Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2006

Эффективность и переносимость длительного применения тианептина (коаксила) при рекуррентной депрессии (российское многоцентровое исследование) №02 2006

Номера страниц в выпуске:20-26
Целью настоящего исследования было изучение влияния тианептина на частоту рецидивов депрессии при профилактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства c частыми обострениями, а также оценка его переносимости при длительном (12 мес) применении.
Депрессией страдают около 4-5% населения в мире, а риск ее развития в течение жизни составляет 15-25% у женщин и 6-12% у мужчин. По прогнозу ВОЗ, к 2020 г. по числу потерянных лет активной жизни среди всех причин развития нетрудоспособности депрессия выйдет на второе место в мире, немного уступая лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. Среди людей, хотя бы однажды перенесших депрессию, вероятность возникновения повторных эпизодов очень велика. После первого эпизода рецидив развивается у 60% больных, после двух эпизодов - не менее чем у 70%, а после трех - более чем в 90% случаев (S.Forshall, D.Nutt, 1999; DSM-IV-TR, 2000). Другими словами, каждый новый эпизод существенно повышает риск развития следующего. Считается, что частое рецидивирование коррелирует с такими неблагоприятными фактами в течении заболевания, как затягивание депрессивной фазы и формирование терапевтической резистентности, увеличение риска развития суицидов и соматической патологии, когнитивные нарушения и атрофические изменения гиппокампа. Несмотря на наличие полноценных интермиссий, рекуррентная депрессия является тяжелым дезадаптирующим заболеванием. Эти больные в среднем проводят 10% жизни в психиатрических стационарах и около 30% - в состоянии депрессии (S.Levine, 1986), что неизбежно приводит к резкому снижению социальной активности, а нередко и к инвалидизации. В этих условиях фармакопрофилактика рецидивов при рекуррентной депрессии является одной из самых приоритетных задач.
   В многочисленных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показана высокая противорецидивная эффективность длительного применения различных антидепрессантов. Систематические обзоры этих работ неоднократно приводились в литературе (С.Н.Мосолов, 1994; Ф.Д.Яничак и соавт., 1999; Д.Арана, Д.Розенбаум, 2004; S.Forshall, D.Nutt, 1999). Один из последних метаанализов рандомизированных контролируемых исследований показал, что длительная терапия антидепрессантами снижает риск развития рецидива в 2-3 раза, причем этот эффект стабильно удерживается в течение 3-летнего наблюдения (J.Geddes и соавт., 2003).
   Наиболее устоявшейся рекомендацией при лечении рекуррентной депрессии является необходимость проведения профилактической терапии у пациентов, перенесших более 1 тяжелого депрессивного эпизода или 3 депрессивных эпизодов в течение 5 лет. По мнению экспертов ВОЗ, в таких случаях противорецидивная терапия "может иметь вид долговременного лечения антидепрессантами, особенно если препарат был эффективен при купировании острого эпизода" (WHO, 1989).
   Профилактическую терапию обычно назначают на неопределенно долгое время, но не меньше чем на 1 год, чтобы можно было оценить ее эффективность. Многие авторитетные исследователи рекомендуют продолжать терапию до 5 лет и более. Эффективность такой длительной терапии в двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях показана как для имипрамина (E.Frank и соавт., 1990; D.Kupfer и соавт., 1999), так и для большинства современных антидепрессантов: флуоксетина (S.Montgomery и соавт., 1988), сертралина (D.Doogan и соавт., 1988), флувоксамина (H.Feldman, S.Denber, 1982), пароксетина (L.Eric, 1991; S.Montgomery, C.Dunfar, 1993), моклобемида (E.Moll и соавт., 1994), венлафаксина (K.Entsuah и соавт., 1993), миртазапина (J.Bremner, W.Smith, 1996) и других препаратов.
   Учитывая незначительную частоту и выраженность побочных эффектов, даже в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения, особый интерес представляет возможность применения с профилактической целью тианептина. Его антидепрессивная эффективность и высокая переносимость при краткосрочной терапии убедительно доказана в многочисленных зарубежных и отечественных работах (P.Deniker, 1988; J.Guelfаy, 1992; H.Loo, G.Cassano и соавт., 1996; С.Н.Мосолов и соавт., 2003), включая сравнительные исследования с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (S.Kasper, J.Olie, 2002). Имеются также зарубежные данные об эффективности препарата в качестве профилактического средства (H.Loo и соавт., 1992; J.Dalery, V.Dagens-Lafant, C.de Bodinat, 1997).
   Так, результаты длительного (16,5 мес) двойного слепого плацебо-контролированного исследования профилактического действия тианептина (A.Altamura, M.Percudani, 1993), включавшего 185 больных, показали, что обострения и рецидивы в группе пациентов, принимающих тианептин, возникали достоверно реже, чем в группе получавших плацебо (16% по сравнению с 36% соответственно). Более раннее исследование с открытым дизайном длительностью 1 год было выполнено H.Loo и соавт. (1992 г.), в нем тианептин получали 380 пациентов. Только у 8% больных отмечено обострение заболевания в первые 6 мес, и у 3% повторный эпизод развивался после 6 мес терапии. Вместе с тем отечественные исследования длительного применения тианептина у больных рекуррентной депрессией не проводились.
   Целью настоящего исследования было изучение влияния тианептина на частоту рецидивов депрессии при профилактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства c частыми обострениями, а также оценка его переносимости при длительном (12 мес) применении.
   Исследование проводили в четырех российских центрах: 2 центра в Московском НИИ психиатрии МЗ РФ (под руководством С.Н.Мосолова и О.П.Вертоградовой), 2 - в Научном центре психического здоровья РАМН (под руководством Г.П.Пантелеевой и М.А.Морозовой), являлось продолжением исследования эффективности тианептина в острой фазе депрессии.   

