Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова
Клиническая картина ГПТ Клиника ГПТ разнообразна. Иногда она выявляется случайно при осмотре. В тяжелых случаях присутствует обширная симптоматика, включающая репродуктивные, сексуальные, метаболические и эмоционально-личностные нарушения [78, 79]. Как у женщин, так и у мужчин основную роль пролактин играет в регуляции репродуктивной функции. ГПТ в первую очередь приводит к нарушениям этой системы – формированию синдрома гипогонадизма. У женщин ГПТ вызывает сексуальную дисфункцию посредством ингибирования гонадотропин-рилизинг-фактора, лютеинизирующего и фолликулостимулирующих гормонов [25, 34, 56]. В типичных случаях у женщин отмечаются нарушения менструального цикла (первичная или вторичная аменорея, опсоменорея, олигоменорея, ановуляторность циклов или укорочение их лютеиновой фазы), бесплодие, снижение либидо, отсутствие оргазма (фригидность), галакторея (встречается примерно у 20% женщин с ГПТ), степень которой варьирует от обильной, спонтанной, до единичных капель при сильном надавливании. При хронической ГПТ галакторея постепенно прекращается даже при очень высоком уровне пролактина [15, 34, 42]. Нередко наблюдаются симптомы гиперандрогении (у женщин) – гипертрихоз, акне, сиалорея, себорея волосистой части головы, поредение волос. Гиперандрогения обусловлена гиперпродукцией надпочечниками дегидроэпиандростерона сульфата под влиянием избытка пролактина [2]. У мужчин проявлениями ГПТ могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции (50–85%), уменьшение вторичных половых признаков (2–21%), бесплодие вследствие олигоспермии (3–15%), гинекомастия (6–23%) [7, 31, 34, 56, 81]. Галакторея встречается очень редко (0,5–8%), вероятно, в связи с отсутствием предварительной стимуляции грудных желез эстрогенами. Наличие снижения полового влечения и потенции сами пациенты связывают с возрастными изменениями. Некоторые пациенты более молодого и среднего возраста на ранних стадиях заболевания не обращаются за медицинской помощью. Иногда при отсутствии сексуальной мотивации их приводят или заставляют обследоваться партнерши [76]. При сексуальной дисфункции у мужчин ГПТ выявляется в 0,4–11% случаев, а в иногда достигает 20%, поэтому исследование уровня пролактина в крови является важным этапом в диагностике причин импотенции [57]. Было высказано предположение о том, что непосредственно недостаток в дофаминергических нейронах может играть главную роль в мужском копулятивном поведении, особенно в ослаблении либидо, сопутствующем гиперпролактинемии [1, 58, 71]. Помимо нарушения половой и репродуктивной функций, у женщин и мужчин с ГПТ прогрессивно уменьшается костная масса и развивается сопровождающийся болями остеопороз, причем выраженность этих симптомов уменьшается при нормализации уровня пролактина и половых гормонов в сыворотке крови. Около 40–60% пациентов с ГПТ имеют ожирение разной степени, нередко сопровождающееся инсулинорезистентностью. Эмоционально-личностные расстройства, раздражительность, тревога, снижение настроение, нарушение сна отмечаются у 20–30% больных [38, 51]. В большинстве случаев эти жалобы связывают с обострением психического заболевания, что приводит к повышению дозы антипсихотика. Жалобы неспецифического характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации) наблюдаются у 15–25% пациентов.
Диагностика ГПТ Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. В большинстве лабораторий верхний уровень в норме находится в пределах 20–25 нг/мл (400–500 мЕд/л). Для того чтобы правильно установить диагноз, должно быть проведено несколько определений пролактина в сыворотке крови, особенно при наличии незначительной ГПТ, поскольку пролактин имеет пульсирующий характер секреции и чувствителен к разным стрессорным ситуациям, в том числе и к венепункции. Проводится троекратный забор крови утром в разные дни, или три образца могут быть получены через постоянный катетер с 20-минутными интервалами. ГПТ устанавливается при наличии увеличенных концентраций пролактина в сыворотке крови в нескольких образцах (>20 нг/мл; 400 мЕд/л у мужчин и >25 нг/мл; 500 мЕд/л у женщин). Показаниями к определению уровня пролактина в сыворотке крови являются нарушение менструальной функции у женщин, бесплодие как у женщин, так и у мужчин, галакторея у женщин и мужчин, снижение либидо, потенции у мужчин, гинекомастия у мужчин, задержка полового развития у девочек и мальчиков.
