Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2021

Anxiolytics

T.S. Syunyakov 
FSBSI "Research Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov"
sjunja@bk.ru 

Summary
The anxiolytic effect manifests itself in varying degrees of severity in the short term (the first hours-days of therapy) in the form of a reduction in the manifestations of emotional stress, anxiety, irritability. The goal of therapy for the current clinically delineated condition is the complete reduction of all existing symptoms. After the relief of symptoms, a period of maintenance therapy is carried out, the duration of which may vary depending on the recommendations, the number of exacerbations of the disease and the clinical situation.
The main universal principles of the treatment of anxiety disorders is the primary use of drugs with the highest evidence base, in adequate doses and with an adequate duration of therapy. The general group of drugs with the highest evidence at the recommendation level are antidepressants from the SSRI group and two drugs from the SSNRI group (venlafaxine and duloxetine).
Key words: anxiolytics, anxiety and phobic disorders, mechanisms of action, classification, side effects.
For citation: T.S. Syunyakov. Anxiolytics. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2021; 4: 9–20.

2.
Препараты с противотревожной эффективностью / эффектом


Примечание: 
+++  высокая доказательная база, наличие в клинических рекомендациях, положительные результаты метаанализов, положительные качественно проведенные крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования; 
++ качественно проведенные контролируемые слепые сравнительные исследования; 
+ небольшие неконтролируемые клинические исследования; 
– нет доказательной базы; 
(2) отсутствие эффекта; + слабо выраженный эффект; ++ умеренный эффект; +++ мощный эффект; 
(3) у флувоксамина этот механизм связан с ингибированием метаболизма мелатонина; 
(4) тофизопам – бензодиазепин по химической структуре, но не по механизму действия. 

Анксиолитический эффект проявляется в разной степени выраженности в краткосрочной перспективе (первые часы-дни терапии) в виде редукции проявлений эмоционального напряжения, беспокойства, раздражительности. К примеру, противотревожный эффект или компонент в спектре психотропной активности выявляется у препаратов разных фармакологических классов, но это не означает, что они автоматически являются эффективными средствами терапии. Так, бензодиазепиновые анксиолитики, применяемые в первые часы после тяжелой психотравмирующей ситуации, способны быстро купировать эмоциональное напряжение, ассоциированное со стрессовой реакцией, однако, по данным некоторых исследований, могут повысить вероятность отдаленных последствий – посттравматического стрессового расстройства (Zohar et al. 2011). 
У одних препаратов противотревожный эффект является более мощным, ожидаемым и стабильным, у других – менее выраженным и вероятным для регистрации и более вариабельным. Различный окрас противотревожному эффекту придают дополнительные свойства препарата, выявляемые с различной степенью вероятности у конкретных больных и у конкретных препаратов: психостимулирующий и седативный компоненты действия, также проявляющиеся в краткосрочной перспективе. К примеру, бензодиазепины в нижнем диапазоне доз в большинстве случаев проявляют легкое– умеренно выраженное анксиолитическое действие, которое может сочетаться в равной степени с легкими активирующими или седативными свойствами. Однако по мере увеличения доз вероятность активирующего действия снижается, а вероятность более мощного седативного действия повышается. Было показано, что вероятность проявления гипно-седативных свойств бензодиазепинов при их применении в малых или средних дозах зависит от личностно-типологических особенностей по оси гиперстеничность-гипостеничность. У больных с гиперстеническими особенностями вероятность появления седативного эффекта выше (цит. по С.А. Сюняков, Е.С. Телешова, 2013). Противотревожный эффект в зависимости от препарата может быть неспецифическим, проявляющимся с высокой долей уверенности при различных расстройствах, либо специфическим, реализующимся при комплементарном взаимодействии механизмов действия препарата на патогенетические механизмы тревоги. К примеру, бензодиазепины, как фармакологическая группа, обладают неспецифическим анксиолитическим действием, тогда как β-адреноблокатор пропранолол проявляет противотревожный эффект при доминировании соматических проявлений тревоги, ассоциирующихся с повышенной активностью симпатической нервной системы, в состоянии больного.
С другой стороны, многие препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и(или) норадреналина не способны систематически продемонстрировать противотревожное действие в условиях эксперимента или даже имеют потенциал вызвать инициальное усиление симптомов/проявлений тревоги, но в долгосрочной перспективе, начиная со 2-й недели проявляют противотревожную эффективность (Birkett et al. 2011).
Молекулярные механизмы, участвующие в формировании тревожных расстройств, чрезвычайно разнообразны (приведены на рисунке). Зеленым цветом выделены существующие на сегодняшний день группы препаратов, действие которых потенциально основано на соответствующем механизме. Наиболее значимыми на сегодняшний день нейрорецепторными мишенями для анксиолитиков и препаратов, проявляющих эффективность в отношении тревожных расстройств, являются ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, стимуляция или модулирование (изменение реактивности) которого приводит к увеличению частоты открытия лежащего в его центре хлор-ионофорного канала, закачивающего отрицательно заряженные ионы хлора внутрь клетки, поддерживая высокую трансмембранную разность потенциала и снижая возбудимость нейрона. На данном рецепторном комплексе находятся рецепторы к бензодиазепиновым анксиолитикам, нейростероидам, барбитуратам и алкоголю. 
Белки-транспортеры моноаминов также представляются валидной мишенью для средств, проявляющих эффективность при терапии тревожных расстройств. Центром серотонинергической иннервации в головного мозге являются ядра шва продолговатого мозга (Raphe nuclei), а основным источником норадренергической иннервации головного мозга является голубоватое пятно (locus coereleus). Нейроны из этих областей проецируют волокна в обширные зоны головного мозга, включая лимбическую систему и кору головного мозга. Ингибирование нейронального переносчика соответствующего моноамина селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и/или норадреналина (СИОЗС, СИОЗСН) приводит к увеличению концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели. В случае серотонинергических препаратов повышение уровня синаптического серотонина дает дополнительный механизм стимуляции серотониновых рецепторов 1А подтипа (5HT1A), ассоциирующийся с анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Собственным эффектом (парциальная стимуляция) на эти рецепторы обладают азапироны (буспирон) и некоторые бета-блокаторы (пропранолол). 
Прямое антигистаминное действие препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, ассоциируется со снижением гистаминергической стимуляции и возбудимости нейронов и также опосредует быстрое анксиолитическое и седативное действие. При этом в отношении других механизмов реализации анксиолитического эффекта было бы неправильно отождествлять анксиолитические свойства с долгосрочным седативным
3.

