Последний по времени появления антипсихотик II поколения, лурасидон, был одобрен FDA в 2013 г. как для лечения шизофрении, так и биполярного расстройства. Показаны антагонистические свойства лурасидона в отношении a2-AR-, 5-HT2A- и 5-HT7-рецепторов и его частичный агонизм в отношении 5-HT1A-рецепторов, а также его слабое влияние на мускариновые и гистаминовые рецепторы. Данный профиль предполагает низкий риск экстрапирамидных побочных эффектов и улучшение когнитивных функций. Кроме того, лурасидон демонстрирует благоприятный метаболический профиль, но его изучение в практике только началось, и необходимы дополнительные сведения.

Антипсихотик арипипразол является частичным антагонистом 5-HT2A-рецепторов, а также частичным агонистом 5-HT1A-рецепторов и в отличие от других антипсихотиков II поколения препарат ведет себя как частичный агонист D2- и D3-рецепторов. Такой профиль действует на дофаминергическую трансмиссию более сбалансированно, чем жесткий антагонизм в отношении D2-рецепторов. Чтобы избежать нежелательной активации D2-рецепторов, нужно использовать медленную титрацию дозы препарата, однако в плане клинической эффективности он не может соперничать с клозапином. Тем не менее лечение арипипразолом ассоциируется с низким риском возникновения моторных побочных эффектов и по сравнению с другими антипсихотиками II поколения он обладает достаточно невысокой способностью повышать массу тела, что делает его перспективным средством в лечении шизофрении.

Следует подчеркнуть, что ни антипсихотики I поколения, ни антипсихотики II поколения или арипипразол, ни даже клозапин не обладают достаточной эффективностью в отношении контроля над когнитивными, первичными негативными симптомами или социальной когниции, которые в настоящее время ассоциируются со снижением функционирования и трудностями социально-трудовой адаптации. Поэтому улучшение остается основной проблемой. Кроме того, антагонизм в отношении D2-, гистаминовых H1- и мускариновых рецепторов ослабляет когнитивные функции, что было доказано в результате клинических исследований последнего десятилетия.

Находки Kuhn вскоре нашли подтверждение в работах других исследователей, а показания к назначению антидепрессантов стали также включать тревожные состояния. Эти исследования стимулировали интерес к возможным механизмам действия ТЦА, которые не могли тогда понять. 

В 1961 г. американский биохимик J.Axelrod c помощью радиоизотопной техники показал, что свободный норадреналин (NA) перемещается в пресинаптические нейроны с помощью специфического и чувствительного к действию ТЦА механизма. Это привело к гипотезе, согласно которой вещества, повышающие уровень мозгового NA, обладают антидепрессивными свойствами, а депрессия, в свою очередь, может сопровождаться относительным снижением активности церебральных адрен-ергических нейронов. Данная «катехоламиновая гипотеза аффективных расстройств» имела важнейшее значение для фарминдустрии в течение многих лет, но парадоксальным является тот факт, что препараты, нацеленные на захват NA, появились намного позже, чем их серотонинергические аналоги.

В конце 1960-х годов появилась «серотониновая гипотеза депрессии», согласно которой депрессия связана с низким уровнем серотонина (5-HT) в мозге. Это предположение основывалось на биохимическом исследовании ткани депрессивных пациентов и открытии специфического механизма захвата 5-HT в головном мозге. Решающим фактором для дальнейшего развития фармакологии антидепрессантов стало обнаружение у ТЦА способности блокировать 5-HT. К таким препаратам, в частности, относится имипрамин, в то время как его диметилированный метаболит дезипрамин преимущественно влияет на захват NA. Это открытие привело к предположению, что ТЦА улучшают настроение, а их метаболиты усиливают влечения («Блокада обратного захвата 5-HT связана с влиянием ТЦА на улучшение настроения, а блокада захвата NA усиливает влечения у депрессивных пациентов», – Carlsson, 1969).

Кломипрамин, одобренный FDA в 1964 г., оказался более селективным в отношении блокады обратного захвата 5-HT, чем более ранние ТЦА. Кроме того, кломипрамин также эффективен в отношении панического и обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), хотя этот механизм не до конца понятен и в настоящее время.

