Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2003

Широкое распространение хронических вирусных гепатитов (B, C и D), большая медицинская и социальная значимость этих заболеваний вызывают постоянный интерес специалистов к проблеме их специфического лечения и профилактики. В настоящее время стандартом терапии хронических вирусных гепатитов является интерферон-a (ИФ-a), применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами, причем частота устойчивого ответа на противовирусную терапию возрастает:
   • при увеличении длительности начального периода лечения большими дозами интерферона,
   • при увеличении общей продолжительности лечения до 1 года и более (Т.Н.Лопаткина, 2002).
   Одним из факторов, ограничивающих возможность проведения адекватной (по объему и длительности) противовирусной терапии, является развитие побочных эффектов, в том числе со стороны психической сферы. Частота развития депрессивной симптоматики, связанной с применением интерферона, составляет от 18 до 70% больных, получающих противовирусную терапию (M.Malaguarnera и соавт., 1998); кроме того, имеется ряд сообщений о повышенном суицидальном риске у данной категории пациентов. Следует отметить, что развитие именно депрессивных нарушений является наиболее частой причиной преждевременного снижения дозы интерферона и/или прекращения противовирусной терапии, что ведет к обострению хронического гепатита.   
   После прекращения приема интерферона депрессивная симптоматика, как правило, быстро подвергается обратному развитию.
   Наличие депрессивных эпизодов в анамнезе служит одним из основных противопоказаний для проведения противовирусной терапии интерфероном.
   К настоящему моменту существует несколько теорий, пытающихся объяснить механизм развития депрессивных нарушений при применении интерферона:
   1) прямое повреждающее влияние на ЦНС – возможно при недостаточности гематоэнцефалического барьера (M.Calvert, I.Gresser, 1979);
   2) развитие нейроэндокринных нарушений:
   • повышение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой активности (P.Stokes, C.Sikes, 1988),
   • нарушение функции щитовидной железы (D.Preziati и соавт., 1995);
   3) индукция вторичных цитокинов (интерлейкин 1, 2 или 6, фактор некроза опухолей альфа), что также может приводить к повреждению гематоэнцефалического барьера и проявлению нейротоксичности интерферона (N.Rothwell и соавт., 1995);
   4) воздействие на нейротрансмиттерные механизмы:
   • увеличение концентрации адреналина и норадреналина (E.Corsmitt и соавт., 1996),
   • центральное агонистическое допаминергическое действие (B.T.Ho, 1992);
   5) влияние на обмен серотонина:
   • индукция фермента индоламино-2,3-диоксиденазы, что ведет к повышенной утилизации триптофана и снижению его сывороточной концентрации; так как триптофан является предшественником серотонина, снижение его концентрации приводит в свою очередь к снижению уровня серотонина (M.Ellenbogen, 1996);
   • снижение концентрации одного из кофакторов биосинтеза серотонина [тетрагидробиоптерина BH(4)] (A.Van Gool и соавт., 2002);
   • непосредственное влияние на серотонинергическую передачу (O.Morikawa и соавт., 1998).
   Большое число теорий указывает на отсутствие единой точки зрения на патогенез развития депрессивных нарушений при назначении интерферона, тем не менее в последние годы предпринимались попытки найти выход из сложившейся ситуации и разработать способы коррекции нежелательных психопатологических нарушений, что позволило бы повысить возможность удерживания пациентов в противовирусной терапии.
   Существует несколько упоминаний об опыте применения антидепрессантов (СИОЗС, ТЦА) для коррекции депрессивных нарушений, связанных с проведением противовирусной терапии интерфероном (J.Levenson и соавт., 1993; L.Goldman, 1994). Кроме того, приводятся предварительные данные о терапевтических возможностях антагониста опиоидных рецепторов налтрексона в данной клинической ситуации (A.Valentine и соавт., 1995), обсуждается эффективность психотерапевтического вмешательства (D.Mohr и соавт., 1997).
   Следует подчеркнуть, что применение психофармакологических препаратов для коррекции депрессии сопряжено с риском возникновения нежелательных лекарственных взаимодействий и/или с возможным ухудшением функции печени. Таким образом, актуальным является поиск антидепрессанта для эффективного и безопасного купирования депрессивной симптоматики у данной группы пациентов.
   Коаксил (тианептин) относится к трициклическим дибензодиазепинам, по своему терапевтическому профилю занимает промежуточное положение между стимулирующей и седативной группами антидепрессантов (в соответствии с классификацией Kielholz). Коаксил усиливает обратный захват серотонина пресинаптической мембраной как после однократного, так и после повторного приема препарата; понижает реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Многочисленные исследования подтверждают высокий антидепрессивный эффект препарата и его безопасность даже при применении у пациентов с сопутствующей соматической патологией (H.Loo и соавт., 1988), отсутствие риска лекарственного взаимодействия (M.Mocquard и соавт., 1998).
   Цель исследования – изучение эффективности и переносимости препарата “Коаксил” (тианептин) при лечении депрессивных расстройств у больных хроническим гепатитом, получающих противовирусную терапию.
   Задачи исследования:
   1. Провести клиническое обследование больных хроническим гепатитом, обнаруживающих депрессивную симптоматику на фоне проведения противовирусной терапии.
   2. Изучить антидепрессивный эффект коаксила у данной группы больных.
   3. Оценить безопасность применения коаксила у данной группы больных.   