Молекулярные механизмы, участвующие в формировании тревожных расстройств, чрезвычайно разнообразны (приведены на рисунке). Зеленым цветом выделены существующие на сегодняшний день группы препаратов, действие которых потенциально основано на соответствующем механизме. Наиболее значимыми на сегодняшний день нейрорецепторными мишенями для анксиолитиков и препаратов, проявляющих эффективность в отношении тревожных расстройств, являются ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс, стимуляция или модулирование (изменение реактивности) которого приводит к увеличению частоты открытия лежащего в его центре хлор-ионофорного канала, закачивающего отрицательно заряженные ионы хлора внутрь клетки, поддерживая высокую трансмембранную разность потенциала и снижая возбудимость нейрона. На данном рецепторном комплексе находятся рецепторы к бензодиазепиновым анксиолитикам, нейростероидам, барбитуратам и алкоголю. 
Белки-транспортеры моноаминов также представляются валидной мишенью для средств, проявляющих эффективность при терапии тревожных расстройств. Центром серотонинергической иннервации в головного мозге являются ядра шва продолговатого мозга (Raphe nuclei), а основным источником норадренергической иннервации головного мозга является голубоватое пятно (locus coereleus). Нейроны из этих областей проецируют волокна в обширные зоны головного мозга, включая лимбическую систему и кору головного мозга. Ингибирование нейронального переносчика соответствующего моноамина селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и/или норадреналина (СИОЗС, СИОЗСН) приводит к увеличению концентрации этих нейромедиаторов в синаптической щели. В случае серотонинергических препаратов повышение уровня синаптического серотонина дает дополнительный механизм стимуляции серотониновых рецепторов 1А подтипа (5HT1A), ассоциирующийся с анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Собственным эффектом (парциальная стимуляция) на эти рецепторы обладают азапироны (буспирон) и некоторые бета-блокаторы (пропранолол). 
Прямое антигистаминное действие препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, ассоциируется со снижением гистаминергической стимуляции и возбудимости нейронов и также опосредует быстрое анксиолитическое и седативное действие. При этом в отношении других механизмов реализации анксиолитического эффекта было бы неправильно отождествлять анксиолитические свойства с долгосрочным седативным эффектом. 


Антидепрессанты















16. Общие принципы терапии тревожных, фобических, ассоциированных со стрессом и обсессивно-компульсивных расстройств

В  приведенной таблице приведены диапазоны эффективных доз и уровни убедительности клинических исследований препаратов с доказанной эффективностью при терапии разных тревожных расстрйств (ПР – паническое расстройство, ГТР – генерализованное тревожное расстройство, СТР – социальное тревожное расстройство, ОКР – обсессивно-компульсивное расстройство, ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство).В отношении большинства тревожных расстройств оправдан подход применения препаратов с наивысшим уровнем доказательности и наивысшей степенью рекомендаций в минимальных эффективных дозах. Исключение составляет обсессивно-компульсивное расстройство, при котором наиболее оправдан подход применения максимальных хорошо переносимых дозировок.