Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2002

Введение
   Тревога, самое неспецифичное и часто встречающееся проявление психической патологии, пожалуй, наиболее ярко представлена в манифестном периоде острых психозов. Острые приступообразные психозы представляют собой одну из центральных проблем психиатрии. Не останавливаясь на психопатологическом анализе этих исключительно сложных и полиморфных образований, подчеркнем, что в их структуре высокий удельный вес всегда имеют тревога, аффективное напряжение. Более того, на основании многочисленных наблюдений было отмечено, что тревога, как правило, предшествует появлению других психопатологических симптомов: депрессии, бреда, расстройств сознания и т.д.
   Отсюда возникает ряд вопросов. Какова роль тревоги в происхождении и развитии острых психотических состояний? Является ли тревога пусковым, инициирующим развитие других симптомов, механизмом либо лишь сопутствует им? Различаются ли психопатологически различные варианты острых психозов на основании роли тревоги в их развитии?
   Для ответа на эти вопросы недостаточно лишь определить временные отношения между тревогой и другими симптомами или констатировать количественные различия в относительной выраженности тревоги при различных состояниях. Гораздо более важным представляется изучение внутренней структуры синдрома, т.е. взаимосвязи и иерархической зависимости его отдельных компонентов.   

Изучение структуры острых психозов
   Отмечалось, что, формально характеризуясь одними и теми же симптомами, состояния могут существенно различаться по своей структуре (С.Ю.Циркин, 1980). При этом они, несмотря на сходство психопатологии, могут иметь различный терапевтический прогноз. Поэтому очевидно, что изучение особенностей внутренней структуры психоза имеет важное значение не только с академической, но и с практической точки зрения, способствуя обоснованию адекватной терапии.
   Структурный анализ большинство авторов предлагает проводить в процессе психофармакотерапии. При этом становится ясно, что синдром ж образование неоднородное по терапевтической чувствительности его компонентов.
   Изучение структурных особенностей в процессе терапии представляется не единственным возможным подходом к решению данной проблемы. Принципиально структурный анализ возможен и в инициальной стадии острого психотического приступа (до начала терапевтического вмешательства). Перспективным здесь может оказаться применение методов многомерной статистики, с помощью которых можно попытаться вскрыть наиболее стабильные связи между отдельными симптомами и сгруппировать их в структуре синдрома исходя из "внутренней логики" (В.А.Дюк, 1997).
   Нами изучалась структура острых бредовых состояний. Было обследовано 75 больных, разделенных на 2 группы: 1-я состояла из 41 пациента с шизоаффективными приступами, у которых клиническая картина была представлена преимущественно острым чувственным бредом; во 2-ю были включены 34 больных с острым параноидным синдромом, т.е. малосистематизированными персекуторными идеями, характеризовавшимися относительным преобладанием интерпретативных механизмов над чувственными. Для проведения клинико-фармакологичесого исследования применялся клозапин в суточной дозе 300ж500 мг (назначался 20 пациентам в каждой группе) и галоперидол в дозе 20–40 мг (назначался 10 больным 1-й группы и 14 ж 2-й). Одиннадцать пациентов из 1-й группы получали диазепам в дозе 40–80 мг, кроме того, всем 75 больным до начала терапии проводился диазепамовый тест (В.А.Точилов, В.Д.Широков, 1979). Состояние пациентов оценивалось до начала лечения, на 5-й, 10-й и 15-й дни терапии при помощи шкалы BPRS (18 симптомов).
   Исследование исходной структуры двух вариантов острых бредовых состояний проводилось посредством кластерного анализа. Данный метод многомерной статистики направлен на выделение групп (кластеров) наиболее тесно связанных между собой признаков (симптомов). В процессе обработки данных задавалось деление на различное число кластеров. Наиболее наглядным оказалось выделение 4 кластеров. При остром чувственном бреде первый кластер, содержавший 3 симптома ж тревогу, напряженность и бред – отражал "чистый" тревожно-бредовой радикал; при остром параноидном синдроме к нему добавились подозрительность и галлюцинации, т.е. сформировалось то, что и принято называть параноидным симптомокомплексом. Остальные кластеры в обеих группах были по существу аналогичны. Второй кластер можно интерпретировать как психотический, третий ж маниакальноподобный и четвертый ж депрессивный.
