Местное применение препаратов
серебра при раневой инфекции
А.Ф. Харазов, И.В. Сергиенко
Статья публикована в журнале "Клинический разбор в общей медицине" том5, №11/2024

Важной причиной повреждений кожи с высоким риском инфицирования остаются ожоги [1]. Это глобальная проблема здравоохранения со средней годовой частотой возникновения на уровне 5–10‰ и годовой смертностью более 300 тыс. человек [2, 3]. Ожоговые раны особенно уязвимы для инфекции, они являются независимым неиммунным фактором риска развития инфекции в ране [4]. Такие последствия глубоких ожогов, как гиперплазия рубца, контрактуры конечностей и их нарушенные функции, в том числе инвалидизирующие, являются важными факторами, ухудшающими качество жизни пациентов [5].

Динамика раневого процесса достаточно сложна, в ее основе лежат запуск хемотаксиса, синтез внеклеточного матрикса и образование рубцовой ткани. При заживлении острых ран последовательно протекают процессы гемостаза, воспаления, пролиферации и ремоделирования. В зависимости от степени и глубины ожоговых ран местное лечение является либо основным способом, либо применяется с целью подготовки и улучшения приживаемости кожных аутотрансплантатов. Основной целью консервативной терапии являются снижение уровня воспаления и создание предпосылок для заживления ран или улучшения их состояния перед операцией [6]. Инфицирование ожога значительно увеличивает время его заживления, что определяет важность правильного выбора перевязочного материала и наносимого на кожу препарата в зависимости от стадии раневого процесса. Повязка должна быть проницаемой для раневого отделяемого, при этом не склеиваться с поверхностью раны и препятствовать ее контакту с окружающей средой. Необходимость санации раны в первую фазу раневого процесса сменяется задачами поддержки процессов эпителизации и грануляции [7]. Эпителизация – процесс миграции кератоцитов, который происходит со скоростью 1–2 мм/сут. Полная эпителизация раны наступает в течение 10–28 дней в зависимости от характера повреждения. Эпидермис служит защитным барьером для бактерий и предотвращает потерю воды. Бактерии, белковый экссудат из капилляров и некротические ткани значительно удлиняют эпителизацию. Длительная эпителизация приводит к более глубокому и длительному воспалительному процессу и тем самым способствует формированию грубого и гипертрофического рубца [8]. В идеальных условиях местное лечение ожогового повреждения должно препятствовать проникновению инфекции, уменьшить экссудацию, обеспечить дренаж, обезболить и создать условия для заживления раны [9, 10].

Существенной проблемой здравоохранения являются хронические раны с нарушенными причинами заживления, возникающие в том числе из-за нарушений артериального кровотока или венозного оттока, осложнений диабета, васкулитов, иммунодефицитных состояний [11]. Таким ранам свойственно появление очагов некроза вследствие нарушения местного кровоснабжения, отсутствие формирующейся грануляционной ткани и эпителия, что приводит с ускоренному инфицированию с появлением биопленок [12]. Появление биопленок определяется более чем у 1/2 пациентов с хроническими ранами, основными высеваемыми штаммами микроорганизмов в таких биопленках являются Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, реже такие анаэробы, как Fingelodia, Prevotella, Peptoniphilus, Peptostreptococcus, Anaerococcus [13]. Во многих случаях в ране присутствует смешанная микрофлора, включая грибковую [14]. Наиболее тяжелое течение характерно для хронических ран, обусловленных диабетической язвой нижних конечностей, пролежнями, трофическими венозными и артериальными язвами. Ведение таких пациентов исходно может включать хирургическое удаление некротизированных тканей, после чего дальнейшая тактика основывается на классических принципах лечения раневого поля с влажной средой, включая достижение оптимального дренирования, использование перевязочных материалов согласно стадиям раневого процесса, отказ от цитотоксических средств в пользу оптимальных антисептиков и других топических препаратов с доказанной эффективностью с их мягким транспортом в зоны повреждения [15, 16].