Предположение о том, что увеличение уровня 5-HT улучшает настроение, привело к активному поиску селективных ингибиторов реаптейка 5-HT (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС) в 1970 и 1980-х годах многими крупными фармацевтическими компаниями. Zimelidin, синтезированный в 1971 г. шведской компанией Astra Pharmaceutical и введенный в практику в 1982 г., был первым препаратом этой группы, однако уже год спустя его лицензия была отозвана из-за неврологических побочных эффектов. Флуоксетин разработан Eli Lilly и одобрен FDA для лечения депрессии в 1987 г. Этот препарат открыл эру СИОЗС, которые преобладают в лечении депрессии вплоть до настоящего времени. Позднее СИОЗС стали также широко использоваться в лечении разных классов тревожных расстройств.

Важным преимуществом СИОЗС по сравнению с ТЦА стал их лучший профиль переносимости и безопасности, в частности, отсутствие у них влияния на кардиальные ионные каналы, гистаминовые и мускариновые рецепторы. Однако СИОЗС обладают собственным профилем побочных эффектов, связанных с повышенной серонинергической трансмиссией и включающих сексуальную дисфункцию, тошноту, нервозность и тревожность. Клинические данные об использовании СИОЗС подтверждают важность захвата 5-HT для развития антидепрессивного эффекта, хотя многие типы серотониновых рецепторов не имеют значения, а теория развития депрессии, связанная с дефицитом 5-HT, является предметом дискуссии до настоящего времени. Кроме того, с того момента, как было доказано, что дезипрамин и ребоксетин, влияющие преимущественно на блокаду захвата NA, также эффективны в лечении депрессии, стало понятно, что и 5-HT, и NA, по-видимому, важны. Комбинированные антидепрессанты двойного действия, блокирующие захват 5-HT и NA одновременно, получили название «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина» (СИОЗСН). Первый препарат этой группы венлафаксин был одобрен в 1997 г., второй (дулоксетин) – в 2004 г. В целом антидепрессивная активность СИОЗСН несколько выше, чем у СИОЗС, и они могут быть эффективные у тех пациентов, которые плохо ответили на терапию СИОЗС. Однако не все эксперты соглашаются с данным утверждением, и общая эффективность СИОЗСН может нивелироваться их кардиологическими побочными эффектами, связанными с периферическим NA, что ограничивает использование максимальных доз препарата. Также следует заметить, что использование дулоксетина в лечении нейропатической боли больше связано с ингибированием NA, чем захватом 5-HT, что напоминает амитриптилин, хотя механизм действия последнего связан с влиянием на натриевые и кальциевые ионные каналы.

Бупропион, зарегистрированный в 1985 г., блокирует транспортеры DA и обладает невысоким клиническим потенциалом действия. Кроме влияния на обмен DA, он также действует на никотиновые рецепторы, что может влиять на его позитивный эффект при лечении депрессии и курения. К сожалению, недавние попытки создать препарат тройного действия, блокирующий захват DA, 5-HT и NA, не увенчались успехом, поэтому возможное благоприятное влияние обратного захвата DA на депрессивную симптоматику не является доказанным фактом.

Отсутствие усиления клинической эффективности СИОЗС по отношению с ТЦА привело к интенсификации попыток создать ингибитор захвата 5-HT с дополнительными свойствами. Одна группа исследователей сосредоточила свои усилия на поиске блокаторов 5-HT1A и 5-HT1B-ауторецепторов для того, чтобы предотвратить обратный захват 5-HT: считалось, что это может повысить клиническую эффективность препаратов, которые замедляют реаптейк 5-HT. Хотя такой механизм действия не был реализован на практике, препарат вилазидон, зарегистрированный в США в 2011 г., является 5-HT1A-частичным агонистом/ингибитором захвата 5-HT, который более сильно повышает экстрацеллюлярный уровень 5-HT, чем чистые СИОЗС. Недавно введенный в клиническую практику вортиоксетин, обладающий способностью ингибировать захват 5-HT, является мультитаргетированным препаратом, воздействующим на 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT3- и 5-HT7-рецепторы. Правда, остается не до конца ясным, насколько влияние на эти дополнительные мишени окажется клинически эффективным у пациентов, хотя их терапевтический профиль (включая предполагаемые прокогнитивные свойства) требует дальнейшего уточнения.

Помимо блокирования захвата моноаминов ТЦА также являются антагонистами 5-HT2С-рецепторов, которые, в свою очередь, усиливают трансмиссию DA и NA и ассоциируются с их противотревожными свойствами. Рецепторы a2-AR являются ингибиторами высвобождения DA и NA во фронтальной коре, и их блокада способна улучшить настроение. Важно отметить, что «атипичный» антидепрессант миртазапин (одобренный FDA в 1996 г.) не взаимодействует с моноаминами, но блокирует как 5-HT2С-, так и a2-AR-рецепторы, способствуя высвобождению кортикального Na и DA, и обладает также противотревожными свойствами. К сожалению, антагонизм в отношении гистаминовых рецепторов ассоциируется с повышением массы тела и сомнолентностью, что ограничивает его использование.