   Принципиальное различие между двумя группами больных состояло в следующем. В группе больных с острым чувственным бредом тревога, напряженность и бред образовывали наиболее устойчивую констелляцию, объединяясь в отдельный симптомокомплекс при различных способах кластеризации. Даже при делении всего на 2 кластера эти 3 признака выделились отдельно от остальных 15. Это свидетельствует, с одной стороны, об их центральном положении в структуре синдрома, а с другой ж о вероятной общности их патогенетических механизмов. При остром параноидном синдроме подобной обособленной группы связанных между собой симптомов не определялось, а их распределение было значительно более равномерным. Так, при делении на   2 кластера все симптомы разделились поровну ж по 9 в кластере.
   Таким образом, данные кластерного анализа выявили стержневое положение тревоги в структуре острого чувственного бреда в отличие от острого параноидного синдрома, что предполагает различную роль тревоги в развитии двух вариантов острых бредовых состояний.
   В обеих группах больных эффективность клозапина оказалась достоверно выше, чем галоперидола, на всем протяжении лечения. Иными словами, клозапин превосходил галоперидол и по скорости наступления, и по полноте терапевтического эффекта. При терапии острого чувственного бреда диазепам достоверно уступал клозапину и не имел статистически значимых различий с галоперидолом.
   Кроме того, было показано следующее. Во-первых, хотя клозапин оказался в целом эффективнее галоперидола, разница между двумя препаратами в группе больных с острым чувственным бредом была существенно выше, чем при остром параноидном синдроме. Во-вторых, при первом варианте в отличие от второго была выявлена положительная корреляция между редукцией тревоги и регрессом других компонентов синдрома в процессе терапии клозапином. В-третьих, результаты введения анксиолитического препарата “Диазепама” в виде теста коррелировали с эффективностью терапии клозапином. В-четвертых, терапевтические преобразования острого чувственного бреда в процессе курсового лечения диазепамом были аналогичны таковым под воздействием клозапина и также отмечалась положительная корреляция между уменьшением тревоги и редукцией других симптомов.
   Роль тревоги в структуре двух вариантов острых бредовых психозов различна: тревога является стержневым фактором патогенеза острого чувственного бреда в отличие от острого параноидного синдрома, где она играет значительную, но не ведущую роль.
   Синдромообразующее значение тревоги было показано и для ряда других состояний: приступов атипичного аффективного психоза (В.А.Точилов, 1994), деперсонализации (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михаленко, 1988). Было предложено объединить различные по феноменологии, но однородные в плане ведущей роли тревоги состояния в единую группу, условно названную "психозы тревоги" (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михаленко, 1988).   

Подходы к терапии острых психотических состояний
   В психиатрической практике основным и, по существу, единственным методом фармакотерапии острых психозов вплоть до настоящего времени являются классические нейролептики. Как правило, один лишь факт выявления продуктивной симптоматики служит достаточным основанием для их назначения. При этом терапия зачастую носит недифференцированный характер, выбор же конкретного препарата нередко случаен.
   На удивление мало внимания уделяется вопросам лечения острых психозов и в литературе. Освещение подходов к их терапии исчерпывается отрывочными указаниями, разбросанными главным образом по отдельным публикациям, касающимся лечения шизофрении. В большинстве руководств по психофармакотерапии в подобных случаях рекомендуется применять традиционные нейролептики, причем независимо от структуры состояния, этапа заболевания и других факторов. При этом указывается на недостаточную эффективность седативных препаратов, в связи с чем рекомендуется использовать нейролептики, обладающие мощным антипсихотическим действием, такие как галоперидол, трифлуоперидол (триседил), тиопроперазин (мажептил).