Методика
   
В исследование отбирали стационарных или амбулаторных пациентов в возрасте не моложе 18 лет, подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании, с диагнозом по МКБ-10: рекуррентное депрессивное расстройство (F32.1). За последний год до момента включения в исследование у пациентов должно было наблюдаться не менее 2 депрессивных фаз с учетом текущего эпизода.
   В исследование не включали женщин во время беременности и лактации; пациентов, у которых отмечен высокий суицидальный риск или зарегистрированы любые клинически значимые декомпенсированные заболевания почек, печени, сердечно-сосудистой, нервной систем; нарушения метаболизма или онкологические заболевания, эпилепсия, органические заболевания ЦНС, клинически значимые отклонения от нормы лабораторных показателей, аллергическая реакция на тианептин в анамнезе или его неэффективность при предыдущей терапии, лекарственная или алкогольная зависимость в анамнезе. Также в исследование не включали больных, участвовавших в клинических исследованиях в течение последних 3 мес или получавших любой из перечисленных методов лечения в указанные временные интервалы до начала исследования: ингибиторы МАО или флуоксетин - 2 нед; депо-формы нейролептиков - 4 нед, лечение солями лития, препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепином - 4 нед.
   Тианептин назначали в период очередной фазы в качестве купирующей терапии или в период ремиссии. У пациентов, получавших тианептин в период очередной депрессивной фазы для последующей профилактической терапии, сохраняли дозу тианептина, эффективную при купировании депрессивного синдрома. Пациентам, включенным в исследование в период ремиссии, препарат назначали в дозе 37,5 мг/сут.
   В исследовании допускали назначение снотворных средств для коррекции расстройств сна и анксиолитиков (за исключением альпразолама) при симптомах тревоги, которые могли привести к преждевременному прерыванию профилактической терапии. Проведение психотерапии не допускали. Наблюдение за состоянием пациентов осуществляли ежемесячно. В ходе наблюдения на каждом визите проводили регистрацию всех обострений и повторных эпизодов с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. Под рецидивом понимали развитие депрессивной симптоматики, сохраняющейся не менее 2 нед и соответствующей критериям МКБ-10 для легкого (F33.0), умеренного (F33.1) или тяжелого (F33.2) эпизода рекуррентной депрессии. При возникновении депрессивного эпизода между плановыми визитами проводили дополнительное обследование. Выраженность депрессивной симптоматики регистрировалась по шкале Гамильтона для депрессии (21 пункт) и шкале глобального клинического впечатления (CGI) ежемесячно, независимо от наличия или отсутствия в этот момент обострения. Проводили также регистрацию всех возникающих нежелательных явлений (НЯ) с указанием степени их тяжести, времени возникновения и продолжительности. Все НЯ в случае их возникновения регистрировали на каждом визите и прослеживали до тех пор, пока не исчезали или не были адекватно объяснены, даже после того, как прием исследуемого препарата данным больным был завершен.
   Во время 1, 6 и 12-го визитов регистрировали жизненно важные показатели (масса тела, пульс, артериальное давление).
   Качество жизни пациентов оценивали с помощью шкалы качества жизни ВОЗ и шкалы оценки социального функционирования (SOFAS) в момент включения в исследование и на 1, 2, 3, 6, 9, 12-м месяце наблюдения.
   Для оценки эффективности профилактической терапии тианептином проводили анализ основных показателей течения заболевания в лечебном периоде по сравнению с контрольным. За контрольный период был взят год, непосредственно предшествовавший началу исследования. Основным критерием эффективности была оценка по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности:
   1 - полные респондеры - отсутствие депрессивных рецидивов;
   2 - частичные респондеры - сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики и уменьшение количества депрессивных эпизодов не менее чем на 30% и/или переход аффективных расстройств на амбулаторный уровень;
   3 - нонреспондеры - сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики и уменьшение количества депрессивных эпизодов менее чем на 30% или увеличение степени тяжести течения аффективного расстройства, т.е. все остальные варианты динамики. К нонреспондерам также относились все преждевременно выбывшие из исследования больные независимо от причин выбытия.
   Анализ результатов исследования проводили с помощью пакетов статистических программ "Statistica 6.0" и "Minitab". Описание клинико-демографических показателей проводили с помощью описательной (дескриптивной) статистики. Оценку профилактической эффективности тианептина осуществляли с помощью критерия Стьюдента (t-тест) для зависимых переменных. Для определения достоверности различий между группами респондеров и единой группы нонреспондеров и частичных респондеров применяли критерий знаков и критерий Вилкоксона. При анализе использовали также критерий c2 (Пирсона), критерий Фишера, U-критерий Манна-Уитни, критерий Колмогорова-Смирнова. Для удобства обработки данных по пункту 3 шкалы CGI был рассчитан экспоненциальный индекс, который представляет собой суммирование логарифмов баллов пункта 3 шкалы CGI, нахождение их средних арифметических и после этого совершение обратного экспоненциального преобразования. Во всех тестах порог достоверности был не менее 95%.   

