Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2021

Cariprazine in the treatment of a continuous paranoid form of schizophrenia

E.A. Grigorieva, A.L. Dyakonov, I.V. Lobanova

Abstract
The article presents the results of our own study of the atypical third-generation antipsychotic cariprazine in the treatment of continuous paranoid schizophrenia, its safety and efficacy (effects on positive and negative symptoms), as well as a summary of the materials available in the scientific literature on the use of cariprazine.
Key words: cariprazine, continuous paranoid schizophrenia, adverse events of therapy.
For citation: Grigorieva E.A., Dyakonov A.L., Lobanova I.V. Cariprazine in the treatment of a continuous paranoid form of schizophrenia. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2021; 23 (6): 10–15.

Карипразин – атипичный нейролептик третьего поколения был одобрен FDA в 2015 г., позднее в 2017 г. – European Medicines Agency (EMA) для лечения шизофрении в дозе 1,5–6 мг/сут. Препарат рекомендован для купирования продуктивной симптоматики [26, 13, 17, 23], в том числе для долгосрочной поддерживающей терапии в дозе 
9 мг/сут [18]. F. Corponi и соавт., M. Zhao и соавт. отмечали особое положительное влияние препарата на враждебность и агрессию, которая, по их мнению, не была полностью обусловлена позитивной симптоматикой [16, 37]. Карипразин купирует в структуре шизофрении и негативную симптоматику с наличием когнитивных нарушений, снижением критики [1, 2, 7, 29, 31], в то время как при использовании нейролептиков первого поколения негативные симптомы могут усиливаться [25].
Кроме того, карипразин продемонстрировал свою эффективность при терапии депрессивных [5, 21] и маниакальных [24, 28] синдромов в структуре БАР.  Препарат обладает на настоящий момент самым длительным среди пероральных антипсихотиков периодом полувыведения (от 2 до 6 сут), стабильная концентрация в плазме крови при постоянном приеме достигается в сроки от 1 нед до 1 мес [36]. В клинических исследованиях острой шизофрении улучшение было статистически значимым уже после 1 недели лечения, за исключением самой низкой дозы 1,5 мг/сут. Однако в первые 2 нед лечения за эффективность отвечает только сам карипразин, в то время как при более длительном применении эффективность определяют его два активных метаболита (DCAR и DDCAR), особенно DDCAR, воздействие которого при стабильной концентрации в плазме на фоне длительного приема в 2,5–3 раза выше, чем у исходного карипразина [6, 27, 32].
Карипразин хорошо переносится и, по результатам исследований [11], количество больных, досрочно прекративших лечение, сопоставимо с плацебо. По мнению И.Н. Дьякова, С.К. Зырянова (2019), применение препарата у больных шизофренией в условиях системы здравоохранения России целесообразно фармакоэкономически [4].
Из нежелательных явлений наиболее часто отмечаются акатизия, головная боль, головокружение, бессонница, реже тревога, экстрапирамидные расстройства [12, 20], 
а также часты желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, запоры) [8, 19].
Карипразин не обладает кардиотоксичностью, не вызывает клинически значимых изменений на ЭКГ [14]. Однако с увеличением дозы возможно повышение диастолического давления у пациентов на фоне первой стадии гипертонической болезни [22]. Препарат не гепатотоксичен, не вызывает повышения трансаминаз, других лабораторных печеночных показателей [32].
Не выявлено значительного ухудшения метаболических показателей и гиперпролактинемии [9, 10]. Ю.М. Шайдеггер, И.В. Доровских при оценке долгосрочной переносимости (48 нед) отмечали незначительное снижение уровня пролактина вне зависимости от применяемой дозы («пролактин-регулирующее действие») [9]. Снижение уровня пролактина выявлял и L. Citrome [14]. Увеличение веса тела не было значимым. В единичных случаях карипразин может вызвать снижение уровня лейкоцитов в крови без развития агранулоцитоза [3, 34].