   Однако наряду с не вызывающим сомнения положительным значением, эти препараты имеют и ряд существенных недостатков, в первую очередь серьезные побочные эффекты. Кроме того, неоднократно подчеркивалось, что необоснованное назначение нейролептиков при периодических психозах может вызывать сокращение сроков ремиссии, не влияя на продолжительность приступов и даже затягивая их (С.Г.Жислин, 1965; Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1988; М.И.Фотьянов, 1988). Отмечалось, что в этих случаях данные препараты обладают не патогенетически направленным, а лишь седативным действием, купирующим психомоторное возбуждение (чему способствуют и появляющиеся побочные явления), что позволило образно назвать их "фармакологической смирительной рубашкой" (В.А.Точилов, 1994).   

Атипичные нейролептики
   Недостаточная эффективность традиционных нейролептиков при определенных вариантах острых психозов объясняется особенностями психопатологической структуры последних, которые в самом общем виде, как уже отмечалось, заключаются в ведущей роли тревоги.
   В течение последнего десятилетия в распоряжении психиатров появился целый ряд новых препаратов, так называемых атипичных нейролептиков. Появление первого из них, клозапина (лепонекса, азалептина), было во многом обязано случаю. По сравнению с традиционными нейролептиками он значительно слабее связывается с D2-дофаминовыми рецепторами (L.Farde и соавт., 1992). Синтезированный как потенциальный антидепрессант, клозапин в процессе клинических испытаний обнаружил, однако, не антидепрессивный, а мощный седативный эффект.
   Однако в связи с настороженностью в отношении риска развития опасного для жизни осложнения ж агранулоцитоза ж фирма-производитель рекомендовала ограничить применение препарата случаями хронической, резистентной к терапии классическими нейролептиками шизофрении. Подобная точка зрения превалирует в западной (особенно североамериканской) психиатрии.
   С другой стороны, неоднократно было показано, что и при терапии острых психозов клозапин в ряде случаев превосходит традиционные нейролептики (B.Shopsin и соавт., 1979). Отмечалось, что наибольшей терапевтической чувствительностью к препарату обладают острые психозы с приступообразным течением, характеризующиеся наличием тревоги, аффективного напряжения, острого чувственного бреда, онейроидного помрачения сознания (Пантелеева Г.П. и соавт., 1984).
   В нашем исследовании, упоминавшемся выше, проведенный корреляционный анализ терапевтических преобразований с психопатологическими характеристиками исходной клинической картины позволил обосновать показания к дифференцированной терапии острых бредовых состояний: клозапин может рассматриваться в качестве препарата выбора как при остром чувственном бреде, так и при остром параноидном синдроме; галоперидол целесообразно применять лишь при определенных вариантах острого параноидного синдрома ж предикторами его эффективности являются тенденция к систематизации бредовых идей и логической разработке фабулы, экспансивный аффект, относительная выраженность в структуре приступа обманов восприятия и психических автоматизмов (М.Ю.Попов, 2000). Побочные эффекты клозапина (гиперсаливация, седация, ортостатическая гипотензия) в большинстве случаев были выражены умеренно. Проведение регулярных исследований крови и кратковременность курса лечения при острых психозах, на наш взгляд, практически исключают риск развития гематологических осложнений. Таким образом, клозапин представляется уникальным средством для лечения острых психозов, совмещающим высокую клиническую эффективность с хорошей переносимостью.
   На основе исследования механизмов действия клозапина
   (в первую очередь опосредованных через серотонинергические структуры) были разработаны и другие препараты, которые относят к атипичным нейролептикам: рисперидон, оланзапин, кветиапин, сертиндол, зипразидон. В силу этого клозапин принято считать прототипом данного класса соединений. В контролируемых исследованиях было многократно подтверждено, что, практически не вызывая острых экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии, данные препараты как минимум не уступают классическим нейролептикам по эффективности и даже имеют над ними ряд преимуществ (в частности, по силе "антинегативного" действия).   