Критерии включения и исключения из исследования
   В исследование включали больных
   • хроническим вирусным гепатитом, обнаруживающих депрессивную симптоматику на фоне проведения противовирусной терапии,
   • мужчин и женщин,
   • в возрасте старше 18 лет,
   • подписавших информированное согласие на участие в исследовании.
   Из исследования исключали больных
   • с острыми психотическими состояниями,
   • с известной непереносимостью тианептина.

Методы исследования
   Метод – открытое несравнительное исследование.
   Для оценки состояния больных использовали:
   • клинико-психопатологический метод,
   • шкалу оценки депрессии Гамильтона (17 пунктов),
   • шкалу общего клинического впечатления (CGI),
   • регистрировали побочные явления;
   • учитывали клинические характеристики основного заболевания – хронического вирусного гепатита В, С или D, длительность и объем проводимой противовирусной терапии, наличие осложнений, динамику лабораторных показателей.
   Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных компьютерных программ (Microsoft Excel 2000 и SPSS 7.52).
   Схема исследования
   Для клинического изучения коаксил применяли в качестве единственного антидепрессивного препарата (т.е. в качестве монотерапии), при необходимости для купирования выраженной тревоги или стойких диссомнических расстройств допускали кратковременное назначение препаратов других клинико-фармакологических групп – нейролептиков, транквилизаторов, снотворных.
   Коаксил назначали в стандартной дозе 12,5 мг 3 раза в сутки, при необходимости доза могла быть повышена, но не более 50 мг/сут.
   Длительность наблюдения каждого больного составила 8 нед.
   Схема обследования больных
   Состояние больных оценивали до начала приема коаксила, эффективность лечения – на 3, 5, 7-й день и затем еженедельно – на 14, 21-й и т.д. день приема препарата (табл. 1).
  

Критерии оценки эффективности
   Эффект признавали хорошим, если отмечено отчетливое клиническое улучшение состояния больного, и суммарный балл по шкале Гамильтона снижен более чем на 50% по сравнению с исходным уровнем.
Материал исследования (табл. 2)
  

Клиническая картина аффективных нарушений была представлена депрессивной симптоматикой и включала тоску, ощущение душевной боли, подавленность, чувство полной безнадежности, отчаяния, идеи самообвинения и собственной малоценности, адинамию, вялость, безучастность, повышенную утомляемость, нежелание делать что-либо, нарушения сна, отсутствие аппетита. Ипохондрические переживания были выражены в незначительной степени и относились, как правило, к оценке перспектив лечения основного заболевания – хронического вирусного гепатита. Отмечены суточные колебания настроения с некоторым улучшением самочувствия к вечеру. Сами больные четко различали депрессивную симптоматику и имевшие место ранее астенические расстройства, сообщали о возникновении именно сниженного настроения, “душевной тоски”, “тяжести на душе”, говорили о мучительности этих переживаний.
Следует подчеркнуть, что наличие психических нарушений в анамнезе расценивается как противопоказание для проведения терапии интерфероном; среди наблюдавшихся нами больных ни один не отмечал депрессивных или каких-либо других психопатологических расстройств до начала противовирусного лечения.
   Подавляющее большинство пациентов (13 человек, или свыше 80%) работали и/или учились, 3 женщины были домохозяйками.
   Были рассмотрены сроки появления депрессивной симптоматики от начала терапии интерфероном (табл. 3).
  

