Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2007

Уже свыше 50 лет связь между стрессом и нейробиологическими изменениями при депрессии хорошо документирована. Считается, что стресс может иметь два типа эффекта: благоприятный благодаря стимуляции познавательных возможностей [1, 2] или негативный через повреждение некоторых зон мозга [3] и снижение способности справляться с изменениями или острым стрессом, который может быть фактором уязвимости к депрессии.
   Эпидемиологические исследования демонстрируют участие стресса как в инициации развития депрессии, так и в ее течении. Чрезвычайные стрессорные факторы, пережитые в детском возрасте, являются признанным фактором риска (увеличение в 4 раза) развития депрессии во всех возрастных группах [4]. Стрессовые жизненные события, приводящие к изменениям в жизни и требующие от человека приспособления к этим изменениям, могут форсировать развитие депрессии. С помощью специальных шкал, оценивающих важные жизненные события, во многих исследованиях была продемонстрирована связь между уровнем стресса и началом депрессивных эпизодов [5]. Кроме того, стресс утяжеляет течение депрессии и является важным предиктором рецидива депрессии [6, 7]. Результаты российского эпидемиологического исследования депрессии в практике врачей общесоматического профиля КОМПАС также показали, что частота расстройств депрессивного спектра и психотравмирующих ситуаций (уход на пенсию, развод или разлука с супругом, коммерческие неудачи и материальные проблемы, смерть или заболевания близких) являются тесно связанными. Среди изучаемых психотравмирующих факторов, предшествующих депрессии, наиболее часто выявлялись собственное соматическое заболевание (68% пациентов) и смерть или заболевание близких (65%) [8].
   Почему же стресс у одних лиц провоцирует депрессию, а у других нет? Тот факт, что депрессия имеет генетический компонент, не исключает возможности, что стрессорные события могут привести к депрессии. Классические работы Г.Селье (1936, 1950 гг.) убедительно доказали, что любой стресс вызывает одинаковые изменения физиологических процессов и биохимических реакций на клеточном уровне. Открытием этого и последующих периодов было доказательство решающей роли в развитии стрессовых реакций гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В ответ на стресс из гипоталамуса выделяется кортикотропин-рилизинг-фактор (КТРФ), который стимулирует переднюю долю гипофиза, где начинает усиленно синтезироваться адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ в свою очередь стимулирует высвобождение глюкокортикоидов (кортизол) из коры надпочечников. Симпатическая нервная система активируется при всех формах стресса, при этом, помимо всего прочего, из мозгового вещества надпочечников в кровь выделяется адреналин, который служит активным стимулятором секреции АКТГ гипофизом и усиливает действие других механизмов, активирующих функцию гипофиза при стрессе. В норме эти процессы вскоре прекращаются, поскольку гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система регулируется по механизму обратной связи. Глюкокортикоидные рецепторы передней доли гипофиза играют ключевую роль в торможении гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и дальнейшей секреции глюкокортикоидов в условиях стресса.
   Предположительно поломка обратного механизма торможениея секреции глюкокортикоидов ведет к затяжным психофизиологическим реакциям на стресс. В свою очередь интенсивный и длительный эмоциональный стресс, действуя на систему кора головного мозга–гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников, вызывает длительную АКТГ-стимуляцию, истощение коры надпочечников. Длительная гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может наблюдаться при хроническом стрессе. Например, в условиях неконтролируемого затяжного стресса у здоровых добровольцев наблюдается повышение плазменных концентраций норадреналина и АКТГ.
