Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2008

Злоупотребление алкоголем во всех без исключения случаях сопровождается теми или иными нарушениями функций центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Продолжительное употребление спиртных напитков, особенно при наличии сопутствующих неблагоприятных факторов и соответствующего наследственного предрасположения, приводит к развитию выраженной энцефалопатии, алкогольных психозов и других тяжелых и нередко необратимых форм металкогольного поражения ЦНС. Относительно доброкачественные формы поражения нервной системы проявляются негрубыми и часто обратимыми симптомами.

Патогенетические механизмы
В основе металкогольного поражения ЦНС лежат многочисленные причины. В соответствии с данными современных исследований среди этих причин можно выделить следующие основные факторы.
    • Алиментарный (обусловленный нарушениями питания и усвоения пищи) дефицит тиамина (алиментарный фактор).
    • Снижение содержания и активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ткани мозга (ГАМКергический фактор).
    • Избыточная активность глутамата, проявляющего эксайтотоксические эффекты, вызывающие возбуждение ЦНС и повреждение нервного вещества (глутаматергический фактор).
Алиментарный дефицит тиамина (витамин В1) при алкоголизме объясняется следующими причинами: 1) недостаточным содержанием тиамина в пище; 2) недостаточным усвоением тиамина (синдром мальабсорбции, обусловленный алкогольным поражением слизистых оболочек желудка и кишечника); 3) недостаточным преобразованием тиамина в тиаминпирофосфат (ТПФ) вследствие характерного для больных алкоголизмом нарушения процессов фосфорилирования [1–3].
ТПФ является активной частью ферментов так называемой ТПФ-зависимой группы: a-кетоглутаратдегидрогеназы (АКГДГ), пируватдегидрогеназы и транскетолазы. ТПФ-зависимые ферменты катализируют ряд биохимических реакций, важных для нормального функционирования нервной ткани, и со снижением их активности связывают нейрометаболические сдвиги, возникающие при металкогольной церебральной атрофии, энцефалопатии Вернике и других формах поражения ЦНС при алкоголизме [3].
Существенная роль авитаминоза В1 в развитии тяжелых форм металкогольного церебрального поражения подтверждается данными секционных исследований. Отмечено, в частности, существенное снижение активности АКГДГ и других ферментов ТПФ-зависимой группы в срезах червя мозжечка умерших больных с клинически и нейроморфологически подтвержденным диагнозом энцефалопатии Вернике. При этом ферментативная активность в срезах мозга умерших больных алкоголизмом без признаков энцефалопатии Вернике находится в пределах нормальных показателей, и активность других (не- ТПФ-зависимых) ферментативных систем существенно не различается у больных алкоголизмом с диагнозом энцефалопатии Вернике и без него [2].
Снижение активности ТПФ-зависимых ферментов, уменьшение содержания ГАМК в ткани мозга, возникающий вследствие этого локальный лактоацидоз и нарушение внутриклеточных энергетических процессов формируют характерный метаболический фон, предшествующий развитию нейродегенеративных процессов. Завершающим звеном патогенетической цепи, лежащей в основе нарушения мозговых функций и поражения мозгового вещества, является эксайтотоксическое действие глутамата [3, 4].
Массивное высвобождение глутамата из связи с NMDA-рецепторами с последующими возбуждающими эффектами и повреждающим действием вещества на нервную ткань происходит в период острой отмены этанола [4], что позволяет рассматривать алкогольный похмельный синдром в качестве инициальной стадии патологического металкогольного церебрального процесса и, кроме того, в качестве основной мишени интенсивной терапии, направленной на предупреждение развития мозговой атрофии и алкогольных психозов.
Помимо дефицита тиамина систематическое злоупотребление алкоголем приводит к дефициту витаминов В6 (пиридоксин), В12 (цианокобаламин), никотиновой кислоты (витамин PP), аскорбиновой кислоты, рибофлавина и фолиевой кислоты. Ключевое значение в развитии металкогольного поражения мозговой ткани имеет именно дефицит тиамина, тогда как другие виды авитаминоза играют второстепенную роль. При этом отдельные виды авитаминоза могут служить причиной развития особых форм металкогольного поражения нервной системы: например, в основе алкогольной пеллагры (как и пеллагры неалкогольного происхождения) лежит дефицит никотиновой кислоты.