Перечень топических препаратов, применяемых при раневом поражении, включает антисептики (хлоргексидин, 3% раствор перекиси водорода и др.), противомикробные средства (препараты серебра), антибиотики для местного применения (неомицин, бацитрацин, гентамицин, нитрофуразон и др.), кортикостероиды, ферменты (трипсин, химотрипсин) и др. [17]. Среди них препараты серебра являются одними из наиболее эффективных топических антимикробных лекарственных средств [18]. Серебро в ионизированной форме оказывает антимикробное действие в условиях влажной раневой среды, воздействуя на клеточные мембраны, органеллы цитоплазмы и ДНК патогенных возбудителей. Антибактериальное действие катионов серебра на грамположительные микроорганизмы проявляется при их поглощении бактериальной клеткой с отрицательно заряженной цитоплазмой. В результате воздействия металлических катионов с пептидогликанами клеточной стенки бактерии блокируется перенос в цитоплазму кислорода, а модификация бислоя фосфолипидов приводит к выходу протонов через каналы мембраны в интерстиций, что приводит к активизации свободнорадикального окисления [19–21]. Гибель грамотрицательных бактерий при контакте с катионами серебра, по-видимому, обусловлена как нарушением транскрипции ДНК вследствие образования гидроксильных радикалов, так и прямым разрушающим эффектом при воздействии на мембраны, истощающим антиоксидантные возможности бактериальной клетки [22, 23]. Кроме того, ионы серебра связываются с основаниями ДНК бактериального патогена, в результате затрудняется репликация ДНК. Ионы серебра вступают в реакцию с патогенными бактериальными белками, инактивируя их, а также повреждают рецепторы бактерий, что приводит к продуцированию некорректных метаболитов [24–26]. Помимо противомикробного действия, препараты серебра имеют местный противовоспалительный эффект, предположительный механизм которого заключается в подавлении продукции фактора некроза опухоли и интерлейкина-12, запуске апоптоза клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины [27]. В дальнейшем этот эффект дополняется повышением концентрации эпителиального фактора роста, поддерживающим процессы регенерации на поверхности раны [28].

К настоящему времени накоплен достаточный массив исследований, посвященный анализу эффективности препаратов серебра в различных ситуациях, связанных с раневыми повреждениями кожных покровов. В исследовании J. Verdú-Soriano и соавт. отмечено достоверное снижение бремени инфекционного заражения у пациентов с хроническими ранами через 14 сут на 85,1% при использовании препаратов серебра против 62,1% в группе контроля (p<0,005) [29]. K. Munter и соавт. продемонстрировали снижение площади раневого повреждения на 50% против 25% в группе контроля (p<0,01), отметив комфортную смену повязки с препаратом и эффективный контроль за отделяемым [30]. При синдроме диабетической стопы препараты серебра уменьшают средние сроки излечения, ускоряют процессы заживления глубоких повреждений, в целом уменьшают размеры язвенного дефекта (p=0,04) и снижают частоту обострений (p=0,058), в частности у пациентов, находящихся на терапии антибиотиками (p=0,02) [31]. У пациентов с пролежнями препараты серебра несколько уменьшают среднее время заживления и площадь повреждений, а также являются более эффективными с экономической точки зрения, уменьшая число перевязок и объем перевязочного материала [32]. Особую роль играют препараты серебра у пациентов с исходно контаминированными повреждениями с высоким риском развития инфекционных осложнений – при венозных язвах и пролежнях голени [33, 34]. У таких пациентов содержащие серебро перевязочные материалы оказались эффективными не только для снижения тяжести инфекционной колонизации, но для снижения уровня болевых ощущений [35].

В настоящее время имеется ряд препаратов серебра для местного лечения инфицированных повреждений кожи вследствие ожогов и хронических ран, включая трофические язвы. Выбор безопасного, эффективного и удобного в использовании препарата повышает качество лечения и уменьшает болевые и дискомфортные ощущения у пациентов. Молекулы серебра в составе различных соединений включают в гели, кремы и мази для местного применения. Существует ряд составных препаратов, в которых помимо серебра имеются вещества из других антибактериальных классов. Как правило, среди соединений серебра наиболее часто используются сульфадиазин и сульфатиазол серебра, а также готовые повязки на основе ионов серебра или частиц наносеребра [36–44].

Сульфатиазол серебра (Аргосульфан®) обладает выраженным и активным действием против грамположительных и грамотрицательных бактерий раневой зоны, включая P. Aeruginosa и Escherichia coli, клебсиелл, хламидий, клостридий и многих других классов микроорганизмов. Механизм действия препарата отличается от описанных выше эффектов ионов серебра – данное соединение является конкурентным антагонистом парааминобензойной кислоты, угнетает дигидро-птероат-синтетазу, что приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой кислоты и ее активного метаболита – тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов микробных клеток, что угнетает их рост и размножение [45, 46]. Имеющиеся в составе крема ионы серебра не только уменьшают риск сенсибилизирующего эффекта сульфаниламида, но и потенцируют антибактериальное действие сульфаниламида, ингибируя рост и размножение бактерий путем связывания с ДНК микробной клетки [47]. Постепенное высвобождение ионов серебра подавляет рост патогенной микрофлоры на протяжении длительного периода нахождения повязки на ране, что важно при высоком риске реинфекции госпитальными штаммами и является постоянным барьером на пути распространения инфекции. Благодаря тому, что компоненты препарата имеют различные механизмы действия, конечный бактериостатический эффект развивается быстрее и в наиболее полном объеме [48].

