Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2002

Введение
   Под термином "расстройства сна" – "инсомния" принято понимать нарушение количества, качества или времени сна (МКБ-10), что в свою очередь может привести к сонливости в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти, состояниям тревожности, т.е. к ухудшению дневного психофизиологического функционирования. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инсомния принадлежит к наиболее распространенным симптомам (по частоте встречаемости ее можно сравнить с гипертермией). Так, почти каждый человек (90%) хотя бы раз в жизни страдал этим расстройством, а ежегодно недостаток сна испытывают не менее 1/3 взрослого населения. Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60% жалуются на трудности засыпания, примерно 20% – на трудности пробуждения, и остальные – на те и другие расстройства. При психогенно обусловленных невротических психических расстройствах частота встречаемости инсомнии достигает 80%.
   Учитывая чрезвычайную значимость для человека "беспроблемного сна", довольно высокий уровень неудовлетворения сном в обществе, а также отчетливую терапевтическую эффективность гипнотиков, становится понятным, почему эти препараты в настоящее время являются наиболее часто применяемыми. Показания для применения гипнотиков чрезвычайно широки. Они включают эпизодическую инсомнию (длительностью до 1 нед), возникающую вследствие повышенной чувствительности к внешним раздражителям (шуму, свету и т.д.), стрессов обыденной жизни (как эмоционально негативными, так и позитивными), чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание, неправильного применения медикаментозных препаратов (например, психостимуляторов), особого режима работы (десинхроноз при сменной работе). Гипнотики показаны при кратковременной инсомнии (длительностью от 1 до 3 нед), которая возникает при расстройствах адаптации, реакциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме, при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом. Назначают гипнотики и при хронической инсомнии (длительностью более 3 нед), которая наблюдается не только как первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в структуру психической или соматической патологии.
   Проблема фармакотерапии расстройств сна гипнотиками в современном ее представлении распадается на две самостоятельные задачи.

Задачи фарматерапии расстройств сна
   Первая из них – выбор препарата, вызывающего сон и по своему гипнотическому эффекту приближающегося к так называемому идеальному гипнотику, требования к которому сформулированы N.Prinquey в 1993 г. Такой препарат должен способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (для избегания наращивания дозы самими пациентами), снижать число ночных пробуждений.
   Вторая задача намного шире и касается не количественных оценок, а качественных показателей, характеризующих влияние гипнотика на организм человека в целом, поиска препаратов, вызывающих сон, но в меньшей степени вмешивающихся в его сложноорганизованную структуру; препаратов, восстанавливающих присущие организму собственные автоколебательные процессы, не влияющих на привычки обыденной жизни, дневное самочувствие и функционирование, т.е. не снижающих качество жизни.
   Три поколения гипнотиков
   В настоящее время уже можно констатировать появление на фармацевтическом рынке трех поколений гипнотиков.
   К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные препараты, пропандиол, хлоралгидрат. Гипнотики второго поколения представлены широким спектром производных бензодиазепина – нитразепам (радедорм, могадон), флунитразепам (рогипнол), мидазолам (дормикум, флормидаль), флуразепам (далмадорм), триазолам (хальцион), эстазолам (эстазолам), темазепам (сигнопам, ресторил). Третье поколение – небензодиазепиновые гипнотики – включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон) и производное имидазопиридина (золпидем). Причем к современным гипнотикам, существующим в настоящее время на фармацевтическом рынке, относятся как зарубежные препараты (имован, ивадал), так и отечественные (релаксон).
   Основные различия представленных поколений гипнотиков проявляются при анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров оценки их эффекта, переносимости и безопасности, рассмотрение которого отражает прогресс фармакологии и психофармакотерапии к синтезу и использованию наиболее эффективных и безопасных препаратов.   

Механизмы гипнотического эффекта
   Открытия в области молекулярной биологии позволили расширить наше представление о фундаментальных механизмах гипнотического эффекта. Основным биологическим субстратом действия гипнотических препаратов является рецепторный ГАМК-бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный комплекс, размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гетерогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определены локализация и функция его основных подтипов – w1, w2 и w5. Подтип w1(BZ) расположен преимущественно в кортикальной и субкортикальной областях и ответствен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы w2 и w5 локализуются главным образом в спинном мозге и периферических тканях и связаны с возникновением множества других эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК-бензодиазепиново-хлорного комплекса. При этом нарастание избирательности действия соответствует увеличению безопасности и переносимости их применения. Наименьшей селективностью характеризуются гипнотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Например, барбитураты, влияя на хлорный канал, вызывают недифференцированный процесс торможения, который можно сравнить с недифференцированным воздействием шоковых методов терапии психотических состояний, а также "вынужденный" сон, близкий по своим характеристикам к наркотическому. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов, что увеличивает аффинитет ГАМК к ГАМК-рецептору и в результате приводит к увеличению числа открытых хлорных каналов. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности. Их биологическим "субстратом" действия являются подтипы w1 и w2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением "чистого" гипнотического эффекта.   