Рис. 1. Результаты длительной терапии тианептином по врачебной шкале глобальной профилактической эффективности.

 

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных, включенных в исследование

Характеристика

Среднее значение

Средний возраст, лет

39,3±2,01

Пол (женщины/мужчины)

39/16

Средняя длительность болезни, годы

10,8±1,3

Длительность депрессивной симптоматики за контрольный год, дни

127,6±8,5

Число депрессий за контрольный год

2,3±0,09

Число дней нетрудоспособности за контрольный год

17,1±5,15

Число госпитализаций за контрольный год

0,18±0,07

Число дней госпитализации за контрольный год

9,0±3,2

Рис. 2. Динамика суммарного балла по шкале Гамильтона.

Рис. 3. Динамика показателя шкалы Гамильтона "наличие критики к заболеванию".

Рис. 5. Динамика показателей качества жизни по краткой шкале ВОЗ и уровня социального функционирования по шкале SOFAS.

Рис. 6. Частота развития рецидивов депрессии по месяцам за год профилактической терапии тианептином.

Таблица 2. Частота НЯ

Вид НЯ

Число

абс.

%

Головная боль

5

9,0

Головокружение

2

3,6

Метеоризм

2

3,6

Сонливость

1

1,8

Тошнота

1

1,8

Изжога

1

1,8

Задержка эякуляции

1

1,8

Всего...

13

23,4

Рис. 4. Динамика состояния по шкале CGI (пункт 1).

Рис. 7. Динамика экспоненциального терапевтического индекса (пункт 3 шкалы CGI) в процессе длительной терапии тианептином.

Рис. 8. Выраженность нежелательных явлений по пункту 3 шкалы глобального клинического впечатления (CGI).

 

Таблица 3. Статистически значимые признаки, различающие респондеров и нонреспондеров при длительной терапии тианептином

Клинико-демографические характеристики

Респондеры (n=33)

Нонреспондеры, а также частичные респондеры (n=21)

p (критерий)

Пол (женщины/мужчины)

21/12

18/3

p=0,003

c2 Пирсона

Семейное положение (холостые/женатые/ вдовые/разведенные)