Кроме дефицита витаминов алиментарный дефицит при алкоголизме включает недостаток электролитов, в первую очередь ионов калия и магния.
Наряду с рассмотренными основными патогенетическими факторами металкогольного поражения ЦНС выделяют и второстепенные причины поражения мозга у больных алкоголизмом.
     • Прямое повреждающее действие этанола и его метаболитов.
     • Снижение обезвреживающей и синтетической функций печени.
     • Нарушение метаболизма моноаминов и ацетилхолина.
     • Повышенный синтез ароматических кислот.
     • Увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Кроме того, для возникновения отдельных форм поражения ЦНС у больных алкоголизмом имеют значение дополнительные факторы. Например, в развитии поражения моста мозга ключевую роль играет гипонатриемия [5].
Аналогичные перечисленным механизмам патогенетические факторы лежат в основе алкогольной полиневропатии. При этом необходимо оговориться, что при поражении периферических нервов в отличие от поражения ЦНС прямое нейротоксическое влияние этанола и его метаболитов играет роль одной из основных, а не второстепенных причин [6].

Систематика алкогольного поражения нервной системы. Понятие и клинические формы алкогольной болезни мозга
В учебниках и руководствах по психиатрии алкогольная энцефалопатия и другие формы поражения ЦНС при алкоголизме обычно описываются в разделах, посвященных алкогольным (металкогольным) психозам [7, 8]. Правомерность подобного подхода вызывает сомнения по следующим причинам.
Во-первых, существуют начальные формы металкогольного поражения ЦНС, проявляющиеся малозаметными, доброкачественными симптомами, когда до развития выраженной энцефалопатии, а тем более алкогольного психоза, еще очень далеко.
Во-вторых, психопатологические проявления даже выраженных форм энцефалопатии принадлежат к непсихотическим регистрам, и их отнесение к одной категории с психозами было бы неверным.
В-третьих, многие формы церебральных нарушений при алкоголизме преимущественно или даже исключительно проявляются не психопатологическими, а неврологическими симптомами. Например, тяжелые формы алкогольного делирия или энцефалопатия Вернике в основном проявляются неврологическими, а не психическими расстройствами. Еще более показательным примером подобного рода служат похмельные судорожные припадки, представляющие собой сугубо неврологический феномен.
В соответствии с приведенными соображениями наряду с понятием алкогольных психозов представляется уместным использование более широкой категории – алкогольной болезни мозга (АБМ), включающей все психопатологические и неврологические проявления поражения ЦНС у больных алкоголизмом.
АБМ включает следующие клинические формы:
    • алкогольные психозы;
    • алкогольные энцефалопатии, в том числе алкогольное слабоумие;
    • судорожные припадки и другие пароксизмальные расстройства;
    • стертые и умеренные проявления когнитивной дисфункции.
Неотъемлемым компонентом и инициальной стадией АБМ является синдром отмены алкоголя. Как уже указывалось, именно в период острой отмены этанола проявляется эксайтотоксическое действие глутамата, являющееся одним из ведущих звеньев патогенеза металкогольных расстройств и главным фактором повреждения нейронов [4].
Тесная связь между тяжелым похмельем и металкогольными психозами, а также сложность четкого разграничения этих состояний подчеркивалась еще С.Г.Жислиным (1965 г.) [9]. Принадлежащие его перу блестящие психопатологические описания постепенного закономерного “вызревания” белой горячки в структуре алкогольного похмельного синдрома, впервые представленные еще в 1932 г., недостаточно оцененные соотечественниками и полностью проигнорированные зарубежными исследователями, не утратили своей актуальности и в наши дни.
Клинические формы АБМ при всем их многообразии можно разделить на две основные категории: типичные и атипичные.
Типичные формы АБМ включают синдром отмены алкоголя, классические варианты белой горячки, энцефалопатию Вернике, корсаковский психоз, а также пароксизмальные состояния. Отдельные типы этих расстройств могут закономерно сменять друг друга у одного и того же пациента (как правило, в порядке приведенного здесь перечисления), отражая стадийность патологического металкогольного процесса. Общей характеристикой типичных форм мозгового поражения является преобладание экзогенной психопатологической симптоматики, которая (при неблагоприятном течении процесса) сменяется психоорганической симптоматикой. Особенностью типичных форм АБМ является сочетание психических и неврологических нарушений. Типичные формы металкогольных психозов характеризуются более высокой летальностью по сравнению с атипичными.