   Возможно, что у пациентов с депрессией имеется определенный дефект в механизме обратной связи [9]. Более 20–30 последних лет многочисленные источники сообщают о дисфункции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, по крайней мере у части пациентов, страдающих депрессией. Показано, что у пациентов с депрессией гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы выявляется в вечернее время и ночью, когда в норме наблюдается ее гипофункция [10]. У 40% пациентов, страдающих депрессией, имеется положительный супрессивный дексаметазоновый тест (ДТ), который рассматривается как биологический маркер депрессии [11, 12]. Пациенты с нарушением супрессии ДТ (быстрое прекращение подавления секреции кортизола дексаметазоном) имеют низкий порог толерантности к стрессу и множество значительных стрессовых событий в анамнезе. Однако ДТ не является специфичным в отношении депрессии, поэтому его нельзя использовать для диагностики депрессии, но можно – для оценки ее течения. Так, если депрессивному приступу сопутствует появление патологического ДТ, то его нормализация может быть предвестником выздоровления. Постоянный патологический тест, несмотря на внешнее улучшение состояния, может быть признаком грядущего обострения [13]. Также у некоторых больных депрессией обнаруживается повышение уровня КТРФ в спинно-мозговой жидкости и гиперплазия надпочечников [14]. У 50% больных монополярной депрессией до лечения обнаруживается повышение концентрации кортизола в плазме крови [15]. Приблизительно 50% депрессивных эпизодов ассоциированы с эпизодами повышения уровня кортизола [16]. Наконец, у женщин, переживших в детстве насилие, страдающих депрессией, наблюдается достоверное повышение кортизола в ответ на психологический стресс по сравнению со здоровыми лицами и лицами, имеющими депрессию, но без тяжелых драм в детстве [17]. Клиницистам хорошо известны лекарственно-индуцированные депрессии у пациентов, длительное время принимающих глюкокортикоидные гормоны. Эндокринные заболевания, характеризующиеся гиперкортизолемией (синдром Кушинга), практически в 100% случаев коморбидны с депрессией. С другой стороны, лечение антидепрессантами приводит к нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [18]. Таким образом, имеются определенные основания рассматривать стойкую кортизолемию, вызванную стрессом, как один из возможных биологических механизмов развития депрессии. Предположительно стрессовые события вызывают сенситизацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, которая в свою очередь рассматривается как биологическая уязвимость в отношении развития депрессии в дальнейшей жизни [19].
   Приведенные факты в определенной мере объясняют общность механизмов стресса и депрессии, но интимные церебральные и нейроэндокринные механизмы стресса и депрессии до последнего времени оставались неясными. Только последние достижения в области нейронаук приоткрывают завесу над клеточными церебральными механизмами, которые вовлечены в патофизиологию депрессии. Предположительно чрезмерное персистирование глюкокортикоидов приводит к следующим нейробиологическим эффектам: глутаматергической гиперактивности, редукции нейротрофического фактора и редукции объема гиппокампа [20]. Повторная гиперкортизолемия во время депрессивных эпизодов приводит к усилению атрофических процессов аффективных структур, особенно гиппокампа, амигдалы и префронтальной коры, – областей, содержащих высокую концентрацию глюкокортикоидных рецепторов. Действительно, благодаря современным нейровизуализационным методам было показано, что у пациентов, страдающих депрессией, имеются отчетливые патологические изменения в некоторых регионах мозга. Патологоанатомические исследования пациентов, страдавших депрессией, показали нейрональные изменения в орбитофронтальной коре, редукцию и изменения глиальных клеток в префронтальной и орбитофронтальной коре [21, 22]. Функциональные нейровизуализационные исследования также свидетельствуют о нарушении церебральной перфузии и метаболизма глюкозы в лимбических и кортикальных структурах, а также уменьшение объема префронтальной коры и гиппокампа [23, 24]. Более того, наиболее отчетливую редукцию объема гиппокампа наблюдают именно у пациентов с гиперактивностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Хорошо известно, что гиппокамп подвергается структурным изменениям под влиянием возбуждающих аминокислот и этот процесс облегчается глюкокортикоидами [16].

Факторы, влияющие на нейрогенез

Ускоряющие	Угнетающие
Интеллектуально-аналитическая деятельность	Возраст
Обучение	Стресс
Тренировка памяти	Глюкокортикоидные гормоны

   Большинство исследований, проведенных на животных моделях депрессии, свидетельствует о сходных морфологических изменениях в лимбических структурах, индуцированных стрессом. Так, под влиянием длительного стресса у грызунов и низших приматов происходит уменьшение объема гиппокампа. Гиппокампальные апикальные дендриты укорачиваются под воздействием однократной экспозиции глюкокортикоидов или под влиянием стресса (ограничение двигательной активности), возвращение дендритов к нормальному состаянию наблюдается только после 3 нед [25]. У грызунов хронический стресс приводит к ремоделированию апикальных дендритов пирамидальных нейронов гиппокампального субрегиона СА 3, которое выражается в снижении числа и длины апикальных дендритов [26]. Под влиянием экстремальных условий (хронический стресс или длительное введение глюкокортикоидов) возможно уменьшение общего числа нейронов в гиппокампе. Эти морфологические изменения могут быть частично обратимы, но повторные эпизоды стрессовых состояний приводят к необратимой утрате клеточных структур. Обратные корреляции между общей продолжительностью депрессии и объемом гиппокампа обнаружены в нескольких исследованиях [27–29], что поддерживает идею о причинной связи депрессии и морфологических изменений в мозге. Также показана корреляция между высоким уровнем кортизола, оцененного лонгитудинально, и уменьшением объема гиппокампа у здоровых индивидуумов в процессе старения [30]. Изложенные факты позволяют предполагать, что реструктуризация дендритов и потеря нейронов после стресса являются клеточной основой наблюдаемых повреждений в мозге пациентов с депрессией. При этом в качестве основной причины повреждения и гибели клеток мозга обсуждается избыток кортикостероидов (в частности, кортизола).
   Циркуляция возбуждающих нейромедиаторов между амигдалой и гиппокампом повышает возможность при страдании одной структуры поражения другой связанной структуры [31]. Также на животных моделях показано, что интерсвязи между префронтальной корой и гиппокампом могут продуцировать эксайтотоксическое повреждение [32]. Либо прямым, либо непрямым образом происходит утрата глиальных клеток, и это является еще одним потенциальным механизмом уменьшения объема гиппокампа. Глиальные клетки депонируют глютамат, поддерживают метаболический и ионный гомеостаз и продуцируют трофические факторы, включая мозговой нейротрофический фактор (brainderived neurotrophic factor – BDNF) [33, 34]. Таким образом, потеря глиальных клеток может повышать уязвимость лимбико-ретикулярного комплекса к нейротоксичному повреждению. Одно из последних патологогистологических исследований центральной нервной системы (ЦНС) обнаружило утрату глиальных клеток в зубчатой извилине гиппокампа и амигдале у пациентов с большой депрессией [35]. Утрату глиальных клеток обнаружили также в двух различных областях префронтальной коры [36].
   Сравнительно недавнее открытие, что на протяжении всей жизни млекопитающего, в том числе и человека, возникают новые нейроны в гиппокампальных структурах головного мозга, поменяло наше представление о мозге взрослого индивидуума и заболеваниях ЦНС. Еще несколько лет назад идея, что клетки продолжают “рождаться” в гиппокампе взрослых лиц, была совершенно неприемлема. Нейрогенез (“рождение” новых нейронов) впервые был идентифицирован в обонятельных луковицах, субвентрикулярных зонах боковых желудочков [37]. Свойственная нервной системе способность к функциональным перестройкам нейрональной организации (развивающаяся, например, в процессе обучения, тренинга) обозначается термином “нейропластичность”. Морфофункциональная основа нейрональной пластичности заключается в формировании новых синаптических связей и новых нейронов (нейрогенез), а также глиальных клеток.
   Интенсивные исследования, направленные на поиск факторов, регулирующих гиппокампальный нейрогенез у взрослых и в целом нейропластичность, увенчались определенным успехом (см. таблицу). Кроме ремоделирования дендритов, стресс и гормоны, его обеспечивающие, снижают нейрогенез в гиппокампе. Этапность нарушений нейрональной пластичности сводится к следующему: в первые миллисекунды и секунды изменения наблюдаются только в синаптической сфере, затем через минуты-часы изменяется количество синаптических связей (связанное с изменениями нейротрофических факторов) и, наконец, через недели-месяцы происходит нейрональная реконфигурация [38]. На животных моделях показано, что стресс сдерживает нейрогенез [39] и прием кортикостероидов взрослыми грызунами также подавляет нейрогенез, процессы которого частично восстанавливаются после удаления надпочечников [40]. Таким образом, стресс, избыточный уровень глюкокортикоидных гормонов, ингибируя нейрональную пластичность, приводят к утрате церебральных нейронов. Эти изменения в мозговых системах, особенно при психических расстройствах, затрагивают области, чувствительные к стрессу и играющие роль в процессах памяти и эмоций (гиппокамп, амигдала, префронтальная кора).
