitors.

For citation: Rheumatoid arthritis: achievements and unresolved issues. E.L. Nasonov, A.M. Lila. Therapeutic Archive. 2019; 91 (5): 4–7. DOI: 10.26442/00403660.2019.05.000259

АЛА – антилекарственные антитела 
АЦБ – аутоантитела к цитруллинированным белкам 
БПВП – базисные противовоспалительные препараты
ГИБП – генно-инженерные биологические препараты
МРТ – магнитно-резонансная томография
НЛР – нежелательные лекарственные реакции 
РА – ревматоидный артрит
РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
РФ – ревматоидные факторы
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ФНО-α – фактор некроза опухоли-α
СРБ – С-реактивный белок 
PGA – общая оценка состояния здоровья пациентом (patients global assessment)

Ревматоидный артрит (РА) – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к инвалидности, развитию тяжелой коморбидной патологии (атеросклеротическое поражение сосудов, инфекции, депрессия, остеопоретические переломы и др.) и как следствие сокращению продолжительности жизни пациентов [1, 2]. Гетерогенность патогенетических механизмов РА находит свое отражение в существовании широкого спектра фенотипов и эндотипов заболевания и позволяет рассматривать РА не как «одну болезнь», а как клинико-иммунологический синдром [3, 4]. Внедрение в клиническую практику новых эффективных лекарственных средств, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и ингибиторов «сигнальных молекул», и особенно совершенствование стратегии лечения РА («Лечение до достижения цели» – «Treat To Target»), направленной на достижение ремиссии, привело к кардинальному улучшению прогноза при этом заболевании [2, 5–7]. Данные длительных проспективных исследований и национальных регистров свидетельствуют о том, что реализация этой стратегии действительно приводит к снижению риска потери трудоспособности, инвалидности и увеличению продолжительности жизни пациентов [8]. 
Тем не менее остается много теоретических и клинических проблем, касающихся как характеристики состояния «ремиссия», так и подходов к оптимальной тактике «симптоматической» и «патогенетической» лекарственной терапии на разных стадиях болезни и возможности поддержания этого состояния в долгосрочной перспективе [9, 10]. Индексы активности, которые используются для динамической оценки эффективности терапии и характеристики ремиссии при РА, позволяют оценивать признаки воспаления (боль и припухлость суставов, лабораторные «острофазовые» показатели), но не «интенсивность» воспалительного поражения синовиальной оболочки и внутренних органов и вклада «аутоиммунного» компонента патогенеза РА [11, 12]. Важной составляющей этих индексов является весьма субъективный и недостаточно стандартизованный показатель «общая оценка состояния здоровья пациентом» (PGA – patients global assessment). В то же время у 1/3 пациентов с РА, у которых отсутствуют болезненные и припухшие суставы, а концентрация лабораторных маркеров воспаления [С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)] находится в пределах нормы, сохраняется высокое значение показателя PGA [13]. Полагают, что несоответствие между PGA и другими компонентами индексов активности связано не с «резидуальным» воспалением, а с социальными и демографическими факторами, психологическими особенностями пациентов, коморбидностью, наличием вторичной фибромиалгии или остеоартрита [14]. Очевидно, что оптимальное ведение этих пациентов, направленное на достижение ремиссии, должно основываться не столько на интенсификации противовоспалительной терапии, сколько на подборе адекватной аналгезии, физиотерапии и реабилитации, коррекции психологических факторов (антидепрессанты и др.). 
Одним из важнейших факторов возможности достижения ремиссии является раннее начало терапии, что соответствует концепции «окно возможности» (window of opportunity), однако около 1/3 пациентов с ранним РА не достигают состояния ремиссии [15, 16]. К факторам, которые ассоциировались с невозможностью достижения ремиссии, наряду с «тяжестью» самого РА, относятся женский пол, курение, сопутствующие (или коморбидные) состояния (ожирение и артериальная гипертензия), а также психологические факторы (тревога, депрессия и др.) [16–20]. Кроме того, обнаружение характерных для РА аутоантител к цитруллинированным белкам (АЦБ) и ревматоидных факторов (РФ) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом в целом и меньшей вероятностью достижения ремиссии в частности [21]. 