Отличия гипнотиков трех поколений
   Фармакодинамические отличия гипнотиков трех поколений касаются различий в очередности появления их фармакологических эффектов при наращивании дозировок. Так, барбитураты характеризуются одновременным появлением разнообразных эффектов (гипнотического, антиконвульсивного, миорелаксирующего, анксиолитического, амнестического) при достаточно низких дозировках. Бензодиазепины в отличие от препаратов первого поколения относятся к препаратам с более отчетливо выраженными дозозависимыми эффектами: гипнотическое действие препарата возникает вслед за анксиолитическим при наращивании дозировок препаратов. Характерной особенностью гипнотиков третьего поколения является появление сначала гипноседативного действия, а уже в последующем, при увеличении дозировок препаратов, транквилизирующего и остальных эффектов.
   Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими их основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизации и др. Общими положениями в этом отношении, приближающими гипнотик к "идеальному", являются необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение терапевтического действия длительностью "нормального" сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизации (конъюгация) и др. Высокой скоростью всасывания отличается ряд препаратов как второго, так и третьего поколения – золпидем, зопиклон, флунитразепам, триазолам, флуразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют принимать даже лежа в постели. Аккумуляция гипнотика и последующая его способность вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная аккумуляция препарата. Таким образом, наблюдается наименьшая возможность появления дневной сонливости и снижения работоспособности. Период полувыведения препаратов третьего поколения является наиболее коротким (например, золпидема – 2,5 ч, зопиклона – 5 ч), тогда как большинство бензодиазепиновых снотворных характеризуется длительным периодом полувыведения (например, флуразепам – 80 ч, нитразепам – 28 ч, флунитразепам – 19 ч, эстазолам – 17 ч).
   Различия гипнотиков трех поколений по количественным параметрам оценки их действия заключаются в выраженности их влияния на длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений. Эту оценку обычно проводят при помощи квантифицированных методов оценки (например, оценочной шкалы Шпигеля). Одним из количественных показателей оценки действия гипнотиков является оценка эффективности сна, которая определяется как частное от деления продолжительности сна на время, проведенное в постели. При этом чем в большей степени этот показатель приближается к единице в результате применения гипнотика (когда продолжительность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие.
   Различия гипнотиков трех поколений по качественными параметрам оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта "последействия", нормализация психофизиологических параметров, субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сон–бодрствование. Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели (длительность или частота пробуждений), имеют первостепенное влияние на "самочувствие следующего дня", нормальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, т.е. включает тот круг проблем, на которые сфокусирована концепция качества жизни. Более того, как показано в наших исследованиях, собственно бессонница не является для большинства людей (как здоровых, так и страдающих инсомнией) приоритетным фактором в иерархии их представлений о здоровье, в том числе психическом. Большую ценность для них имеет самочувствие в дневное время и снижение его под влиянием снотворных препаратов. Качество пробуждения отражается в психофизиологическом функционировании – наличие или отсутствие повышенной утомляемости, сонливости, нарушений координации и др. При этом физическое самочувствие оценивается в различное время дня: утром, в полдень, в середине дня, 17–18 часов и вечернее время. По сравнению с барбитуратами и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности, так называемыми явлениями последействия.
   Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также обнаруживают преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов, которые укорачивают I, III, IV и REM-стадии сна, и бензодиазепинов, увеличивающих II стадию и уменьшающую III и IV стадии сна, применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением физиологической структуры здорового сна.
   Наименее изученным из факторов, влияющих на качество сна, является циркадианный ритм сон–бодрствование, рассматривающийся как фундаментальное свойство живых организмов, в формировании которого ведущая роль принадлежит эндогенным механизмам. Необходимость учета биоритмологического типа человека при выборе гипнотика отражает общие особенности психофармакотерапии, позволяющие использовать конституционально-биологические характеристики человека (например, биоритмологический тип) в качестве критерия его адаптации, в том числе к лекарственному воздействию. Проведенный нами сравнительный анализ результатов терапии инсомнии гипнотиками разных поколений в зависимости от биоритмологического типа человека показал, что улучшение качественных показателей сна при лечении препаратами третьего поколения происходит при восстановлении основных его параметров в пределах, свойственных в норме определенному биоритмологическому типу, что является одним из показателей улучшения качества сна.
   Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов – выраженная седация, нарушения координации, увеличение массы тела, кожные высыпания, подавление дыхательных функций, влияние на пульс, АД, температуру тела, высокий риск лекарственных взаимодействий, развития врожденных дефектов и геморрагических заболеваний у новорожденных (проникает через плаценту и в молоко матери), летальность в мегадозах и др. Применение других гипнотиков первого поколения связано с довольно высоким риском возникновения нарушений координации, седации, антихолинергических эффектов, нарушения функции почек, а также с парадоксальными эффектами ЦНС, возможностью провокации судорог у больных с органическим поражением головного мозга, тератотоксичностью в высоких дозах, экскрецией с грудным молоком (антигистаминные препараты) или со значительными ограничениями использования, печеночная, почечная, кардиологическая патология, гастрит, пептическая язва, дыхательная недостаточность (хлоралгидрат).
   Существенно лучше переносимыми и более безопасными являются гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, беременностью и периодом лактации (проникают через плаценту и в молоко матери), сочетанием с алкоголем, а немногочисленные побочные эффекты в основном связаны с чрезмерной седацией и миорелаксацией в дневное время. Третье поколение гипнотиков практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности и периода лактации, аллергических реакций), а побочные эффекты (головокружение, головная боль, горечь во рту и др.) в основном являются дозозависимыми.
   Необходимо также упомянуть специфические нежелательные явления, с которыми связано применение гипнотиков. Речь идет об особых состояниях при кратковременном и длительном использовании препаратов. При кратковременном использовании наблюдаются парадоксальные эффекты, явления антероградной амнезии, возникающие обычно при наличии дополнительных вредностей (органическая "почва", расстройства личности, явления переутомления, сочетание с алкоголем и др.).
   Несколько особняком стоят проблема длительного применения гипнотиков и связанные с ней проблемы злоупотребления, зависимости и “rebound”-инсомнии. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев лекарственной зависимости, сложности в дифференциальной диагностике синдрома отмены, “rebound”-феноменов и обострения инсомнии, а также трудности в проведении длительных контролируемых исследований приводят к большому разбросу данных о распространенности привыкания к гипнотикам. Кроме того, часто просто невозможно разграничить явления зависимости и трудности, возникающие при отмене эффективного препарата, контролирующего инсомнию (по аналогии с антигипертоническими средствами у больных с повышенным давлением). В последние годы появились исследования, в которых поднимаются вопросы степени риска развития злоупотребления и зависимости при длительном применении гипнотиков. При этом обращается внимание, что настоящее привыкание к этим препаратам возникает редко, а злоупотребление ими обычно ограничено пациентами с расстройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными средствами. Другими словами, поведение "истинно зависящего" сильно отличается от поведения обычного человека, принимающего гипнотики. Последний использует лекарственный препарат в тех дозах и то время, которое рекомендуется врачом, и предпочитает скорее уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем наращивать дозы и продлевать прием препарата. Таким образом, при рассмотрении проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (гипнотика) на больного, принимающего его. При этом подчеркивается, что для пожилых людей наибольшей проблемой, вызывающей страх, является не предполагаемая зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие соответствующего препарата в аптеках.
   Общим требованием при назначении гипнотиков является тщательность отбора пациентов. Осторожность в этом случае следует проявлять при некоторых особенностях клинико-психопатологического состояния (панические расстройства), возраста (пубертат), личности (пассивно-зависимые черты), а также при склонности к возникновению иных зависимостей (алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами). Рекомендуется при возможности поддерживать низкие или средние дозировки препарата или использовать различные "флюктуирующие" дозы, а также проводить дробные короткие курсы терапии с так называемыми лекарственными каникулами. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограничении длительности использования гипнотиков 4–6 нед необходимо знать правила его отмены при хроническом применении. Отмена препарата в этом случае должна проводиться в течение 1–2 мес. Разумный темп снижения дозы препарата, который следует соблюдать, равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его отмены (например, если период отмены составляет 4 нед, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стратегий (плацебо, правил гигиены сна, психотерапевтических методик – релаксации, биологической обратной связи, стимулирования контроля, ограничения сна, когнитивной психотерапии и др.), а также учитывать потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий "совладания" с инсомнией (алкоголизация, злоупотребление психоактивными веществами и т.п.).   

Заключение
   Таким образом, современное состояния фармакологического рынка гипнотиков позволяет при их выборе отдавать преимущество наиболее новым препаратам (третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями молекулярной биологии и фармакологии и имеющим ряд существенных преимуществ перед более "старыми" лекарственными средствами.