Клинический разбор в общей медицине №8 2023

Amiodarone-induced skin lesions

Dmitry I. Trukhan, Maria Yu. Rozhkova, Inna A. Viktorova

Omsk State Medical University, Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru

Abstract
An important component of rational pharmacotherapy is drug safety – one of the priority basic areas of modern medicine and pharmacy. Often, the presence of side effects of a drug, despite its effectiveness, is an obstacle to its use or requires careful monitoring during therapy. As an example of this thesis, we can consider amiodarone, the best-known and most prescribed antiarrhythmic drug, which has been used in clinical practice since the 60s. “Typical” problems include the effect of amiodarone on the thyroid gland, while the most serious – pulmonary (amiodarone-induced pneumonitis or interstitial fibrosis of the lungs) and liver – are underestimated in practice by doctors prescribing amiodarone as a 1st choice drug. This review examines the dermatological side effects of amiodarone.
Key words: amiodarone, side effects, exfoliative dermatitis, photosensitivity, photosensitivity, non-melanoma skin cancer, blue man syndrome, alopecia, drug-induced lupus erythematosus.
For citation: Trukhan D.I. Rozhkova M. Yu., Viktorova I.A. Amiodarone-induced skin lesions. Clinical review for general practice. 2023; 4 (7): 106–111 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.8.00338

Важной составляющей рациональной фармакотерапии является лекарственная безопасность – одно из приоритетных базисных направлений современной медицины и фармации [1, 2].
Часто наличие побочных эффектов препарата, несмотря на его эффективность, является препятствием для его применения или требует тщательного мониторинга в процессе терапии. В качестве примера данного тезиса можно рассматривать амиодарон – самый известный и самый назначаемый антиаритмический препарат, который используется в Европе с 1960-х годов [3, 4] и в США c 1970-х годов [3]. В европейских рекомендациях 2020 г. [5] отмечается, что амиодарон рекомендуется для длительного контроля ритма у всех пациентов с фибрилляцией предсердий, в том числе и при сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Однако из-за его экстракардиальной токсичности, в первую очередь, следует рассматривать применение других антиаритмических препаратов. Подобная рекомендация присутствует и в отечественных рекомендациях 2020 г. [6], поскольку препарат вызывает различные внекардиальные побочные эффекты (щитовидная железа, печень, легкие, глаза), особенно при длительном применении, обоснованно его назначение лишь при неэффективности или невозможности назначения других антиаритмических препаратов.
Побочные эффекты амиодарона широко обсуждаются в многочисленных публикациях. Так, на запрос «side effects of amiodarone» (от 17.10.2023) в электронной информационной базе данных PubMed найдено 5460 источников, на аналогичный запрос «побочные эффекты амиодарона» в отечественной научной электронной библиотеке Elibrary.ru – 690 источников. 
К «типичным» проблемам относится влияние амиодарона на щитовидную железу [7–9], при этом наиболее серьезные – легочные (индуцированный амиодароном пневмонит или интерстициальный фиброз легких) [10–12] и печеночные [13–16] – недооцениваются в практике врачами, назначающими амиодарон в качестве препарата 1-го выбора [17, 18]. Кроме этого, увеличивается число сообщений о развитии у пациентов DRESS-синдрома (лихорадка, сыпь, эозинофилия, аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, легочный фиброз) [17, 19].
Дерматологические осложнения, связанные с применением амиодарона, являются часто встречающимися проблемами антиаритмической терапии. Так, при длительном применении амиодарона их частота достигает почти 75% [20].
При описании активного вещества амиодарон* в справочнике Видаль указаны следующие дерматологические реакции, связанные с приемом амиодарона: кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, алопеция; редко – серо-голубое окрашивание кожных покровов.