В этой связи особый интерес привлекает так называемый рефрактерный РА, при котором достижение ремиссии, а иногда даже значимого снижения активности и замедления прогрессирования заболевания не представляется возможным, несмотря на использование всего арсенала терапевтических методов, которыми располагает современная ревматология [22, 23]. «Рефрактерный» РА, который определяется как отсутствие «ответа» на 3 последовательно назначаемых ГИБП с различными механизмами действия, наблюдается у 5–10% пациентов, а частичная «рефрактерность» имеет место значительно чаще [23, 24]. Так, по данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), эффективность переключения (switch) на другой ГИБП у пациентов с РА, резистентных к ингибиторам фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), редко превышает 10%, а у 20% пациентов отмечено снижение эффективности «второго» ГИБП в течение 2 лет терапии [25]. Резистентность к терапии при РА может быть связана со многими факторами, имеющими как субъективную, так и объективную природу. Условно выделяют несколько подтипов «рефрактерности» к терапии при РА: множественную рефрактерность, связанную с особенностями патогенеза РА, рефрактерность, развитие которой определяется нарушениями фармакокинетики ГИБП (в том числе и генетически детерминированными), и «мнимую» рефрактерность [22]. Очевидно, что несоответствие между наличием объективных признаков воспаления и самочувствием пациентов может быть одной из причин «мнимой» рефрактерности к терапии, которую связывают с плохо изученными биомеханическими факторами, «невоспалительной» природой боли (нарушение центральной сенситизации?), депрессией, фибромиалгией, особенностями психики пациентов, вторичными дегенеративными изменениями в суставах и др. [26–30]. При анализе экспрессии широкого спектра генов в синовиальных биоптатах, полученных от пациентов с РА, выделено по крайней мере 3 основных «геномных» субтипа синовиального воспаления, в том числе «высоковоспалительный» и «низко- воспалительный». У пациентов с «высоковоспалительным» субтипом выявлена гиперэкспрессия «воспалительных» генов, серопозитивность по АЦБ и РФ, а концентрация СРБ коррелировала с выраженностью боли. Эти данные подтверждают представления о роли различных механизмов (воспалительных и нейрональных) в развитии боли как основного показателя активности у пациентов с РА [31]. Важные результаты получены при изучении распространенности синдрома фибромиалгии при РА с использованием динамической функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Ранее показано, что развитие болей при фибромиалгии связано с механизмами центральной сенситизации, для которой характерно нарушение функции головного мозга, в первую очередь связи между сетью пассивного режима работы мозга (default mode network) и корой островковой доли (insula), ответственной за формирование сознания, эмоций и др. Сходные изменения обнаружены у пациентов с РА, имеющих симптомы фибромиалгии. Это подтверждает положение о смешанном характере болей при РА, связанных не только с воспалением, но и с центральной сенситизацией [32]. Другой причиной резистентности к терапии может быть избыточная масса тела. Установлено, что у пациентов с РА с ожирением отмечаются более выраженные признаки активности воспаления, интенсивность боли, чаще имеют место коморбидные заболевания и снижение эффективности ГИБП (ингибиторов ФНО-α), чем у пациентов с нормальной массой тела [33]. Среди причин резистентности к терапии следует принимать во внимание плохую приверженность к лечению, которая имеет место у 30–90% страдающих РА [34]. 
Рассматривая объективные причины лекарственной резистентности, следует в первую очередь иметь в виду гетерогенность РА как клинико-иммунологического синдрома, что затрудняет выбор «правильного» препарата, влияющего на преобладающие механизмы патогенеза заболевания, а также синтез нейтрализующих антилекарственных антител (АЛА), которые снижают эффективность ГИБП [35, 36]. 