14/17/1/1

4/8/4/5

p=0,011
c
2 Пирсона

Число депрессий за контрольный год

2,15±0,09

2,6±0,18

0,019
t-тест Стьюдента

Число госпитализаций за контрольный год

0,03±0,05

0,3±0,2

0,02
t-тест Стьюдента

Суммарный балл шкалы Гамильтона на момент включения в исследование

22,7±0,8

29,3±0,94

0,036
Манна-Уитни

Гипотимия (1-й пункт шкалы Гамильтона) на момент включения в исследование

0,2±0,046

1,0±0,12

p<0,05
Манна-Уитни

Показатель "критика к заболеванию"
(17-й пункт шкалы Гамильтона)

0,16±0,078

0,46±0,09

0,04
Манна-Уитни

Гипотимия (1-й пункт шкалы CGI) на момент включения в исследование

1,9±0,07

2,7±0,082

0,03
Манна-Уитни

Суммарный балл шкалы Гамильтона на момент становления терапевтической ремиссии (2-й месяц)

3,4±0,076

8,4±0,1

p<0,05
Манна-Уитни

Результаты
   
В исследование были включены 55 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 39,3±2,01 года). Завершили исследование 46 (83,6%) больных, 4 (7,25%) пациента выбыли в связи с рецидивом депрессии, 4 (7,25%) отозвали согласие на участие в исследовании, 1 (1,8%) пациент прекратил прием препарата из-за обострения сопутствующего заболевания. Кроме того, 1 пациент был исключен из окончательной статистической обработки в связи с несоответствием критериям включения (1 депрессивный эпизод за контрольный период). Основные клинико-демографические характеристики группы больных, закончивших исследование и включенных в анализ результатов (54 пациента), представлены в табл. 1.
   Из табл. 1 видно, что в выборке преобладали длительно болеющие (в среднем более 10 лет) пациенты с частыми фазами (в среднем 2,3 депрессивных фазы за год). Этот фактор позволяет считать течение заболевания у данной популяции в целом достаточно тяжелым. Это же подтверждает и значительная длительность депрессивной симптоматики за контрольный год (около 4 мес). Отягощенную наследственность по аффективным заболеваниям имели 12 (21,8%) больных, у остальных отягощенной наследственности выявлено не было. Вместе с тем небольшое число госпитализаций и дней нетрудоспособности говорит о достаточной социальной сохранности пациентов и умеренной глубине перенесенных депрессивных фаз.
   Анализ результатов профилактической терапии показал, что по врачебной шкале глобальной профилактической эффективности полных респондеров было 33 (61%) пациента, частичных респондеров - 7 (13%), нонреспондеров - 14 (26%), т.е. у 74% больных имел место положительный эффект терапии (рис. 1).
   В процессе терапии наблюдали также редукцию всех показателей, характеризующих тяжесть фазообразования. Среднее по группе число фаз за год терапии составило 0,44±0,06, что на 80,5% меньше, чем в аналогичный по длительности контрольный период - 2,3±0,09 (p<0,05). Суммарная за год длительность аффективной симптоматики сократилась с 127,6±8,5 дня в контрольный период до 23,9±1,01 дня в исследуемый период, т.е. на 77% (p<0,05). Еще одним показателем, косвенно характеризующим тяжесть течения заболевания, является частота госпитализаций. В процессе терапии тианептином число госпитализаций по сравнению с контрольным периодом сократилось и составило 0,06±0,007 за год, что было статистически достоверно меньше по сравнению с контрольным периодом - 0,18±0,07 (p<0,05). Таким образом, все основные показатели тяжести течения заболевания значительно редуцировались в процессе терапии, что указывает на высокую профилактическую эффективность препарата.
   Наблюдение за выраженностью депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона показало, что после выхода пациентов из депрессивного эпизода в первые 2 мес терапии (традиционный уровень ремиссии, т.е. менее 7 баллов, достигался в среднем через 1,5 мес лечения) достигнутый уровень стабильно находился в течение всего последующего наблюдения в пределах 4,0-4,5 балла. Другими словами, на протяжении всего исследования у респондеров поддерживалась качественная стабильная ремиссия. Причем достижение ремиссии в первые 2 мес терапии высоко коррелировало с ее поддержанием в течение года и противорецидивным эффектом. Некоторое уменьшение значений этого показателя к концу наблюдения (11 и 12 мес терапии) до 3,0 и 2,6 не было достоверным, но, возможно, отражало продолжение становления терапевтической ремиссии, улучшение ее качества (рис. 2). У многих больных в это время полностью исчезала субдепрессивная симптоматика, уменьшался размах аффективных колебаний, сон становился более глубоким и полноценным. Большинство пациентов отмечали повышение работоспособности, семейной и социальной активности, а также различных параметров качества жизни.
   Анализ состояния пациентов во время длительной терапии по отдельным пунктам шкалы Гамильтона показал, что достоверное уменьшение тяжести по всем пунктам достигалось ко 2-му месяцу терапии и в дальнейшем оставалось стабильным.
   Исключение составила динамика значений показателя "Критика к заболеванию". По этому показателю значительная и статистически достоверная редукция, достигнутая ко 2-му месяцу терапии, сохранялась до 6-го месяца, а затем параметры показателя вновь ухудшались и практически достигали значений периода активной терапии, при этом суммарный балл шкалы Гамильтона, определяющий тяжесть депрессивной симптоматики, оставался на уровне, соответствующем отсутствию или субклинической выраженности депрессии (рис. 3).