Эксфолиативный дерматит 

Лекарственно-индуцированный эксфолиативный дерматит (ЭД) представляет собой группу редких и тяжелых реакций гиперчувствительности к лекарственным препаратам, поражающих кожу и обычно возникающих от нескольких дней до нескольких недель после воздействия препарата. Мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) являются основными клиническими проявлениями медикаментозно-индуцированного ЭД [21]. Развитие ЭД на фоне терапии амиодароном является редким, но прогностически серьезным осложнением лекарственной терапии [22].
Нами найдены два описания развития ТЭН на фоне терапии амиодароном с летальным исходом. У 75-летнего итальянского мужчины через 10 дней после начала приема амиодарона появилась выраженная эритема в подмышечных и паховой области, которая впоследствии распространилась на более обширные участки с образованием волдырей на веках, во рту и в перигенитальной области. Несмотря на перфузию метилпреднизолона (80 мг в день внутривенно), в последующие дни заболевание ухудшилось. При дерматологическом осмотре наблюдалась генерализованная буллезная сыпь с широкими и вялыми волдырями [23]. 
У 71-летней женщины в Новой Зеландии через 3 мес после начала приема амиодарона развилась обширная эритема, волдыри и эрозии, охватывающие 50% площади поверхности тела, а также пятнисто-папулезная сыпь на конечностях, что соответствует диагнозу ТЭН. У нее развился сепсис после двусторонней пневмонии с плевральным выпотом, и она умерла через 7 дней после госпитализации [24]. 
Британские дерматологи привели описание двух случаев, закончившихся благоприятно. У мужчины 68 лет через 5 нед с начала приема амиодарона на коже появилась зудящая, макулярная, эритематозная сыпь на лице, конечностях и туловище, которая быстро приобрела сливной характер, типичный для ЭД, охватывающего около 70% поверхности тела пациента. В другом случае, у мужчины 78 лет через 6 дней после начала приема амиодарона по 200 мг три раза в день, развилось ярко выраженное симметричное периферическое шелушение и эритематозная сыпь, которая была диагностирована как ЭД, с распространением более чем на 70% поверхности тела [25].

Фотосенсибилизация и фоточувствительность

Фотосенсибилизация – это общий термин, описывающий состояние высокой чувствительности к ультрафиолетовым лучам (фоточувствительности). Фотосенсибилизирующие лекарственные реакции – это кожные высыпания, возникающие после воздействия ультрафиолетового излучения у пациентов, применяющих лекарственные препараты. Эти реакции разделяются на фототоксические и фотоаллергические, причем первые встречаются гораздо чаще [26]. Реакции фоточувствительности, вызванные амиодароном, являются обычным явлением [27]. 
Амиодарон во всех обзорах [26, 28–30], посвященных лекарственной фоточувствительности, возглавляет список потенциальных препаратов-виновников (culprit drugs). Амиодарон вызывает фоточувствительность у 75% пациентов, получавших этот препарат. Развитие фоточувствительности зависит от суммарной дозы амиодарона (40 г – это минимальная необходимая совокупная доза). При обычно используемых схемах фоточувствительности можно ожидать через 4 мес непрерывного лечения амиодароном, и она, по-видимому, не связана с типом кожи. Фоточувствительность постепенно снижается и возвращается к норме через 4–12 мес после отмены амиодарона [31]. 
В недавно опубликованном систематическом обзоре «Фотоиндуцированные кожные реакции на сердечно-сосудистые препараты» авторы отмечают, что пока остается неясным повышают ли фотосенсибилизирующие препараты риск рака кожи [32]. Однако стоит вспомнить, что согласно данным двух фармакоэпидемиологических исследований, выполненных с использованием данных Датского национального регистра рака [33, 34], была продемонстрирована связь между приемом тиазидного диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) и повышенным риском развития немеланомного рака кожи (НМРК) – базально-клеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточного рака кожи (ПРК). Применение ГХТ (в суммарной дозе ≥50 000 мг) было связано с относительным риском (ОР) 1,29 (95% доверительный интервал – ДИ 1,23–1,35) для БКК и ОР 3,98 (95% ДИ 3,68–4,31) для ПРК. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие ГХТ. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы ГХТ. При кумулятивной дозе ≥200 000 мг ГХТ отмечены ОР 1,54 (95% ДИ 1,38–1,71) для БКК и ОР 7,38 (95% ДИ, 6,32–8,60) для ПРК. 
Ассоциация ГХТ с НМРК в дальнейшем получила подтверждение в исследованиях и обзорах, выполненных в Португалии [35], Испании [36], Франции [37, 38], Великобритании [39], США [40], Канаде [41], Бразилии [42], Тайване [43]. В исследованиях ученых из Тайваня [43] и США [44] была отмечена и связь применения ГХТ с развитием меланомы.
Британский дерматолог B. Monk в конце ХХ в. сообщил о четырех случаях развития БКК у пациентов, получавших лечение амиодароном [45, 46]. В публикации [47] начала ХХI в. он указал еще на три аналогичных случая. Еще один случай развития БКК описали британские дерматологи у 60-летней пациентки, которая находилась за пределами Великобритании [48]. Три года подряд она лечилась амиодароном из-за резистентных желудочковых и наджелудочковых аритмий с хорошим эффектом. Тем не менее она была вынуждена прекратить лечение из-за значительных побочных эффектов на щитовидную железу и печень, а также сильной чувствительности к свету. Дерматологи из Израиля описали у пациента амиодарон-индуцированную пигментацию кожи и множественные БКК [49].