Методы исследования
Обследовано 32 пациента с обострением непрерывной параноидной шизофрении, галлюцинаторно-бредовый этап с нарастанием негативной симптоматики. Продолжительность заболевания в среднем 13,1±2,3 года; возраст обследованных от 28 до 46 лет (средний 32,4±1,8).
Оценка клинического состояния осуществлялась до лечения, через 4 и 8 нед от начала лечения карипразином. Учитывался тот факт, что стабильная концентрация препарата может быть достигнута через месяц от начала терапии. Использовались показатели шкалы PANSS (позитивные и негативные симптомы). Анализ каждого из пунктов PANSS проводился также до лечения, через 4 и 8 нед после его начала. Препарат принимался в дозах от 1,5 до 6 мг/сут. Начальная доза – 1,5 мг/сут с постепенным в течение 3–4 дней повышением до 6 мг/сут.  До настоящего обострения пациенты, находясь в состоянии терапевтической ремиссии, принимали небольшие дозы атипичных антипсихотиков (рисперидон, палиперидон, оланзапин). Нежелательных эффектов от принимаемых дозировок зарегистрировано не было. Учитывая, что с указанными антипсихотиками карипразин может взаимодействовать (блокаторы Са канальцев), произведена их отмена в зависимости от периода полувыведения. Учитывалась не только эффективность, но и безопасность карипразина. До лечения и в процессе лечения анализировались общепринятые показатели: ЭКГ, ЧСС, общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, содержание холестерина, глюкозы, пролактина. Контроль массы тела пациентов проводился до лечения и через 4 и 8 нед в процессе лечения.