   Клинически это выражалось в высказывании пациентами сомнений о наличии заболевания, целесообразности приема длительной терапии. Пациенты активно интересовались ее негативными аспектами, возможными побочными явлениями. На этом этапе (после 6 мес терапии) часто выражались суждения, что заболевание ограничено прошедшим депрессивным эпизодом и больше не повторится. Однако если в начале терапии высокий балл указывает на тяжесть депрессии, то повторному нарастанию значений этого показателя после 6-го месяца необходимо искать другое объяснение. Тем более, что в известной нам литературе столь очевидной динамики этого показателя мы не встречали.
   Характеристика состояния пациентов по шкале CGI соответствует данным по шкале Гамильтона и подтверждает достижение стабильной ремиссии уже после 2 мес терапии (рис. 4).
   Учитывая значимость длительной терапии для качества жизни пациентов, проводили его оценку во время всего исследования, а также осуществляли наблюдение за изменением их социальной активности. Пациенты оценивали свое состояние по краткой версии шкалы качества жизни ВОЗ. Исследователи проводили оценку социальной активности пациентов с помощью шкалы социального функционирования - SOFAS (рис. 5).
   Видно, что улучшение показателей качества жизни имеет место ко 2-му месяцу терапии, т.е. к моменту становления ремиссии, и к 9-му месяцу наблюдения, что является, с нашей точки зрения, показателем формирования "полноценной" и стабильной ремиссии. Характерно также, что динамика оценки состояния пациента по результатам самонаблюдений и оценке специалиста совпадают.
   В исследовании рецидивы наблюдали у 12 (22%) пациентов, из них у 9 из группы нонреспондеров и у 3 больных из группы частичных респондеров по шкале врачебной оценки эффекта. Сроки их возникновения распределились по точкам наблюдения нерегулярно. Динамика возникновения рецидивов представлена на рис. 6.
   Основной пик рецидивов приходится на 5-8-й месяцы исследования (69%), что в целом соответствует известным клиническим фактам о высоком риске развития рецидива через 4-6 мес после становления ремиссии (D.Kupfer и соавт., 1992).
   Для успешной профилактической терапии важно сочетание высокой способности антидепрессанта контролировать проявления депрессии и его хорошей переносимости. Показатели этого индекса, рассчитанные на основе пункта 3 шкалы глобального клинического впечатления (CGI), приводятся на рис. 7.
   Как видно из рис. 7, терапевтический индекс плавно возрастает и, хотя различия между отдельными значениями не достигают статистической значимости, видна отчетливая тенденция к улучшению соотношения терапевтического эффекта и побочных явлений с течением времени.
   Во время длительной терапии у 13 (23,4%) пациентов наблюдались НЯ. Все они носили преходящий характер и не привели к отмене препарата. В табл. 2 приведены все выявленные НЯ и их частота.
   Видно, что наиболее частым НЯ была головная боль (5 пациентов), остальные НЯ по частоте встречаемости не превысили 5% барьер, а значит, отграничить их истинность от плацебо-эффекта не представляется возможным. Переносимость тианептина при длительной терапии была несколько выше, чем в период активной терапии. Так, по нашим данным, на этапе лечения депрессии НЯ возникали у 28% больных по сравнению с 23,4% на этапе длительной терапии. Характер НЯ на различных этапах был сходен, наиболее часто пациенты отмечали наличие головных болей и расстройств желудочно-кишечного тракта. Ни в одном случае НЯ не являлись причиной отмены препарата. Выраженность НЯ характеризовалась легкой или средней степенью тяжести.
   Динамика НЯ, проанализированная по данным пункта 3 шкалы глобального клинического впечатления, во время наблюдения представлена на рис. 8.
   Как видно, подавляющее большинство НЯ приходилось на первые 3 мес терапии. Динамика частоты НЯ отражает клинические закономерности: на этапе долечивающей терапии эти показатели максимальны, по мере становления терапевтической ремиссии частота НЯ значительно снижается, а их связь с приемом препарата становится менее очевидной, чем в первые месяцы исследования. При этом частота НЯ падает ниже 5% барьера, что создает трудности в разграничении плацебо-эффекта и истинных побочных эффектов препарата.
   Корреляции терапевтического эффекта и НЯ выявлено не было. Это позволяет утверждать, что жалобы больных, регистрировавшиеся в процессе исследования как НЯ, вероятнее всего, не являлись проявлениями депрессивного симптомокомплекса, а были истинными побочными эффектами препарата. Их редукция с течением времени указывает на развитие адаптации к препарату. Уменьшение числа побочных эффектов при длительной терапии является одним из важнейших факторов, определяющих возможность использования препарата для профилактического лечения. С этих позиций тианептин можно определить как препарат с хорошей переносимостью в условиях длительной профилактической терапии.   