Атипичные формы АБМ представлены алкогольными психозами эндоформного типа, в том числе психотическими состояниями шизоформного и параноидного спектров: онейроидным делирием и другими атипичными вариантами белой горячки, острыми и хроническими алкогольными галлюцинозами, алкогольным бредом преследования, алкогольным бредом ревности. Неврологические симптомы в структуре атипичных металкогольных психозов незначительны или отсутствуют. Исход в энцефалопатию со стойкими когнитивными нарушениями корсаковского типа, а также летальные исходы нехарактерны для атипичных металкогольных психозов. Это, по нашему мнению, свидетельствует о меньшей степени органического церебрального поражения при этих формах АБМ по сравнению с типичными металкогольными психозами.
Можно предположить, что выраженные отличия психопатологических проявлений и динамики типичных и атипичных форм металкогольных психозов объясняются различием патогенетических механизмов, лежащих в основе их развития. Если в основе патогенеза типичных форм АБМ лежат охарактеризованные в предыдущем разделе нейрометаболические расстройства и изменение функционирования нервной ткани, то в развитии атипичных психозов наряду с нейрометаболическими нарушениями значительную роль, по-видимому, играют генетические и конституциональные факторы, предрасполагающие к эндоформному психопатологическому реагированию при неблагоприятном экзогенном влиянии.
Предлагаемое нами разделение отдельных форм АБМ на две основные группы в определенной степени соответствует точке зрения А.А.Портнова (2004 г.), полагающего, что все металкогольные психозы, развивающиеся вне классического алкогольного делирия, отражают наличие шизофренической конституции [10].
По нашему мнению, в части случаев атипичных алкогольных психозов (например, алкогольный бред ревности) правомерна постановка вопроса не о шизофренической, а о паранойяльной конституции страдающих этими психозами лиц.
Отдельные стадии и варианты АБМ подчас трудно поддаются разграничению, что, по-видимому, отражает целостный клинико-патогенетический характер церебрального металкогольного процесса. В ряде случаев почти невозможно отделить тяжело протекающий делирий от формирующейся на его основе энцефалопатии Вернике. Сложность разграничения энцефалопатии Вернике и острых форм корсаковской болезни подтверждает правомерность нередкого использования в зарубежной литературе термина “синдром Вернике–Корсакова” [1, 11].
Исходя из нередкого клинического параллелизма и патогенетического единства металкогольного поражения ЦНС и периферической полинейропатии, понятие АБМ может быть расширено до понятия алкогольной болезни нервной системы.
Особую важность для клинической практики представляют вопросы прогноза АБМ. Мы считаем, что одним из достоверных критериев неблагоприятных течения и исхода металкогольных психозов является смещение соотношения между психопатологическими и неврологическими симптомами в сторону преобладания последних. Наиболее доброкачественными в прогностическом смысле являются случаи делирия, клинические проявления которых практически исчерпываются психопатологической симптоматикой, а неврологическая симптоматика сводится к вегетативным расстройствам (пусть и бурно протекающим). Даже острейшие формы алкогольной белой горячки, протекающие с крайне обильными галлюцинаторными расстройствами и тяжелым психомоторным возбуждением, но не сопровождающиеся выраженными неврологическими расстройствами и поражением внутренних органов, при своевременном и адекватном лечении почти не представляют опасности неблагоприятного исхода.
Острое течение болезни с обильной продуктивной психопатологической симптоматикой считается предиктором благоприятного прогноза не только при металкогольных психозах, но и при эндогенных психозах, например при шизофрении. Хорошее прогностическое значение бурной психотической симптоматики (при прочих благоприятных условиях) можно считать общим правилом психиатрии.
Признаком утяжеления течения металкогольных психозов служит смена делириозного помрачения сознания простым (так называемым количественным) снижением его уровня по типу оглушения или сопора. Еще более грозным симптомом является трансформация делириозного помрачения сознания в аментивное.
Если стойкая горячечная бессонница сменяется сонливостью, а двигательное неистовство – вялостью или возбуждением в пределах постели, можно констатировать переход делирия в неблагоприятную стадию острой энцефалопатии Вернике, требующую принципиального изменения лечебных мероприятий в связи с возникновением серьезной угрозы жизни больных.