Результаты исследования
Обследование и лечение карипразином закончили все 32 пациента с непрерывной параноидной шизофренией, галлюцинаторно-бредовый этап. Оценка бредовых идей (позитивные синдромы шкалы PANSS) до лечения карипразином: синдром Кандинского-Клерамбо с автоматизмами, транзитивизмом, стабильно влияющий на мышление, социальные связи и поведение, наблюдался у 7 (21,88%) пациентов. Стойкие,  хорошо оформленные идеи (галлюцинаторно-бредовый синдром с бредом отношения, преследования), которые периодически влияли на мышление, социальные связи, поведение, имели место у 13 (40,63%); нестойкие, но хорошо оформленные бредовые идеи, влияющие изредка на мышление, социальные связи или поведение, – 
у 12 (37,5%). Оценка по шкале PANSS – 5,1 балла (табл. 1). Значительная, выраженная постоянная концептуальная дезорганизация мышления (соскальзывание по побочным ассоциациям, бессвязность и аморфность) констатировалась у 12 (37,5%) больных. Выраженная сложность в организации мышления с непоследовательностью, бессвязностью (без напряжения) – у 13 (40,63%) или при минимальном напряжении – у 7 (21,88%). Оценка по шкале PANSS – 5,4 балла. Слуховые псевдогаллюцинации или истинные галлюцинации с бредовой интерпретацией, неприятного, угрожающего, устрашающего, повелевающего характера, часто возникающие, влияющие на поведение и мышление, определены у 8 (25,0%) пациентов; у 14 (43,75%) – галлюцинации наблюдались, но на короткий срок с минимальным нарушением поведения под их влиянием или у  10 (31,25%) – редко возникали, нечетко предъявлялись и не всегда приводили к нарушению мышления и поведения. Оценка по шкале PANSS – 3,9 балла. Выраженное возбуждение с гиперактивностью, настороженностью, проявляющееся в кругу семьи, во время интервью, определено у 9 (28,13%) пациентов; менее выраженная гиперактивность – также у 9 (28,13%); спорадические вспышки возбуждения в основном в быту, при неудовлетворении их требований – у 12 (37,5%); повышенная настороженность и легкая степень возбудимости в быту и во время интервью – у 2 (6,25%). Оценка по шкале PANSS – 4,78 баллов. Идеи величия выражались временами в некоторой хвастливости и переоценке своих возможностей без четких высказываний своего превосходства – 6 (18,79%). Средний балл по шкале PANSS – 2,03 балла. Значительно выраженная недоверчивость к людям в целом и к отдельным конкретным личностям, стойкий отчетливый бред преследования с нарушением межличностных отношений наблюдались у 7 (21,88%) пациентов. Выраженная постоянная недоверчивость к людям (без конкретных лиц), которая выражалась в отношении каких-то действий против больного, опасения лишний раз покинуть стены квартиры, дома – у 13 (40,63%); уклончивые разговоры о возможном недоброжелательном отношении некоторых личностей, которые, по мнению пациентов, не влияли на их жизненную позицию, – у 10 (31,25%). Только некоторая сдержанность в поведении во время интервью с врачами выявлена у 2 (6,25%) больных. Средний балл по шкале PANSS – 4,78 балла. Значительно выраженная враждебность без применения физического насилия по отношению к родственникам и другим лицам регистрировалась у 6 (25,0%) пациентов; излишняя раздражительность, частые угрозы и оскорбления в адрес родных – у 13 (40,63%), частая плохо скрываемая раздражительность, гневливость – у 8 (25,0%) или периодические вспышки неуважения, раздражительности – у 3 (9,38%). Средний балл по шкале PANSS – 4,8.
Общий балл по шкале PANSS позитивные симптомы до проводимого лечения карипразином составил 30,79. В соответствии со шкалой негативных симптомов PANSS до лечения карипразином уплощенный аффект значительной степени выраженности, с редкими, кратковременными вспышками ярости наблюдался у 10 (31,25%) обследованных, у 14 (43,75%) – выраженная степень уплощенного аффекта, но больные могли проявлять эмоциональную заинтересованность, когда события или разговоры касались их жизненных вопросов, например, вопросов госпитализации, проблем здоровья. У 6 (18,75%) пациентов была зафиксирована умеренная степень уплощенного аффекта с амимичностью, заторможенностью в действиях, у 2 (6,25%) – легкая степень. Средний балл по шкале PANSS – 5,0. Значительная степень эмоциональной отстраненности заключалась в безразличии ко всему окружающему, в выраженной дистанции при общении со всеми людьми, пренебрежении к личностным потребностям и имела место у 12 (37,5%) пациентов. В 13 (40,63%) случаях отмечалась выраженная степень эмоциональной отстраненности в виде потери интереса к жизненным ситуациям с отсутствием желания быть вовлеченным в беседу; при этом пациенты казались опустошенными, не имеющими цели в жизни, выхода из сложившейся ситуации. И только у  7 (21,88%) больных зарегистрирована умеренная степень эмоциональной отгороженности, когда, несмотря на межличностную дистанцию, возможен