Влияние на 5-HT2С-антагонизм совместно с мелатонинергическим агонизмом привело к созданию первого немоноаминергического антидепрессанта агомелатина, зарегистрированного в Европе в 2009 г., также обнаруживающего анксиолитические свойства. Агомелатин является отличным примером гибкого подхода в фармацевтической индустрии. Его антагонистические свойства в отношении 5-HT2С-рецепторов первоначально не принимались во внимание, и лишь в процессе изучения препарата они стали рассматриваться с точки зрения потенциальной клинической пользы. В настоящее время изучаются следующие благоприятные свойства блокады 5-HT2С: усиление антидепрессивных свойств, дополнительных к синхронизации ритмов, а также возможный дополнительный анксиолитический эффект, которые в сумме приводят к уникальному фармакологическому и терапевтическому механизму действия.

Общим для всех антидепрессантов, включая агомелатин и миртазапин, является их влияние на мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) и нейрогенез. 

В то же время изменение их значений при депрессии остается не до конца понятным, и пока еще не появился клинически одобренный антидепрессант, специфично влияющий на BDNF или нейрогенез. Несмотря на перспективные исследования, направленные на изучение антагонизма нейрокинина-1 и кортикотропин-рилизинг-фактора, ни один из этих механизмов не привел к появлению препаратов для лечения депрессии. Это лишь подтверждает тот факт, что «новые» мишени, на которые воздействуют высокоселективные препараты, оказались недостаточно надежными в клинической практике.

Важно отметить, что тианептин, одобренный в 1988 г. в Европе, первоначально рассматривался как препарат, влияющий на повышение захвата 5-HT, но в работах последних лет было показано, что он усиливает синаптическую пластичность путем модулирования глутаматергической передачи. 

В настоящее время наблюдается оживление интереса к роли глутамата в лечении депрессии, в частности блокирование метаботропных глутаматергических рецепторов 2-го типа, восстановление глутаматергических рецепторов 7-го типа, блокада NDMA-рецепторов, преимущественно их NR2B-субъединицы. Быстрый (в течение часов) антидепрессивный эффект приема единственной дозы неконкурентного антагониста NDMA-рецепторов кетамина, вероятно, связан с его специфическим клеточным механизмом действия, хотя это пока не нашло подтверждения. Является ли антагонизм в отношении NDMA/NR2B-рецепторов надежным, устойчивым и безопасным для применения в практике явлением без риска когнитивного снижения, в настоящее время активно изучается.

Помимо блокирования захвата препарата другим механизмом, повышающим уровень моноаминов, было влияние на их катаболизм. Изониазид, прототип лекарств, названных ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО), был синтезирован фирмой Hoffman-La Roche в 1951 г. в качестве средства для лечения туберкулеза. Изониазид был клинически эффективным антибиотиком и, как было замечено, вызывал у пациентов признаки стимулирования ЦНС. Похожее производное гидразина, ипрониазид, обнаруживал антидепрессивные свойства у нескольких групп пациентов, а его клиническая эффективность была связана с ингибированием МАО. Несмотря на антидепрессивные свойства, ипрониазид обладал высокой печеночной токсичностью, и поэтому в начале 1960-х годов на его основе были синтезированы другие гидразины, такие как фенипразин, необратимый ИМАО. Однако и этот препарат пришлось вскоре отозвать из-за его взаимодействия с продуктами, содержащими тирамин (известный «сырный эффект»), которые усиливают его гипертензивное действие. Транилципромин, зарегистрированный в 1961 г., также сейчас редко используется по этой же причине. Практически все необратимые ИМАО характеризуются кардиоваскулярными побочными эффектами, хотя фенелзин (зарегистрирован в 1961 г.) все еще используется для лечения пациентов с тревожными и атипичными чертами. Дальнейшие исследования протекали в двух направлениях: поиск более безопасных, обратимых ИМАО и дифференцирование МАО типа А, который преимущественно метаболизирует 5-HT, NA и DA и МАО типа В, который, в основном, метаболизирует DA и фенетиламины, такие как тирамин. Эти исследования привели к появлению обратимого и хорошо переносимого ИМАО-А моклобемида, зарегистрированного в Европе для лечения депрессии и социальной тревоги. В отличие от этого, препараты, нацеленные на МАО типа В, такие как селегилин и разагилин, стали использоваться при симптоматическом лечении болезни Паркинсона.