«Синдром синего человека»

Если реакции фоточувствительности, вызванные амиодароном, часто отмечаются в ходе терапии амиодароном, то специфическое окрашивание кожи сине-серого цвета (Blue man syndrome – «синдром синего человека») является необычным побочным эффектом амиодарона и встречается менее чем у 3% пациентов, проходящих длительную терапию препаратом [27, 50]. Патогенез «синдрома синего человека» может быть связан либо с ускоренным физиологическим старением клеток дермы, приводящим к накоплению липофусцина (красящего пигмента) в лизосомах, либо возникает в результате непосредственного накопления амиодарона и его метаболитов в коже [51].
В недавно опубликованном обзоре [52] проведен анализ публикаций, включавших описание 32 случаев развития у пациентов амиодарон-индуцированного «синдрома синего человека». «Синдром синего человека» чаще развивается у лиц европеоидной расы (имеющими I–IV фототипы кожи) старших возрастных групп 60–70 лет (56,7%) и старше 70 лет (26,7%), среди пациентов преобладали мужчины (78,8%). 
Развитию «синдрома синего человека» в большинстве случаев предшествовал длительный прием амиодарона и достижение определенной кумулятивной дозы. После отмены амиодарона в большинстве случаев было отмечено постепенное улучшение (чаще заключающееся в снижении интенсивности сине-серой окраски кожи), при этом временной промежуток составлял более 1 года. У одного пациента, наблюдавшегося в течение 33 мес после отмены амиодарона, массивная гиперпигментация сине-серого цвета оказалась обратимой [31].

Алопеция

Греческие кардиологи [53] описали клинический случай развития алопеции у 85-летнего мужчины, который через 6 мес после начала приема амиодарона заметил значительное выпадение волос на коже головы. 
В частности, он сообщал о том, что пучки волос выпадают каждый раз, когда он расчесывает волосы. Через 3 мес после прекращения приема амиодарона густота волос пациента восстановилась, и дальнейшего выпадения волос не наблюдалось. Авторы отмечают, что механизм этого неблагоприятного эффекта терапии амиодароном неизвестен. Опубликовано описание еще нескольких случаев развития алопеции на фоне терапии амиодароном [54–58]. В большинстве клинических случаев наблюдалось значительное выпадение волос, в одном случае произошла полная алопеция [55]. У всех пациентов этот побочный эффект был полностью обратимым после прекращения приема амиодарона. Однако в двух случаях возобновление приема амиодарона привело к рецидиву алопеции [56, 58]. Можно предположить, что истинная частота выпадения волос, вызванного амиодароном, может быть недооценена, поскольку в ряде случаев этот побочный эффект может быть умеренно выраженным, а часть пациентов (мужчины пожилого возраста) могут не акцентировать на нем свое внимание.