Препарат, содержащий сульфатиазол серебра, ускоряет заживление раны, может использоваться в открытых и закрытых повязках. Невысокая растворимость препарата в воде обеспечивает постоянную концентрацию препарата в раневом поле [45]. Гидрофильная основа противомикробного крема Аргосульфан®, имеющая оптимальный рН и содержащая большое количество воды, обеспечивает его увлажняющее действие и приводит к уменьшению сроков заживления ран. Минимальная резорбция препарата обусловливает практическое отсутствие токсического действия даже при нанесении на обширное раневое поле. Незначительная доля сульфатиазола серебра, поступившая в кровоток, ацетилируется в печени и выводится мочой в виде неактивных метаболитов и частично в неизмененном виде [49]. В связи с отсутствием системной абсорбции препарата допускается использование сульфатиазола серебра в сочетании с другими препаратами. Повязки с кремом Аргосульфан®, содержащие ионы серебра, не вызывают болевых ощущений при наложении на раневую поверхность, не присыхают к ране и легко удаляются с ее поверхности, хорошо проникают в некротизированную ткань и экссудат. Тканевый детрит, пропитанный препаратом, образует защитную прослойку, под которой происходят процессы грануляции и создание эпителиального слоя [8].

Важным свойством препарата с сульфатиазолом серебра является постепенное и равномерное освобождение катионов серебра, в отличие от таких препаратов, как нитрат или сульфаниламид серебра, которые быстро высвобождают ионы серебра при нанесении на рану, что увеличивает частоту неблагоприятных токсических последствий [50]. Показана эффективность сульфатиазола серебра при микробных поражениях кожи, в частности при пиодермиях. Средние сроки ремиссии у пациентов, получавших сульфатиазол серебра, были достоверно меньше, чем при использовании тетрациклиновой мази (8,7±0,9 против 13,1±2,7 сут, р<0,01). Отсутствие под повязкой с сульфатиазолом серебра гипергрануляций в ране способствовало формированию негрубых подвижных слабопигментированных рубцов [51]. В другом сравнительном исследовании местного применения 2% крема сульфатиазола серебра и 0,1% гентамициновой мази у пациентов с микробной экземой к окончанию 1-й недели лечения грамположительные кокки в 2 раза реже высевались у пациентов 1-й группы [52]. Результаты исследования местной терапии ран при синдроме диабетической стопы также продемонстрировали высокую эффективность сульфатиазола серебра по сравнению с раствором хлоргексидина и водорастворимой антибактериальной мазью с хлорамфениколом [53]. Данный препарат в комплексной терапии больных с длительно не заживающими ранами оказался высокоэффективным как на стадии формирования трофических язв, так и в период заполнения глубоких ран грануляционной тканью, что во многих случаях привело к самостоятельному заживлению их под повязкой [45]. Применение сульфатиазола серебра имеет и экономические преимущества. В частности, у пациентов с гнойными ранами мягких тканей различной этиологии сроки госпитализации при использовании сульфатиазола оказались в среднем на 30% меньше, чем при использовании аналогов [54].

В целом сульфатиазол серебра остается одним из постоянно востребованных препаратов в хирургической практике, являясь оптимальным средством по сравнению с менее эффективными коллоидными растворами и нитратами и одновременно более распространенным и экономически обоснованным средством по сравнению с перевязочными материалами с наночастицами серебра [55]. Препарат выпускается в форме 2% крема, что является самым высоким показателем по содержанию действующего вещества среди препаратов серебра. Препарат является оптимальной формой для транспорта серебра, особенно при частом применении. При местном нанесении проникает в рану на несколько миллиметров, практически не оказывая системного влияния. Показаниями для клинического использования являются не только острые инфицированные раны и ожоги различной степени и любой природы (термические, солнечные, химические, электрическим током, лучевые и т.д.), но и более сложные случаи: инфицированные пролежни, синдром диабетической стопы, отморожения, трофические язвы голени различного генеза (в том числе при хронической венозной недостаточности, облитерирующем эндартериите, нарушениях кровоснабжения при сахарном диабете, роже и т.д.), гнойные раны, мелкие бытовые травмы (порезы, ссадины), инфицированные дерматиты, импетиго, простой контактный дерматит, микробная экзема; стрептостафилодермия [55].

Таким образом, в целях местного лечения раневой инфекции препараты серебра занимают ключевые позиции, при этом сульфатиазол серебра имеет ряд преимуществ перед другими топическими препаратами серебра, удовлетворяя ряду свойств оптимального антимикробного средства для местного лечения ран. В частности, крем с 2% содержанием сульфатиазола серебра (Аргосульфан®) имеет противомикробную активность в отношении широкого спектра микроорганизмов, обладает высокой проникающей способностью, минимальной системной абсорбцией, не вызывает резистентности благодаря многокомпонентному воздействию на структуры микроорганизмов, обладает высокой переносимостью, способствует заживлению раны без образования грубого рубца благодаря препятствованию воспалительным процессам. Таким образом, применение 2% крема сульфатиазола серебра может играть одну из ключевых ролей в современной тактике при лечении раневых инфекций.