Другие классы психотропных препаратов
   Представляется обоснованным более широкое применение других классов психотропных препаратов (не нейролептиков). В первую очередь речь идет о бензодиазепиновых транквилизаторах.
   Принято считать, что специфической мишенью психотропной активности этих препаратов является симптоматика невротического уровня. Однако имеются отдельные публикации об их эффективном применении и при психотических расстройствах. В подобных работах, как правило, использовались высокопотентные бензодиазепины (клоназепам, феназепам, лоразепам) либо мегадозы стандартных препаратов. Так, сообщалось, что при применении диазепама в суточной дозе 400 мг у больных с параноидной шизофренией в течение нескольких дней исчезала позитивная и смягчалась негативная симптоматика (JN.Nestoros и соавт., 1982). Отмечалась эффективность бензодиазепинов на ранних стадиях обострения шизофренического процесса по галлюцинаторно-бредовому типу с выраженной тревогой и бессонницей (B.Kirkpatrick и соавт., 1989). Была показана терапевтическая эффективность препаратов бензодиазепинового ряда в отношении кататонических расстройств, особенно связанных с аффективными нарушениями (M.Panzer и соавт., 1990). При введении 2,5 мг лоразепама 11 больным с кататонией в течение 30ж60 мин у 9 из них был отмечен полный терапевтический эффект и еще у 2 ж частичный (JC.Gonzalez-Sejio и соавт., 1997). По данным В.А.Точилова (1994), полученным на обширном клиническом материале, феназепам вызывал полную редукцию симптоматики в 27,4% аффективно-бредовых приступов атипичного аффективного психоза и в 54,5% ж онейроидных.
   На наш взгляд, многим исследованиям эффективности бензодиазепинов при психозах свойственны недостатки. Во-первых, большинство их них являлись неконтролируемыми. Во-вторых, во многих работах отсутствовала тщательная клинико-психопатологическая характеристика исследуемых больных. В-третьих, при включении пациентов в исследование нередко использовались исключительно формальные, зачастую весьма размытые критерии (например, шизофрения или кататонический синдром), что в ряде случаев, вероятно, могло приводить к гетерогенности изучавшихся групп больных. Тем не менее все сообщения об эффективности бензодиазепинов при психотических расстройствах объединяются такими обязательными характеристиками исследуемых больных, как острота симптоматики, выраженность аффективных расстройств (особенно тревоги) и недавнее начало приступа. Иными словами, речь идет именно об острых психозах.
   В нашем исследовании при терапии больных с острым чувственным бредом диазепам хотя и достоверно уступал клозапину, не имел статистически значимых различий с "эталонным" представителем каталептогенных нейролептиков ж галоперидолом.
   Итак, при усилении анксиолитического эффекта бензодиазепиновых транквилизаторов (за счет увеличения доз или применения высокопотентных препаратов) в спектре их терапевтической активности оказывается не только невротическая симптоматика, но и определенные расстройства психотического уровня. Поскольку по сравнению с нейролептиками побочные эффекты этих препаратов менее выражены, они могут существенно увеличить возможности терапевтического выбора при лечении острых психозов.   

Другие препараты
   Перспективным может оказаться применение препаратов, формально вообще не относящихся к психотропным. В качестве потенциальных психотропных веществ в клинических условиях было изучено значительное число соединений. К сожалению, большинство данных, накопленных в этой области, носит казуистический характер, а целый ряд полученных многообещающих результатов не был подтвержден в последующих исследованиях. Тем не менее именно тенденция поиска препаратов, обладающих психотропной активностью, среди иных классов соединений является, на наш взгляд, наиболее интересной и перспективной.