Все это вместе взятое определило формирование нового направления в лечении РА, связанного с разработкой низкомолекулярных химически синтезированных препаратов, ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы JAK (Janus) киназы, так называемые якинибы (Jakinibs) [37–39]. На молекулярном уровне иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты ингибиторов JAK реализуются за счет уникального механизма – обратимой ингибиции сигнализации широкого спектра цитокинов и факторов роста, взаимодействующих с клеточными ­мембранными рецепторами (типа I и II), которые ассоциируются с молекулами сигнального пути JAK-STAT (signal transducer and activator of transcription). Напомним, что JAK-STAT опосредует сигнализацию более 50 цитокинов, интерферонов, факторов роста, являющихся важнейшими «регуляторами» иммунитета и гемопоэза [38]. В зависимости от селективности к различным изоформам ингибиторы JAK подразделяются на неселективные (пан) ингибиторы JAK и селективные ингибиторы JAK. Тофацитиниб – первый неселективный ингибитор JAK (блокирует преимущественно JAK1 и JAK3 и в меньшей степени JAK2), включенный в международные и российские клинические рекомендации по лечению РА, который классифицируется как «таргетный» синтетический базисный противовоспалительный препарат (БПВП) [1, 40–42]. Недавно для лечения РА зарегистрирован новый ингибитор JAK – барицитиниб, преимущественно блокирующий JAK1 и JAK2. Как и тофацитиниб, барицитиниб эффективен у пациентов, резистентных к БПВП и ГИБП, включая ингибиторы ФНО-α, блокатор костимуляции Т-клеток абатацепт и моноклональные антитела к рецепторам интерлейкина-6 – тоцилизумаб [43]. По предварительными данным, эффективность барицитиниба не зависит от числа применяемых в прошлом ГИБП, к терапии которыми имела место резистентность [44, 45]. Примечательно, что эффективность абатацепта, голимумаба и ритуксимаба существенно снижена у пациентов с множественной резистентностью к предшествующей терапии ГИБП [46–48]. 
В целом создается впечатление, что способность ингибиторов JAK подавлять сигнализацию широкого спектра патогенетически значимых «провоспалительных» цитокинов может обеспечивать быстрый и стабильный эффект при различных фенотипах и эндотипах РА, в том числе при рефрактерных формах этого заболевания. В этом отношении ингибиторы JAK в определенной степени напоминают наиболее мощные и универсальные противовоспалительные препараты – глюкокортикоиды, однако лишенные недостатков последних, связанными с депрессией оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники и другими нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) [49]. 
Ингибиторы JAK как класс препаратов могут иметь потенциальные преимущества по сравнению с ГИБП. Во-первых, ГИБП блокируют только один «провоспалительный» цитокин, патогенетическое значение которого при различных субтипах РА и на разных стадиях иммунопатологического процесса может существенно различаться [50, 51]. Во-вторых, отмена эффектов только одного «провоспалительного» цитокина может непредсказуемо влиять на продукцию других «провоспалительных» или «антивоспалительных» цитокинов. С этим может быть связана недостаточная эффективность терапии или развитие НЛР, в том числе «парадоксальных» (аутоиммунные нарушения, развитие псориаза и др.) на фоне лечения ГИБП [52, 53]. Следует принимать во внимание и иммуногенность ГИБП, индуцирующих АЛА, которые могут приводить к «вторичной» неэффективности ГИБП [54]. Важным достоинством ингибиторов JAK является таблетированная форма препаратов, способствующая лучшей приверженности к лечению, по сравнению с парентеральным введением ГИБП, которые, кроме того, требуют особых условий транспортировки и хранения. Наконец, ингибиторы JAK представляют собой химически синтезированные субстанции, что в перспективе может привести к существенному снижению стоимости терапии. 
В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение РА по-прежнему остается сложной, во многом не решенной проблемой современной ревматологии. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение природы гетерогенности патогенетических механизмов РА, подходов к ранней диагностике, совершенствование методов мониторинга активности заболевания, биомаркеров эффективности и резистентности к лечению (персонифицированная терапия), поиск новых «терапевтических» мишеней. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах:
Лила Александр Михайлович – д.м.н., проф., директор ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»

Контактная информация:
Насонов Евгений Львович – акад. РАН, д.м.н., проф., научный руководитель ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»; e-mail: nasonov@irramn.ru