У обследованных нами пациентов депрессивные нарушения возникали на 2–4-й и 6–7-й месяц применения интерферона.
   При анализе терапевтических данных были получены следующие результаты. К моменту завершения исследования терапия была расценена как эффективная у 13 из 16 пациентов, что составило 81%. Следует особо подчеркнуть высокую эффективность коаксила у больных с депрессивной симптоматикой тяжелой степени, в том числе у больных с суицидальными тенденциями.
   Клинически уже в первую неделю лечения коаксилом у больных отмечено ослабление тоски, ощущения душевной боли, полной безнадежности и безысходности. Пациенты становились активнее, более охотно беседовали с врачом, говорили об “уменьшении тяжести на душе”. На 2–3-й неделе улучшались ночной сон, аппетит, постепенно восстанавливался интерес к привычному кругу занятий, появлялась адекватная оценка перспектив продолжения антивирусной терапии.
   Обращает на себя внимание достаточно быстрое развитие эффекта на фоне приема коаксила (табл. 4, рис. 1).
  

При оценке динамики суммарного балла по шкале Гамильтона было выявлено статистически значимое его изменение уже к 7-му дню приема коаксила. Снижение суммарного балла продолжалось вплоть до конца срока наблюдения (т.е. до 56-го дня терапии), в то же время число респондеров достигло своего максимума и оставалось неизменным начиная с 35-го дня терапии; это позволяет подтвердить целесообразность более длительного назначения антидепрессанта (рис. 2).
  

Как отмечалось ранее, при необходимости для купирования выраженной тревоги или стойких диссомнических расстройств допускали кратковременное назначение препаратов других клинико-фармакологических групп – нейролептиков, транквилизаторов, снотворных. В табл. 5 приведены сведения о режиме дозирования коаксила и назначавшихся дополнительно психотропных препаратов (длительность адъювантной терапии ни в одном случае не превышала 7 дней).
  

Все 13 больных, положительно ответивших на антидепрессивную терапию коаксилом, продолжили противовирусное лечение с применением интерферона.
   Из 3 больных, у которых отмечена неэффективность коаксила,
   2 прервали противовирусную терапию в связи с выраженностью депрессивной симптоматики, 1 пациенту был назначен флувоксамин с хорошим результатом, и он продолжил лечение гепатита.
   В течение первой недели приема коаксила 3 пациента жаловались на тошноту, при физикальном обследовании отрицательной динамики соматического состояния отмечено не было, в последующем в течение 4–5 дней эти жалобы прекратились. Учитывая проводящуюся в это же время противовирусную терапию, жестко связать появление тошноты с приемом коаксила не представляется возможным.
   Ни в одном случае не наблюдали ухудшения соматического состояния и/или обусловленной приемом антидепрессанта отрицательной динамики лабораторных показателей.
   Ввиду ограниченного количества наблюдений делать окончательные выводы о наиболее вероятных сроках манифестации аффективных расстройств при проведении противовирусной терапии интерфероном представляется преждевременным. Не было выявлено связи между появлением депрессии и изменением уровня маркеров репликации вируса, а также изменением лабораторных показателей.
   Не было выявлено статистически значимых различий в клинической картине и динамике психопатологических нарушений, равно как и в эффективности и переносимости коаксила, между группами больных, страдающих гепатитом В или гепатитом С.
   Не отмечено отрицательного влияния применения коаксила на результаты противовирусной терапии.
   Полученные предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности коаксила при лечении больных хроническим вирусным гепатитом, обнаруживающих депрессивную симптоматику на фоне проведения противовирусной терапии. Быстрое наступление терапевтического действия и отсутствие седативного эффекта являются важными преимуществами препарата. Планируется продолжить исследования.