   В последнее время в этой связи пристальное внимание уделяется блокаторам кальциевых каналов. Дело в том, что их влияние на нейроны принципиально отличается от механизма действия классических психотропных средств тем, что, проявляясь при патологических состояниях, практически не влияет на нормальную активность клеток. Эта их особенность позволяет предполагать оригинальный спектр психотропной активности при минимальной выраженности побочных эффектов. Вероятное наличие у блокаторов кальциевых каналов (в частности, нифедипина) психотропного действия было обосновано в эксперименте (В.Л.Козловский, 1997) и подтверждено предварительными клиническими испытаниями (С.Р.Болдырева и соавт., 1996). Наибольшую чувствительность к нифедипину продемонстрировала группа больных, характеризовавшихся приступообразным течением психоза с выраженной ажитацией, дезорганизацией мышления и нарушением сознания на высоте состояния. Эффективность препарата именно при острых психотических расстройствах вполне согласуется с отмеченной выше особенностью механизма его действия: тормозя только гиперактивные нейроны, нифедипин должен с большей вероятностью оказывать превентивное действие в период развития патологического процесса, нежели влиять на уже сформированную патологию.
   Полученные результаты представляются достаточно обнадеживающими. Оригинальный, принципиально иной по сравнению с известными психотропными препаратами механизм действия блокаторов кальциевых каналов позволяет рассчитывать на их важную роль в решении круга вопросов, связанных с преодолением терапевтической резистентности и снижением побочных эффектов психофармакотерапии.   

Заключение
   Итак, характерной чертой острых психотических состояний является высокая интенсивность тревоги. Отдельные варианты острых психозов могут различаться по ее значению в их патогенезе. Выступая в качестве основного синдромообразующего фактора при одних состояниях (при остром чувственном бреде), тревога может играть значительную, но не ведущую роль при других. Однако в любом случае она является существенным компонентом в психопатологической структуре острых психозов.
   Роль тревоги в развитии острой психотической симптоматики можно представить следующим образом. По аналогии с теорией стресса H.Selye было выдвинуто предположение (Ю.Л.Нуллер, 1992), что тревога (не просто как симптом, а в более широком смысле ж как стрессорное напряжение) является первичной реакцией нервной системы, возникающей в ответ на предъявление различных вредностей. При определенной длительности (интенсивности) тревога, переставая играть защитную роль, сама может вызывать срыв нормального функционирования ЦНС. Нарастают растерянность, дезинтеграция психической деятельности, развиваются психотические расстройства.
   Классические нейролептики, не обладая в этих случаях патогенетически направленным действием, оказываются не всегда эффективными. В данном сообщении обсуждалась возможность применения 3 групп препаратов: атипичных нейролептиков
   (в первую очередь клозапина), производных бензодиазепина и блокаторов кальциевых каналов (нифедепина). Именно воздействие на тревогу (аффективное возбуждение, стрессорное напряжение) и является общей чертой этих, казалось бы, совершенно различных по спектру фармакологической и клинической активности, соединений.
   При этом свое действие эти препараты оказывают как бы на разных уровнях стрессорной реакции. Блокаторы кальциевых каналов, воздействуя на электроуправляемые кальциевые каналы L-типа, тормозят гиперактивные нейроны и тем самым снижают интенсивность и распространение неспецифического аффективного возбуждения. Анксиолитический эффект производных бензодиазепина обусловлен их взаимодействием со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, что приводит к активации тормозных ГАМКергических структур. Менее ясен механизм действия на тревогу клозапина и других атипичных нейролептиков. Возможно, он связан с большей селективностью (по сравнению с традиционными нейролептиками) этих препаратов в отношении мезолимбических структур (H.Y.Meltzer, 1996), поскольку есть данные о связи лимбической системы с развитием тревоги.
   Таким образом, анализ данных литературы и результатов собственных исследований позволяет сделать вывод об эффективности при острых психозах препаратов, оказывающих направленное действие в отношении тревоги и аффективного напряжения и тем самым способных предотвращать развитие стрессорной реакции. С практической точки зрения это означает, что поиск новых подходов к лечению острых психотических состояний представляется наиболее перспективным среди препаратов, действие которых направлено на купирование неспецифического аффективного возбуждения ж тревоги.