формальный контакт с окружающими по инициативе последних. Средний балл по шкале PANSS – 5,16. Значительно выраженная степень отсутствия желания вступать в беседу, закрытость с избеганием визуального контакта характеризовала 3 (9,38%) человек. В 7 (21,88%) случаях выявлена выраженная степень с четким отсутствием желания быть вовлеченными в беседу, ответы краткие, формальные, визуальный контакт также отсутствовал. У 16 (50,0%) наблюдалась умеренная степень общения. При отсутствии интереса к беседе пациенты вступали в разговор, отвечая в плане вопроса, но дистанцируясь. При легкой степени (3; 9,38%) больные во время беседы были напряжены, беседовали неохотно, обдумывали ответы, не раскрываясь в полной мере. Средний балл по шкале PANSS – 4,22.
Пассивно-апатический социальный уход значительной степени выраженности отмечался у 3 (9,38%) пациентов, которые практически не включались в трудовую деятельность в пределах дома, семьи, плохо обслуживали себя. Выраженная степень социального ухода (14; 43,75%) заключалась в ограниченном круге обязанностей по дому по настойчивому требованию родных, с которыми мало контактировали. Умеренная степень социального ухода констатировалась у 9 (28,13%) больных, они в состоянии были себя обслуживать, выполнять несложную работу по дому, но в основном по просьбе и после подсказки родных, не проявляя при этом заинтересованности. Легкая степень пассивно-апатического социального ухода (6, 18,75%) заключалась в периодическом интересе пациентов в социальном плане, когда они могли принимать участие в совместной работе с родными по их инициативе. Средний балл по шкале PANSS – 4,44.
Значительные трудности в абстрактном мышлении  (3; 9,38%) заключались в конкретном понимании пословиц и поговорок, в трудности классификации предметов по сложности отдельных признаков, при обобщении различных предметов, невозможности создавать целостное понятие. Выраженная степень нарушения абстрактного мышления имела место у 8 (25,0%) обследованных, которые не понимали смысла, конкретизировали наиболее сложные пословицы и поговорки, правильно оценивая общепринятые и простые; не всегда правильно классифицировали и группировали несложные предметы и картинки, создавали нужные обобщенные понятия. Умеренная степень (11; 34,38%) характеризовала пациентов, которые часто интерпретировали пословицы и поговорки с концентрацией смысла на себя (эгоцентризм) или, при более сложных понятиях, конкретизировали их. Из предъявляемых предметов было сложно отделить главное от второстепенного. При легкой степени нарушений абстрактного мышления (10; 31,25%) пациенты могли конкретно или персо­нализированно интерпретировать наиболее сложные пословицы и поговорки, но более-менее правильно исправляться при совете хорошо подумать. Главное из предложенных понятий и предметов в основном выделялось. Средний балл по шкале PANSS – 4,1. Значительная степень выраженности недостаточности спонтанности и плавности беседы выявлена у 2 (6,25%) обследованных. Они явно избегали отвечать на вопросы, хотя понимали их, всем своим видом показывая нежелание общаться. Ответы краткие. Выраженная степень  (4; 12,53%) характеризовалась отсутствием открытости при общении, сложностью установления контакта. Ответы не только краткие, но и противоречивые. Умеренная степень выявлена у 14 (43,75%) больных. При этом часто прослеживалась непоследовательность, сбивчивость в высказываниях, требующая уточнения их адекватности. Легкая степень выраженности недостаточности и плавности беседы (12, 37,5%) при малой инициативности быть вовлеченным в разговор, также характеризовалась краткостью, что требовало уточнения сказанного, наводящих вопросов. Средний балл по шкале PANSS – 3,88. Значительная степень выраженности стереотипности мышления не зафиксирована. Выраженная степень имела место в 5 (15,63%) случаях, когда мышление достигало такой степени ригидности, что пациенты постоянно формально возвращались к симптомам своей болезни (не осознавая, что это и есть болезнь), характеристике нового лекарства, его побочных эффектов. Умеренная степень стереотипии мышления характеризовала 9 (28,13%) человек, легкая – 18 (56,25%). Объединяло эти группы стремление пациентов в разговоре к возвращению темы болезни, госпитализации. При легкой степени больного можно было отвлечь от ригидных установок. Средний балл по шкале PANSS – 3,59. Общий балл шкалы PANSS по негативным симптомам до начала лечения карипразином – 30,39. Средние показатели позитивных и негативных синдромов шкалы PANSS к концу 4-й недели терапии карипразином приведены в табл. 1, 2, из которых видно, что произошло некоторое снижение показателей практически по всем пунктам, но не достигающее степени достоверности.  