Лечение ГПТ В настоящее время оптимальным методом лечения ГПТ является применение стимуляторов дофаминовых рецепторов [1]. Препараты, способные снижать секрецию пролактина, можно разделить на 2 группы: производные алкалоидов спорыньи – эрголиновые (бромокриптин, абергин, каберголин) и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи, – неэрголиновые (хвинаголид). Бромокриптин – первый полусинтетический алкалоид спорыньи, нашедший широкое применение в клинической практике с 1972 г. Бромокриптин является препаратом первого ряда, с назначения которого начинается терапия ГПТ-состояний, требующих медикаментозного лечения. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625; 1,25 мг, обычно перед сном, во время еды, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625–1,25 мг каждые 3–4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5–7,5 мг/сут (принимаемая дробно 2–3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня пролактина и при необходимости увеличивается каждые 2 нед. Прием бромокриптина позволяет восстанавливать нормальный уровень пролактина и функцию гонад у больных в 80–85% случаев. Средняя терапевтическая доза бромокриптина составляет от 2,5 до 15 мг/сут, в редких случаях – до 30 мг/сут. Из побочных действий препарата в течение первых нескольких дней лечения у некоторых больных отмечают легкие тошноту или, реже – головокружение, слабость или рвоту, которые не требуют прекращения терапии. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу, поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Обычно эти побочные действия зависят от дозы препарата. Абергин – обладает более продолжительной пролактинингибирующей активностью. Режим назначения препарата такой же, как и у бромокриптина, средняя дозировка при ГПТ составляет от 4 до 16 мг/сут в 2–3 приема во время еды. В целом данный препарат не имеет реальных преимуществ перед бромокриптином. В случаях индивидуальной непереносимости препаратов бромокриптина, наличия серьезных побочных эффектов, нечувствительности к препарату (5–17% больных) назначаются селективные стимуляторы дофаминовых рецепторов – препараты хвинаголида или каберголина.
Профилактика ГПТ На Синайской конференции (Нью-Йорк, октябрь 2002 г.) были разработаны рекомендации для систематического мониторинга физического здоровья пациентов с шизофренией, длительно принимающих антипсихотики [62]. Для профилактики ГПТ участниками конференции были одобрены следующие рекомендации:
Список исп. литературыСкрыть список 1. Вакс В.В. Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение. Consilium Medicum. 2001; 11 (3). 2. Клиническая эндокринология: Руководство. Под ред. Н.Т.Старковой. М.: Медицина, 1991; с. 79–88. 3. Яничак Ф.Д., Девис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд мл. Ф.Д. Принцины и практика психофрамакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999; с. 182. 4. Abraham G, Friedman RH, Verghese C, de Leon J. Osteoporosis and schizophrenia: can we limit known risk factors? Biol Psychiatry 1995; 38: 131–2. 5. Acosta A, Paez X, Martinez JM, Hernandez L. Effects of the antipsychotic drug sulpiride on reproductive hormones in healthy premenopausal women: relationship with body weight regulation. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 256–62. 6. Adams JB. Human breast cancer: concerted role of diet, prolactin and adrenal C19-delta 5-steroids in tumorigenesis. Int J Cancer 1992; 50: 854–8. 7. Aizenberg D, Zemishlany Z, Dorfman-Etrog P, Weizman A. Sexual dysfunction in male schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1995; 56: 137–41. 8. Arvanitis LA, Miller BG. Multiple fixed doses of ‘Seroquel’ (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group. Biol Psychiatry 1997; 42: 233–46. 9. Ataya K, Mercado A, Kartaginer J et al. Bone density and reproductive hormones in patients with neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Fertil Steril 1988; 50: 876–81. 10. Beasley CM, Tollefson G, Breier A et al. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: Effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. Am J Psychiatry 1999; 156: 294–8. 11. Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM et al. Olanzapine versus haloperidol: Acute phase results of the International Double-Blind Olanzapine Trial. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7: 125–37. 12. Beasley CMJr, Sanger T, Satterlee W et al. Olanzapine versus placebo: Results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psyhopharmacolog 1996; 124: 159–67. 13. Ben-Jonathan N, Hnasko R. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocr Rev 2001; 22: 724–63. 14. Benkert O. Long-term effects of the substituted benzamide derivative amisulpride on baseline and stimulated prolactin levels. Neuropsychobiology 2002; 46: 33–40. 