Прогноз эффективности противорецидивной терапии тианептином
   
При анализе результатов исследования была сделана попытка выявления предикторов профилактической эффективности тианептина. В табл. 3 приведен анализ ряда анамнестических, клинических и демографических показателей в группе полных респондеров (33 пациента) в сравнении с объединенной группой нонреспондеров и частичных респондеров (21 пациент).
   Возможность анализа значительной по величине для такого рода исследований выборки дала возможность установить ряд различий между выделенными группами. Так, сравнение групп по полу выявило статистически значимые различия: среди нонреспондеров процент женщин оказался существенно выше (p<0,05). Возможно, этот факт косвенно указывает на более тяжелое течение рекуррентной депрессии у женщин. Можно также предположить, что женщин в группе нонреспондеров оказалось больше в связи с большей частотой невротических личностных факторов, неблагоприятно влияющих на течение рекуррентного депрессивного расстройства. В любом случае обнаруженное влияние на эффективность тимоаналептической терапии фактора полового диморфизма представляет определенный исследовательский интерес.
   Значительное различие между группами было выявлено по семейному положению. Так, в группе нонреспондеров и частичных респондеров преобладали по сравнению с группой респондеров разведенные и вдовые лица (p<0,05). Очевидно, что мощные психотравмирующие факторы (развод, смерть супруга) отягощают течение рекуррентного депрессивного расстройства.
   Более тяжелый контингент больных с частыми обострениями оказался преимущественно в группе нонреспондеров и частичных респондеров (p<0,05), что отражает общие закономерности терапии депрессии.
   В группе респондеров и нонреспондеров наблюдали различия по ряду клинических показателей. Так, на момент включения достоверная разница в группах отмечена по пункту "критика" шкалы Гамильтона (p=0,04). У большого числа нонреспондеров была зафиксирована оценка в 1 балл, что связано с анозогнозией и выражалось непризнанием больным депрессии с поиском псевдопричин. Частое отсутствие полного критического понимания болезни среди нонреспондеров может быть связано как с глубиной депрессии, так и несоблюдением терапевтического режима. Статистически достоверно (p<0,05) группы различались по показателю суммарного балла по шкале Гамильтона на момент включения. Очевидно, что тяжесть депрессивных симптомов была более выражена среди нонреспондеров. Важным для прогноза эффективности профилактической терапии оказалось, что в группе полных респондеров глубина ремиссии после купирования депрессивного синдрома была существенно выше, чем в группе нонреспондеров. Так, на второй месяц терапии к моменту становления терапевтической ремиссии между группами респондеров и нонреспондеров имелись значимые (p<0,05) различия по тяжести заболевания по шкале CGI (1 пункт), суммарному баллу шкалы Гамильтона и по симптому "сниженное настроение" (1 пункт шкалы Гамильтона), что отражает сохранение депрессивной симптоматики в группе нонреспондеров на субсиндромальном уровне после купирования острого состояния. Учитывая обнаруженные в исследовании значимые для прогноза различия между группами респондеров и нонреспондеров, клиницист может в какой-то степени предвидеть предстоящие проблемы профилактической терапии у конкретного больного и заранее предпринять шаги по интенсификации терапии или ее изменению.   