К концу 8-й недели лечения карипразином, согласно позитивным синдромам шкалы PANSS (табл. 1) ослабли бредовые идеи, концептуальная дезорганизация процесса мышления, галлюцинации, возбуждение (по всем пунктам – р<0,05). Общая сумма баллов позитивных симптомов снизилась с большей степенью достоверности (р<0,01). Согласно негативным синдромам шкалы (табл. 2) со степенью достоверности (p<0,05) ослабевали: уплощенный аффект, эмоциональная отстраненность, недостаточный раппорт с утратой межличностного сочувствия и сопереживания. Общая сумма баллов шкалы негативных синдромов снизилась также со степенью достоверности (p<0,05).  Для полной оценки действия препарата необходимо учитывать не только его положительное влияние на клиническую картину заболевания, но и его безопасность и переносимость. В связи с этим к концу 4 и 8-й недели был проведен анализ полученных результатов обследования. К концу 4-й недели наблюдений не было зафиксировано ни одного случая серьезных нежелательных явлений, требующих отмены карипразина. У 2 (6,25%) обследованных отмечались легкие проявления акатизии в виде небольшого двигательного беспокойства. В отличие от легкой степени психической ажитации у пациентов это сопровождалось субъективно неприятным чувством, ослабевало при волевом усилии и исчезало при приеме 2 мг тригексифенидила. Нарушение засыпания, сокращение времени ночного сна до 5–6 ч имело место у тех же больных и ликвидировалось по мере устранения акатизии. У одного из этих пациентов в юности была черепно-мозговая травма с кратковременной потерей сознания, не леченная, и, со слов больного, без последствий. У другого каких-либо органических или соматических факторов выявить не удалось.  Желудочно-кишечные расстройства в виде неустойчивости стула с наклонностью к запорам констатировались у 4 (12,5%) пациентов. К концу 8-й недели терапии карипразином также не было зафиксировано случаев серьезных нежелательных явлений, требующих прекращения лечения.  Акатизия была определена у 3 пациентов (на дозе  6 мг/сут). В структуре акатизии выявлены слабые или умеренные проявления синдрома «беспокойных ног». Нарушения сна по типу плохого засыпания, укорочения продолжительности сна, частых пробуждений с последующим засыпанием или без последующего засыпания выявлены у 11 (34,78%) человек. У 1 (3,13%) пациента на фоне нарушений сна на дозе 6 мг/сут возникла к концу 8-й недели по утрам тревога. Головные боли отмечали 13 (40,63%) обследованных. Она возникала в любое время дня, но чаще к вечеру, носила «тупой» с чувством тяжести в лобно-височных областях или диффузный характер. Головная боль не была связана с повышением или снижением артериального давления. В 2 случаях она сопровождалась головокружением. Желудочно-кишечные расстройства наблюдались в 11 случаях (34,38%). Из них запоры сохранялись у тех же 4 (12,5%) обследованных, что были отмечены к концу 4-й недели приема карипразина; у других 7 (21,88%) – тошнота, редко рвота, неустойчивость или послабление стула. У всех 32 больных не было значительных колебаний в уровне трансаминаз, других изменений функции печени, не было значительных изменений на ЭКГ, в том числе изменений в длительности интервала QT. Не выявлено отчетливого ухудшения метаболических нарушений и гиперпролактинемии. Возможный уровень прибавки в весе за истекший период составил у 4 (12,5%) больных 0,3–0,5 кг (средний вес до проводимого лечения у данных больных 56,2 кг). Незначительное повышение уровня пролактина наблюдалось у 3 (9,38%) пациентов, снижение – у 1 (3,13%).  Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности. 

Обсуждение 
Общий балл по шкале PANSS составлял 61,2 в начале лечения карипразином, после 8 нед лечения значительно снизился до 47,7. Также отмечалось значительное улучшение, как по субшкале негативных синдромов, так и по субшкале позитивных синдромов PANSS. Снижение баллов по субшкале позитивных синдромов после 8 нед терапии было больше, чем по субшкале негативных синдромов, т.к. редукция негативных симптомов занимает больше времени, как это было представлено в исследовании 
G. Nemeth и соавт. [31].

Заключение
Таким образом, карипразин способен ослаблять в процессе терапии (к концу 8-й недели) как позитивные, так и негативные симптомы непрерывной параноидной шизофрении в период обострения. Риск нежелательных явлений небольшой: в основном акатизия, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, головные боли, наблюдаемые в небольшом проценте случаев легкой или умеренной степени выраженности.

Сведения об авторАХ: 
Е.А. Григорьева – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, 150000, Россия, Ярославская обл., г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. prof.grigorieva@mail.ru; 
А.Л. Дьяконов – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. ald.68@mail.ru;
И.В. Лобанова – ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ. lobanova-yar@mail.ru