Лекарственно-индуцированная красная волчанка

Необходимо отметить, что в описании активного вещества амиодарон не указан еще один возможный дерматологический побочный эффект – лекарственно-индуцированная красная волчанка (ЛИКВ). Это аутоиммунный феномен, при котором воздействие лекарственного препарата приводит к развитию клинических проявлений, подобных системной красной волчанке (СКВ), но отличающихся обратимостью поражения органов-мишеней при прекращении воздействия провоцирующего фактора [59].
Американские нефрологи [60] описали клинический случай развития у 69-летнего мужчины после начала приема хлорталидона и амиодарона острого повреждения почек, сыпи и ЛИКВ, диагностированная серологически. Биопсия почки показала острый интерстициальный нефрит, а не волчаночно-индуцированный гломерулонефрит. Авторами подчеркивается роль биопсии почки в установлении патологического диагноза и определении терапии при ЛИКВ.
Индийским автором [61] описан случай фибрилляции предсердий у пожилого мужчины, который поступил с системными признаками волчанки после полуторагодичной терапии амиодароном. Испанскими врачами [62] представлен случай развития ЛИКВ 
у 71-летней женщины. Немецкие врачи [63] указали на развитие у мужчины типичных клинических признаков ЛИКВ вместе с веррукозным эндокардитом и плевроперикардиальным выпотом, вызванным лечением амиодароном. После прекращения лечения амиодароном пациент полностью выздоровел. Американские исследователи [64] описали клинический случай возникновения ЛИКВ у 37-летнего мужчины вскоре после начала приема амиодарона. После прекращения воздействия препарата пациент полностью выздоровел.
Врачи из Пуэрто-Рико [65] привели описание 68-летней пациентки с клиническими проявлениями ЛИКВ после пяти лет лечения амиодароном. У нее были генерализованные высыпания на коже, артралгии на верхних и нижних конечностях, связанные с трудностями при ходьбе. Лабораторные результаты показали положительный тест на антинуклеарные антитела и биопсию кожной сыпи, показывающую поверхностную и глубокую периваскулярную инфильтрацию лимфоцитов, гистиоцитов и эозинофилов. После отмены амиодарона у нее наступила полная ремиссия всех признаков и симптомов. Авторы отмечают, ранняя диагностика является важным условием для быстрого вмешательства и предотвращения дальнейших осложнений, связанных с этим редким побочным эффектом. Лечение ЛИКВ основано прежде всего на отмене препарата-виновника [66, 67].

Заключение

В представленном обзоре рассмотрены дерматологические проблемы, возникающие у пациентов, принимающих амиодарон. Следует отметить, что при проведении тщательного обследования у пациентов с дерматологическими побочными эффектами амиодарона выявляются и другие побочные эффекты, часто прогностически более значимые и требующие соответствующего мониторинга [3, 11, 52, 68, 69].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; ORCID 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; ORCID 0000-0002-1597-1876

Рожкова Мария Юрьевна – канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: marroj@mail.ru; ORCID 0000-0002-7695-149X
Maria Yu. Rozhkova – Cand. Sci. (Med.), Omsk State Medical University. E-mail: marroj@mail.ru; ORCID 0000-0002-7695-149X

Викторова Инна Анатольевна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: vic-inna@mail.ru; ORCID 0000-0001-8728-2722
Inna A. Viktorova – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: vic-inna@mail.ru; ORCID 0000-0001-8728-2722

Поступила в редакцию: 19.10.2023
Поступила после рецензирования: 25.10.2023
Принята к публикации: 26.10.2023

Received: 19.10.2023
Revised: 25.10.2023
Accepted: 26.10.2023