15. Bergemann N, Parzer P, Nagl I et al. Acute psychiatric admission and menstrual cycle phase in women with schizophrenia. Arch Women Ment Health 2002; 5: 119–26. 16. Bernstein L, Ross RK. Endogenous hormones and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1993; 15 (1): 48–65. 17. Biller BMK, Baum HBA, Rosenthal DI et al. Progressive trabecular osteopenia in women with hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol 1992; 75: 692–7. 18. Biller BMK, Luciano A, Crosignani PG et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999; 44 (Suppl. 12): 1075–84. 19. Bowden CR, Voina SJ, Woestenborghs R et al. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and in cultured pituitary cells in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262: 699–706. 20. Brambilla F, Guastalla A, Guerrini A et al. Prolactin secretion in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1976; 54: 275–86. 21. Breier A, Malhotra AK, Su TP et al. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptomatology, parkinsonian side effects, and neuro- endocrine response. Am J Psychiatry 1999; 156: 294–8. 22. Brown WA, Laughren TP. Tolerance to the prolactin-elevating effect of neuroleptics. Psychiatry Res 1981; 5: 317–22. 23. Cohen AD, Cohen Y, Maislos M, Buskila D. Prolactin serum level in patients with breast cancer. Israel Med Assoc J 2000; 2: 287–9. 24. Cohen LG, Biederman J. Treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia with a dopamine agonist in children. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11: 435–40. 25. Compton MT, Miller AH. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 143–64. 26. Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Safety of amisulpride (Solian): a review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 209–18. 27. Crawford AM, Beasley CM Jr, Tollefson GD. The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res 1997; 26: 41–54. 28. David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A. The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22: 1085–96. 29. Dickson RA, Dalby JT, Williams R, Edwards AL. Risperidone-induced prolactin elevations in premenopausal women with schizophrenia. Am J Psychiaty 1995; 152: 1102–3. 30. Dickson RA, Glazer WM. Hyperprolactinemia and male sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1999; 60 (2): 125. 31. Doherty PC, Baum MJ, Todd RB. Effects of chronic hyperprolactinemia on sexual arousal and erectile function in male rats. Neuroendocrinology 1986; 42: 368–75. 32. Esel E, Basturk M, Saffet Gonul A et al. Effects of olanzapine and haloperidol on serum prolactin levels in male schizophrenic patients. Psycho-neuroendocrinology 2001; 26: 641–7. 33. Fleischhacker WW. Osteoporosis in patients suffering from schizophrenia. Schizophr Res 2003; 60: 357. 34. Ghadirian AM, Chouinard G, Annable L. Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. J Nerv Ment Dis 1982; 170: 463–7. 35. Goode DJ, Corbett WT, Schey HM et al. Breast cancer in hospitalized psychiatric patients. Am J Psychiatry 1981; 138: 804–6. 36. Goodnick PJ, Rodriguez L, Santana O. Antipsychotics: impact on prolactin levels. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1381–91. 37. Gruen PH, Sachar EJ, Langer G et al. Prolactin responses to neuroleptics in normal and schizophrenic subjects. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 108–16. 38. Halbreich U, Kinon BJ, Gilmore JA, Kahn LS. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl. 1): 53–67. 39. Halbreich U, Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: possible pathophysiological processes. Schizophr Bull 1996; 22: 447–54. 40. Halbreich U, Rojansky N, Palter S et al. Decreased bone mineral density in medicated psychiatric patients. Psychosom Med 1995; 57: 485–91. 41. Halbreich U, Shen J, Panaro V. Are chronic psychiatric patients at increased risk for developing breast cancer? Am J Psychiatry 1996; 153: 559–60. 42. Hamner MB, Arana GW. Hyperprolactinaemia in antipsychotic-treated patients: Guidelines for avoidance and management. CNS Drugs 1998; 10: 209–22. 43. Hamner M. The effects of atypical antipsychotics on serum prolactin levels. Ann Clin Psychiatry 2002; 14: 163–73 44. Hankinson SE, Willett WC, Michaud DS et al. Plasma prolactin levels and subsequent risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 629–34. 45. Hummer M, Huber J. Hyperprolactinaemia and antipsychotic therapy in schizophrenia. Cur Med Res Opin 2004; 20: 189–97 46. Hummer M, Malik P, Gasser R et al. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl. 2): 97–108. 47. Igarashi Y, Higuchi T, Toyoshima R et al. Tolerance to prolactin secretion in the long-term treatment with neuroleptics in schizophrenia. Adv Biochem Psychopharmacol 1985; 40: 95–8. 48. Izumotani K, Hagiwara S, Izumotani T et al. Risk factors for osteoporosis in men. J Bone Miner Metab 2003; 21: 86–90. 49. Kane JM, Cooper TB, Sachar EJ et al. Clozapine: Plasma levels and prolactin response. Psychopharmacology 1981; 73: 184–7. 50. Keeley E, Reis JP, Drinkwater D, Faiman C. Bone mineral density, sex hormones, and long- term use of neuroleptic agents in men. Endocr Pract 1997; 3: 209–13. 51. Kellner R, Buckman MT, Fava GA, Pathak D. Hyperprolactinemia, distress and hostility. Am J Psychiatry 1984; 141: 759–63. 52. Kim Y-K, Kim L, Lee MS. Risperidone and associated amenorrhea: A report of 5 cases. J Clirz Psychiatry l999; 60: 3 IS–3 17. 53. Kinon B, Gilmore J, Lui H, Halbreich U. Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medication or risperidone. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: S2, 55–68. 54. Kleinberg DL, Davis JM, de Coster R et al. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 57–61 55. Klibanski A, Neer RM, Beitins IZ et al. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. N Engl J Med 1980; 303: 1511–4. 56. Knegtering H, Lambers PA, Prakken G, Ten Brink C. Serum prolactin levels and sexual dysfunctions in antipsychotic medication, such as risperidone: a review. Acta Neuropsychiatr 2000; 12: 19–26. 57. Knegtering H, van der Moolen AE, Castelein S et al. What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? Psychoneuroendocrinology 2003; 28 (Suppl. 2): 109–23. 58. Langer G, Sachar EJ. Dopaminergic factors in human prolactin regulation: Effects of neuroleptics and dopamine. Psychoneuroendocrinology 1977; 2: 373–8. 59. Lee H-S, Kim C-H, Song D-H et al. Clozapine does not elevate serum prolactin levels in healthy men. Biol Psychiatry 1995; 38: 762–4. 60. Luciano AA. Clinical presentation of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999; 44: 1085–90. 61. Mah PM, Webster J. Hyperprolactinemia: etiology, diagnosis, and management. Semin Reprod Med 2002; 20: 365–73. 62. Marder SR, Essock SM, Miller AL et al. The Mount Sinai Conference on the Pharmacotherapy of Schizophrenia. Schizophr Bull 2002; 28: 5–16. 63. Marder SR, Essock SM, Miller AL et al. Physical health monitoring of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004; 161: 1334–49. 64. Marken PA, Haykal RF, Fisher JN. Management of psychotropic- induced hyperprolactinemia. Clin Pharm 1992; 11: 851–6. 65. Melkersson K. Differences in prolactin elevation and related symptoms of atypical antipsychotics in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 2005; 66: 761–7. 66. Meltzer HY, Goode DJ, Schyve PM et al. Effects of clozapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry 1979; 136: 1550–5. 67. Mortensen PB: Neuroleptic treatment and other factors modifying cancer risk in schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 1987; 75: 585–90. 68. Naidoo U, Goff D, Klibanski A. Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology 2003; 28, S1, 97–108. 69. Rojansky N, Halbreich U, Rosan R et al. Hormonally related osteoporosis in chronic psychiatric patients. Neuroendocrinol Lett 1990; 12: 304. 70. Santoni JP, Saubadu S. Adverse events associated with neuroleptic drugs: focus on neuroendocrine reactions. Acta Ther 1990; 21: 193–204. 71. Sato F, Aoki H, Nakamura K et al. Suppressive effects of chronic hyperprolactinemia on penile erection and yawning following administration of apormorphine to pituitary-transplanted rats. J Androl 1990; 18: 21–5. 72. Schyve PM, Smithline F, Meltzer HY. Neuroleptic-induced prolactin level elevation and breast cancer: an emerging clinical issue. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 1291–301. 73. Shiwach RS, Carmody TJ. Prolactogenic effects of risperidone in male patients a preliminary study. Acta Psychiatr Stand 1998; 98: 81–3. 74. Turrone P, Kapur S, Seeman MV, Flint AJ. Elevation of prolactin levels by atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2002; 159: 133–5. 75. Wang PS, Walker AM, Tsuang MT et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 1147–54. 76. Weizman R, Weizman A, Levi J et al. Sexual dysfunction associated with hyperprolactinemia in males and females undergoing hemodialysis. Psychosom Med 1990; 45: 259–69. 77. Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994; 28: 461–73. 78. Wieck A, Haddad P. Hyperprolactinaemia caused by antipsychotic drugs. Br Med J 2002; 324: 250–2. 79. Wieck A, Haddad P. Antipsychotic-induced hyperprolactinemia in women: pathophysiology, severity and consequences. Br J Psychiatry 2003; 182: 199–204. 80. Windgassen K, Wesselman U, Schulze Monking H. Galactorrhea and hyperprolactinemia in schizophrenic patients on neuroleptics: frequency and etiology. Neuropsychobiology 1996; 33: 142–6. 81. Zhang-Wong JH, Seeman MV. Antipsychotic drugs, menstrual regularity and osteoporosis risk. Arch Women Ment Health 2002; 5: 93–8.