Обсуждение
   
Результаты проведенного исследования подтверждают эффективность тианептина при профилактической терапии рекуррентного депрессивного расстройства. Динамика основных показателей тяжести рекуррентной депрессии как фазнопротекающего процесса за год исследования (число рецидивов, длительность аффективной симптоматики, число госпитализаций) по сравнению с контрольным периодом показала высокую способность тианептина предотвращать возникновение новых депрессивных фаз. Полученные результаты (74% респондеров) в целом совпадают с данными зарубежных исследований. Так, в исследовании, проведенном J. Dalery и соавт. [6], у 84% пациентов не возникло рецидивов депрессии за более длительный период (16,5 мес). Несколько более низкий процент респондеров в настоящем исследовании, возможно, связан с отбором более тяжелого контингента больных по сравнению с включенными в исследование J.Dalery и соавт. [6]. Так, критерии включения в указанное исследование были мягче (2 приступа за последние 5 лет, включая текущий эпизод) и, естественно, требования к профилактической силе препарата были не столь высокими. В нашем исследовании, напомним, критерием отбора было наличие двух депрессивных эпизодов за последний год, что является одним из главных показателей тяжести течения заболевания и характеризует пациентов, включенных в исследование, как наиболее трудную для длительного терапевтического контроля группу.
   Относительно хороший эффект препарата в группе пациентов с высокой частотой рецидивирования в проведенном исследовании, возможно, связан с несколькими причинами. Так, например, невозможно утверждать, что каждый депрессивный эпизод, учитываемый нами как самостоятельный эпизод в контрольном периоде, являлся в действительности новой фазой, а не рецидивом предыдущей. Именно в этой ситуации, с нашей точки зрения, существенно разделение каждого последующего появления депрессии на рецидив (проявление на клиническом уровне симптомов текущей фазы) и обострение (новая фаза). Более строгий анализ депрессивных проявлений в нашем случае, скорее всего, привел бы к существенному уменьшению частоты депрессивных фаз за контрольный год. Впрочем, это не изменило бы характеристику когорты пациентов, включенных в исследование, как находящуюся на тяжелом полюсе континуума рекуррентного депрессивного расстройства. Безусловно, оказал влияние на результаты терапии открытый характер исследования; эффект ожидания исследователя и мощный плацебо-эффект при применении нового препарата давно описаны в литературе. Избежать влияния этих факторов возможно с помощью проведения исследования с более строгими требованиями (слепого, плацебо-контролированного). Безусловно, "зеркальный" дизайн исследования (сравнение контрольного периода с периодом наблюдения) допускает влияние различий терапии в эти 2 периода. Известно, что регулярное наблюдение за пациентом, гибкая терапия, контроль за режимом приема препарата способны значительно улучшить прогноз течения аффективных расстройств. Для коррекции результатов из-за недостаточно долгого периода наблюдения (12 мес) нами был выбран контингент больных с частыми депрессивными эпизодами (не менее 2). Прогнозируемая высокая вероятность возникновения очередного депрессивного эпизода делает более корректной длительность наблюдения в 1 год.
   В исследовании было обнаружено несколько интересных феноменов, связанных с особенностями становления и качества ремиссии. Прежде всего это касается значительного ухудшения качества критики к наличию заболевания к 6-му месяцу терапии и сохранение ее на низком уровне до конца исследования. Причины этого, возможно, следует искать при помощи специальных, чувствительных психологических методик в особенностях личностных реакций (схожих с реакциями отрицания) на наличие хронического, постоянно присутствующего заболевания. Впрочем, стоит обратить внимание, что критика к наличию длительного заболевания (рекуррентная депрессия) полностью присутствует в течение первых 4 мес ремиссии, а по прошествии этого периода личность пациента как бы освобождается от присутствия болезни, ограничивая ее рамками депрессивного эпизода, таким образом, возвращая возможность чувствовать себя здоровой. Не исключено, что это связано с жестким режимом проведения исследования, диктующим несколько особые взаимоотношения между врачом и пациентом, а в натуралистических условиях может быть одной из реальных причин отказа больных рекуррентной депрессией от проводимой поддерживающей терапии. Наши данные во многом согласуются с данными А.Altamura [5], который показал, что нарушению режима тимоаналептической терапии часто предшествует снижение критики к заболеванию.
   Обращает на себя внимание высокая переносимость длительной терапии тианептином и незначительность зарегистрированных нежелательных явлений как по частоте, так и по тяжести. Ни в одном из случаев они не явились причиной выхода пациента из исследования или изменения дозы. Эти данные также совпадают с существующими представлениями о тианептине и, несомненно, во многом предопределили низкий уровень несоблюдения режима терапии в исследовании.
   Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность и переносимость тианептина (коаксил) в процессе длительной терапии рекуррентного депрессивного расстройства у пациентов с частыми депрессивными фазами, что позволяет рекомендовать препарат для проведения профилактики рецидивов у этого контингента больных.  