(рис. 3, см. табл. 1)

Антиманиакальные свойства лития были впервые описаны австралийским психиатром Cade в 1949 г. Он обнаружил, что использование лития в виде растворителя для мочевой кислоты при отсутствии обладания токсическими эффектами вызывает у гвинейских свиней заторможенность и успокоение. В то же время исследователи не сразу осознали, что успокоительный эффект связан именно с литием, а не с мочевой кислотой. Позже профессор Cade стал использовать литий для лечения своих психиатрических пациентов, и его способность контролировать маниакальные эпизоды стала очевидной. В начале 1950-х годов были установлены оптимальные терапевтические концентрации препарата и дозы, которые приводят к токсическим побочным эффектам. Однако принятие солей лития психиатрией шло достаточно медленно, и FDA лишь в 1970 г. одобрило его в качестве препарата для лечения маниакально-депрессивного психоза. Одной из причин могло стать отсутствие понимания молекулярных механизмов действия нормотимических свойств лития, хотя эта загадка еще не разгадана до сих пор. Одна из возможных гипотез говорит о том, что литий ингибирует фермент инозитолмонофосфатазу, изменение метаболизма которой влияет на чувствительность разных рецепторов и ионных каналов, устремляющихся ко вторичным мессенджерам, таким как кальций и циклическое GMP. Более поздние исследования показали, что холецистокинин и ингибирование гликоген синтазы киназы-3b могут оказать влияние на дофаминергические, глутамат-ергические и серотонинергические пути.

Нормотимическое действие конвульсантов ламотриджина (одобрен FDA в 2003 г.) и карбамазепина (одобрен в 2005 г.), по-видимому, тоже достаточно сложное. Ламотриджин действует на натрийзависимые каналы, снижающие глутаматергическую передачу, а также обладающие нейропротективными свойствами. Карбамазепин оказывает стабилизирующее действие на интактивированные натрийзависимые каналы и, как полагают, усиливает трансмиссию g-аминомасляной кислоты (ГАМК) посредством воздействия на различные субъединицы ГАМКА-рецепторов. Также считается, что они уменьшают гиперактивацию арахидоновой кислоты, индуцирующую, в свою очередь, NDMA, D2 и другие классы рецепторов.

Не совсем понятен и нормотимический эффект вальпроатов. По-видимому, он связан с блокадой натриевых каналов и повышением церебрального уровня ГАМК вследствие замедления распада ГАМК-трансаминазы и подавления обратного захвата ГАМК. Другие возможные механизмы действия вальпроатов включают модулирование глутаматергической передачи, ингибирование арахидоновой кислоты, индукцию BDNF и супрессию децитилирования гистона.

Кроме того, в последнее десятилетие мы стали свидетелями включения в показания к использованию при БАР антипсихотиков, таких как кветиапин. Тем не менее блокада D2/5-HT2A-рецепторов связана, по всей видимости, с влиянием на психотические симптомы, в то время как механизмы, лежащие в основе их антиманиакального действия, все еще остаются неясными. Несмотря на отдельные сообщения о возможности кветиапина улучшать депрессивное состояние у биполярных пациентов путем блокады захвата NA, применение антипсихотиков II поколения при лечении хронической депрессии остается неразумным выбором, по крайней мере исходя из профиля их метаболических и других побочных эффектов.

Можно предположить, что существует лишь несколько способов достижения нормотимического эффекта при БАР, и, несмотря на другие интересные исследования, такие, например, как влияние на сон и циркадные ритмы, основные механизмы, лежащие в основе лабильности аффекта, остаются не до конца понятными, что замедляет прогресс в данной области. Кроме того, хроническая депрессия при БАР с фармакологической и клинической точки зрения отличается от униполярной депрессии в том смысле, что данные пациенты плохо поддаются лечению традиционными антидепрессантами. Можно сказать, что БАР на протяжении многих лет рассматривалось как «бедная родственница» рекуррентной депрессии, и в настоящее время со стороны лиц, страдающих этим расстройством, и их родных существует огромный запрос к фарм-индустрии интенсифицировать исследования по поиску более эффективных методов лечения.

Препараты для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности