Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2003

Несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. Недостаточная эффективность современных способов лечения психических заболеваний проявляется прежде всего в увеличении числа больных с терапевтической резистентностью и интолерантностью к психофармакотерапии и отражает общие закономерности лекарственного патоморфоза эндогенных психозов (Авруцкий Г.Я. 1976; Мосолов С.Н. 1996).
   Принято различать первичную истинную резистентность, обусловленную клиническими факторами (прогнозируемая плохая курабельность по А.А.Недуве, 1986); вторичную резистентность, связанную с адаптацией к психотропным средствам при длительном их применении, и псевдорезистентность, связанную с неадекватной или недостаточно интенсивной психофармакотерапией, которая проводится без учета характера психопатологической симптоматики, ведущего психопатологического синдрома и нозологии. Анализ контингента больных шизофренией показывает, что большинство случаев неэффективного лечения можно отнести к группе псевдорезистентных. У этих больных возможно дальнейшее повышение эффективности лечения путем оптимизации психофармакотерапии, применения шоковых методов (электросудорожной и инсулинокоматозной терапии) и различных нелекарственных методов лечения. В клинической практике, однако, чаще приходиться сталкиваться со смешанными формами резистентности, обусловленной как клиническими, так и терапевтическими факторами. Так, при резистентности, обусловленной клиническими факторами, возможно снижение психотропного действия препаратов при длительном его применении в связи с адаптацией организма. При этом отмечаемый на начальном этапе лечения определенный терапевтический эффект при дальнейшем лечении снижается (Смулевич А.Б., 1987).
   Особую группу составляют больные с так называемой отрицательной резистентностью, у которых терапевтического эффекта нельзя добиться из-за повышенной чувствительности или интолерантности (непереносимости) к психофармакотерапии. При этом применение адекватных доз психотропных средств, позволяющих добиться желаемого терапевтического эффекта, невозможно из-за развития выраженных побочных эффектов.
   Известно, что все фармакологические средства обладают основным действием и побочными эффектами. Под основным действием лекарственного средства понимается желательное терапевтическое действие препарата, ради которого он назначается. Для психофармакологических средств основным действием является их психотропная активность (общее и избирательное антипсихотическое действие). Как правило, основное действие лекарственного средства при его применении в рекомендуемых терапевтических дозировках по силе значительно превышает его побочные эффекты. В случае интолерантности к психофармакотерапии выраженность побочных эффектов превышает по силе основное действие психотропного препарата, в результате чего добиться желаемого терапевтического эффекта не представляется возможным.
   В одних случаях возникающие в процессе психофармакотерапии побочные эффекты выражены незначительно и быстро исчезают после уменьшения дозы принимаемых препаратов, в других – более стойки и продолжительны, в-третьих – сопровождаются развитием опасных для жизни больных состояний, протекающих с тяжелыми соматическими расстройствами.
   В современной клинической фармакологии принято различать понятия "побочный эффект" и "осложнение". Побочными эффектами обычно называются расстройства, связанные с прямым фармакологическим действием медикаментов (адренолитическое, антихолинергическое, гипотензивное, каталептогенное и др.). Развитие побочных эффектов психотропных средств связано с их вмешательством в нейромедиаторный обмен, блокадой синаптической передачи, нарушающей нейротрансмиссию, и отражает общие биологические закономерности действия препаратов.
   В табл. 1. представлена зависимость побочных эффектов от фармакодинамических характеристик психотропных средств. В отличие от быстро проходящих побочных эффектов осложнения характеризуются включением новых патогенетических звеньев развития патологического процесса, собственными законами течения.
  

Они представляют серьезную опасность для жизни больных и требуют проведения специальной корригирующей терапии. К числу наиболее серьезных осложнений психофармакотерапии относятся: злокачественный нейролептический синдром, генерализованные токсико-аллергические реакции, психофармакологический делирий, поздние дискинезии (хронический экстрапирамидный синдром).
   Анализ контингента больных эндогенными психозами, находившихся на лечении в клинике отдела терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ, показал, что интолерантность к психофармакотерапии может проявляться следующим образом:
   1. В виде побочных эффектов со стороны психической сферы (вялость, дневная сонливость (так называемая поведенческая токсичность) или, наоборот, бессонница, инверсия аффекта, спутанность сознания, психофармакологический делирий и др.).
   2. В виде неврологических побочных эффектов (паркинсонизм, акатизия, дискинезии, тремор, миорелаксация, атаксия, эпилептиформные проявления), их достаточной выраженности и устойчивости к корригирующей терапии.
   3. В виде соматических побочных эффектов (адрено- и холинолитические побочные эффекты, обменно-эндокринные нарушения, токсико-аллергические реакции и др.).
   Вместе с тем выделенные различные формы проявления интолерантности являются условным, так как в клинической практике чаще приходится иметь дело со смешанными проявлениями. Так, например, при злокачественном нейролептическом синдроме отмечается сочетание выраженных неврологических и соматовегетативных расстройств с нарушением сознания. Течение психофармакологического делирия сопровождается выраженными вегетативными нарушениями. При повышенной чувствительности к транквилизаторам одновременно с повышенной сонливостью отмечается атаксия со снижением мышечного тонуса.
   Проведенный нами анализ показал, что на переносимость психотропных средств оказывает влияние большое количество различных факторов (табл. 2).

Все они могут быть разделены на две группы: 1) эндогенные факторы – связанны с возрастом, общим физическим состоянием и реактивностью больного, его конституциональными личностными и генетическими особенностями; 2) экзогенные факторы – обусловлены внешним по отношению к больному воздействием (интоксикации, употребление психоактивных веществ, взаимодействие с другими препаратами, голодание и дегидратация, повышенная температура и влажность окружающей среды и др.). Переносимость психотропных средств может зависеть и от клинических проявлений психического заболевания, его формы и нозологии. Известно, что больные грубопрогредиентной "ядерной" шизофренией хорошо переносят высокие дозы нейролептиков по сравнению с другими больными эндогенными психозами. Чувствительность к психотропным препаратам может меняться и в зависимости от остроты симптоматики. Больные шизофренией с острыми психотическими состояниями, как правило, достаточно хорошо переносят высокие дозы нейролептиков, в то время как в ремиссии эти же дозы препаратов приводят к развитию побочных эффектов. Чувствительность к психотропным средствам может даже зависеть от типа личности. У лиц с тревожно-мнительными чертами характера чаще наблюдается снижение уровня метаболизма, а значит и более низкая толерантность к психофармакотерапии (R.Lane 1996).
Существенную роль в развитии интолерантности к психофармакотерапии играет органическая мозговая недостаточность, аллергическая предрасположенность, сопутствующие соматические заболевания и др. (Г.Я.Авруцкий и соавт., 1974; А.И.Нисс и соавт., 1988; Д.И.Малин, 2000). У некоторых больных она может быть обусловлена генетически детерминированной невосприимчивостью к той или иной группе психотропных средств, связанной с низкой метаболизирующей активностью цитохромов Р-450, участвующих в биотрансформации большинства психотропных препаратов (С.Н.Мосолов, 1996). Чувствительность к одному препарату может существенно меняться под влиянием другого в результате лекарственного взаимодействия психотропных средств на уровне метаболизма или рецепторных взаимоотношений – суммация или потенцирование эффекта. Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных препаратов наблюдается суммация их седативного, антихолинергического действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС.
   Возраст является одним из важных факторов, влияющих на переносимость психофармакотерапии. Хорошо известно, что у больных пожилого возраста побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии возникают значительно чаще, развиваются быстрее при более низких дозировках, чем у больных молодого и зрелого возраста. У лиц пожилого возраста происходит снижение биотрансформации лекарственных препаратов в печени, нарушается их выделение из-за уменьшения массы почек и количества функционирующих почечных клубочков, нарушается распределение препаратов в организме вследствие уменьшения мышечной ткани и подкожной жировой клетчатки, а также повышается чувствительность ЦНС к действию большинства психотропных средств из-за церебрального атеросклероза.
   Современные подходы к лечению больных эндогенными психозами с интолерантностью к психофармакотерапии должны строится на комплексной основе с учетом типологии выделенных состояний и факторов, способствующих их развитию (факторов риска). Все применяемые сегодня методы лечения больных эндогенными психозами с интолерантностью к психофармакотерапии по характеру и направленности действия можно разделить на следующие группы:
   1. Методы оптимизации психофармакотерапии (подбор препаратов с учетом спектра их психотропной активности и характера побочных эффектов, использование индивидуально переносимых дозировок, применение препаратов нового поколения с минимально выраженными побочными эффектами – атипичные нейролептики, серотонинергические антидепрессанты, назначения патогенетической терапии – препаратов нейрометаболического действия, сосудистых и дегидратационных и рассасывающих средств).
   2. Шоковые методы лечения (электросудорожная и модифицированная инсулинокоматозная терапия), оказывающие недифференцированное глобальное антипсихотическое действие.
   3. Методы, оказывающие воздействие на общую и специфическую иммунологическую реактивность организма и нормализующие гомеостаз:
   а) фармакологические (иммуномодуляторы – левамизол, тималин и др.; пирогенная терапия; антиоксиданты – витамин Е, мексидол, олифен и др.);
   б) нефармакологические (гемосорбция, плазмаферез, ультрафиолетовое и лазерное облучение крови, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, гипербарическая оксигенация и адаптация к периодической гипоксии, разгрузочная диетическая терапия и др.).
   4. Нелекарственные методы лечения с другим или еще недостаточно изученным механизмом действия (транскраниальная электромагнитная стимуляция, биологическая обратная связь, депривация сна, фототерапия и др.).
   Дифференцированное использование перечисленных терапевтических подходов позволяет проводить успешное лечение и добиваться высокого результата у больных эндогенными психозами с интолерантностью к психофармакотерапии.