   Напротив, лечение антидепрессантами усиливает процессы нейрогенеза. Показано увеличение количества нейронов, маркированных 5-бром-2-деоксиуридином (показатель пролиферации), в ответ на хроническое лечение различными классами антидепрессантов.
   Помимо влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, стрессоры снижают экспрессию трофических факторов в мозге [41]. Эти факторы необходимы для дифференцировки и развития нейронов, а также играют важную роль в функциях зрелого мозга. Известно, что нейротрофические факторы участвуют в ретроградном транссинаптическом проведении сигнала, обеспечивающего связь между клетками. С нарушением нейрорегуляторной функции нейротрофических факторов связывают развитие целого ряда нейродегенеративных расстройств. Наиболее тесно сопряжен с депрессией и стрессом мозговой нейротрофический фактор (brainderived neurotrophic factor – BDNF). Точные механизмы стрессиндуцированного снижения регуляторной функции BDNF неизвестны. Дизрегуляция BDNF может быть частично объяснена повышением уровня глюкокортикоидов и влиянием моноаминовой трансмиссии (особенно серотонина). Например, блокада 5-НТ2А-рецепторов восстанавливает стрессиндуцированное снижение регуляторной функции BDNF в гиппокампе приблизительно на 50% [42]. Снижение экспрессии BDNF может вносить вклад в отрицательные эффекты стресса на гиппокампальные нейроны. Гипотетически нарушением нейрорегуляторной функции нейротрофических факторов может объясняться столь частая ассоциация между депрессией и нейродегенеративными заболеваниями.
   Является ли депрессия причиной или результатом структурных изменений мозга? В настоящее время окончательного ответа на этот вопрос нет. Такие неврологические заболевания, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и мозговой инсульт, приводящие к повреждению мозга, ассоциированы с депрессией. Также имеются доказательства, что стресс приводит к нейрональному повреждению и структурным изменениям на животных моделях и, возможно, у людей. Наконец, депрессия per se может потенциально привести к структурным изменениям мозга, но эта гипотеза пока не имеет строгих доказательств.
   Разработка лекарств, модифицирующих нейрональную пластичность, стала приоритетной в последнее десятилетие. Терапевтическая цель этих лекарств – повернуть вспять нейродегенеративные заболевания, особенно в дебюте последних.
   Усиление гиппокампального нейрогенеза у взрослых может быть новой целью лечения депрессии, устранения вредоносных эффектов стресса и таким образом воздействия на причины психических заболеваний. Возможно ли объяснить эффект антидепрессантов в сопоставлении с изложенными фактами и концепцией нейропластичности? Из используемых в настоящее время лекарственных препаратов, применяемых в качестве антидепрессантов или нормотимиков, некоторые обладают нейропротективными свойствами. Наиболее изучены нейропротективные эффекты антидепрессанта коаксила, к тому же полученные факты обладают серьезной доказательной базой. При пероральном введении коаксила на фоне продолжающегося действия стрессорной ситуации в мозге животных происходит восстановление нарушенных нервных структур, что отражается в нормализации морфометрических показателей [43]. Также доказано, что курсовое длительное применение коаксила приводит к обратному развитию стресс-индуцированных изменений (уменьшение нейрогенеза и редукции объема гиппокампа), что свидетельствует о необходимости длительного времени для развития этого эффекта. На животных моделях “плато”-эффект нейрогенеза достигается спустя 14 дней от начала лечения. Предположительно, нейропротективные эффекты коаксила реализуются через активацию BDNF и ограничение модулирующего влияния серотонина на серотонинергические нейроны гипоталамуса, вырабатывающие КТРФ. Действительно, показано, что стимуляция обратного захвата серотонина в нейронах гипоталамуса купирует вызванную стрессом гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (уменьшая уровень КТРФ и кортикотропина) [44]. На поведенческом уровне это действие проявляется в виде уменьшения выраженности связанных со стрессом поведенческих нарушений: психомоторного возбуждения, повышения моторной функции желудочно-кишечного тракта.
   Предполагается, что следующая генерация антидепрессантов будет в дополнение к известным эффектам в отношении нейротрансмиттеров и вторичных мессенджеровых систем оказывать либо прямой, либо непрямой целевой эффект на нейрогенетические факторы.