Список исп. литературыСкрыть список
1. Арана Д., Розенбаум Д. Фармакотерапия психических расстройств. М.: Бином, 2004.
2. Каспер С. Обоснование длительной терапии антидепрессантами. Социальн. и клин. психиат. 1995; 1: 80-91.
3. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. С-Пб, 1995.
4. Мосолов С.Н., Аведисова А.С., Вертоградова О.П. и др. Клиническая эффективность и переносимость препарата тианептин (Коаксил) при терапии депрессии. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2003; 8: 29-34.
5. Яничек Ф.Д., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Д. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев: Ника-Центр, 1999.
6. Altamura AC, Percudani M. The use of antidepressants for long-terrn treatment of recurrent depression: rationale, current methodologies, and future directions. J Clin Psychiatry 1993; 54 (suppl. 8): 29-37.
7. Bremner JD, Smith WT. Org 3770 vs amitriptyline in the continuation treatment of depression: a placebo controlled trial. Eur Psychiat 1996; 10 (1): 5-15.
8. Cassano GB, Heinze G, Loo H, Mendlewicz J. Paes de Sousa MA double-blind comparison of tianeptine, imipramine and placebo in the treatment of major depressive episodes. Eur Psychiatry 1996; 11: 254-9.
9. Dalery J, Dagens-Lafant V, de Bodinat C. Value of tianeptine in the treatment of recurrent, unipolar, major depression. Encephale 1997; 23: 56-64.
10. Doogan DP, Gaillard V. Sertraline in the prevention of relapse in major depression. Psychopharmacology 1988; 96 (Suppl.): 271-6.
11. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. IV edition. Text revision. (DSM-IV-TR). APA, Washington Dc, 200.
12. Eric L. A prospective double-blind comparative multicenter study of paroxetine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes. Biol Psychiat 1991; 29 (Suppl. 11): 254-5.
13. Entsuah R, Rudolph R, Dervian A et al. A low relapse rate confirms the long-term efficacy of venlafaxine in the treatment of major depression. Poster. ACNP Meeting, Hawaii, Dec. 1993.
14. Feldman HS, Denber S. Long-term study of fluvoxamine: a new rapid-acting antidepressant. Int Pharmacopsychiat 1982; 17: 114-22.
15. Forshall S, Nutt D. Maintenance pharmacotherapy of unipolar depression. Psychiat Bull 1999; 23: 370-3.
16. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM et al. Three-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 1093-9.
17. Geddes JR, Carney SM, Davies C et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361: 653-61.
18. Guelfy JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference antidepressants: an overview. Br J Psychiatry 1992; 160 (suppl. 15): 72-5.
19. Kasper S, Olie JP. A meta-analysis of tianeptine versus SSRIs in depression. Eur Psychiatry 2002; 17: 331-40.
20. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM et al. Five-year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiat 1992; 49: 769-73.
21. Levin S. The management of resistant depression. Acta psychiat belg 1986; 86 (2): 141-51.
22. Loo H, Dufour HD et al. Long-term use of tianeptin in 380 depressed patients. Br J Psychiatry 1992; 160 (suppl. 15): 61-5.
23. Loo H, Deniker P. Position of tianeptine among antidepressive chemotherapies. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppl. 2): 97-102.
24. Moll E, Neuman N at al. Safety and efficacy during long-term treatment with moclobemide. Clin Neuropharmacol 1994; 17 (1, Suppl. 1): 74-87.
25. Montgomery SA, Dufour H, Brion S et al. The prophylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Brit J Psychiat 1988; 153 (Suppl. 3): 69-76.
26. Montgomery SA, Dunfar G. Paroxetine is better then placebo in relapse prevention and prophylaxis of recurrent depression. Inter Clin Psychopharmacol 1993; 8 (3): 189-95.
27. WHO Mental Health Collaborating Centres. Parmacotherapy of depressive disorders. A consensus statement. J Affect Disorders 1989; 17: 197-8.
Количество просмотров: 1505
Предыдущая статьяПсихопатология телесной перцепции
Следующая статьяЧто мешает широкому распространению воспроизведенных лекарственных средств в клинической практике?
Прямой эфир