Наряду с перечисленными, и в ряде случаев жизни больных манифестными, формами АБМ существуют относительно благоприятные ее варианты, в том числе легкие и стертые (субклинические) проявления когнитивной дисфункции.

Рациональные подходы к терапии
Мы считаем необходимым выделение следующих основных принципов лечения острых алкогольных расстройств:
    • выбор лекарственных препаратов, применение которых имеет патогенетическое обоснование;
    • неотложный характер лечения;
    • “принцип очередности” проведения лечебных мероприятий.
Рациональные подходы к лечению металкогольных расстройств включают два основных направления: 1) нейрометаболическую коррекцию с восполнением дефицита веществ, необходимых для нормального функционирования нервной ткани (воздействие на алиментарный фактор патогенеза АБМ); 2) влияние на психопатологическую симптоматику посредством использования препаратов ГАМКергического действия и антагонистов NMDA-рецепторов (воздействие на ГАМКергический и глутаматергический факторы патогенеза АБМ).
Главным компонентом нейрометаболической терапии является парентеральное введение тиамина (витамин В1).
Суточная доза тиамина обычно составляет 100–300 мг, а при тяжелых формах полинейропатии (например, при алкогольной болезни бери-бери) и при энцефалопатии Вернике (а также при угрозе ее развития) суточная доза тиамина может достигать 500 мг [1]. В связи с тем что тиамин относится к водорастворимым витаминам и его избыток быстро экскретируется почками, при использовании повышенных доз предпочтительно не однократное, а дробное введение вещества в течение суток.
Наряду с тиамином вводятся другие витамины, в первую очередь витамины группы В и аскорбиновая кислота, а также ионы калия и магния.
В отличие от дефицита витаминов и электролитов восполнение дефицита белка путем парентерального введения протеинов или отдельных аминокислот не производится, так как подобные меры могут спровоцировать развитие острой энцефалопатии.
Воздействие на психопатологическую симптоматику включает использование производных бензодиазепина, барбитуратов и клометиазола. С этой же целью применяются противосудорожные средства: карбамазепин (тегретол) и вальпроаты (депакин). Определенным эффектом при острых формах АБМ обладают адренергические средства и антагонисты кальция [12].
Одним из наиболее перспективных подходов к лечению АБМ является использование мемантина (акатинол). Выступая в роли антагониста глутамата, мемантин способен успешно воздействовать на глутаматергический компонент металкогольных расстройств и проявлять, таким образом, свойства нейропротектора [4, 11]. Своевременное назначение мемантина, как показывают наши отдельные собственные наблюдения, способно в значительной степени улучшить течение и прогноз АБМ, в том числе таких тяжелых ее форм, как энцефалопатия Вернике.
В настоящее время нами изучается вопрос о целесообразности применения мемантина с лечебной и профилактической целью при выявлении стертых (субклинических) проявлений когнитивной дисфункции.
Формирование корсаковского синдрома служит показанием для назначения антихолинэстеразных средств [13].
Как уже подчеркивалось, именно синдром отмены алкоголя является тем фазным состоянием у больных алкоголизмом, во время которого в первую очередь развиваются атрофические процессы в ЦНС. Поэтому для предупреждения каскадного развития нейрометаболических сдвигов у больных алкоголизмом при их поступлении в клинику лечебные мероприятия необходимо начинать как можно раньше, при появлении первых признаков синдрома отмены алкоголя или даже с их упреждением.
Назначение тиамина и бензодиазепинов на самой ранней стадии болезни – при отмене алкоголя – способно предупредить развитие осложнений абстинентного состояния (например, судорожных припадков). Своевременная адекватная терапия каждой из стадий АБМ дает возможность предотвратить развитие последующих стадий или по крайней мере смягчить их проявления, что позволяет уменьшить риск неблагоприятного течения процесса с исходом в корсаковский психоз или алкогольное слабоумие и повысить выживаемость больных.
Применение “принципа очередности” в лечении острых металкогольных расстройств предполагает определенный порядок применения отдельных лечебных мероприятий. Частой ошибкой в лечении синдрома отмены алкоголя и его осложнений является первоочередное проведение внутривенной капельной инфузии без предшествующего назначения нейрометаболических и ГАМКергических лекарственных средств. Основной терапевтической мишенью АБМ служит не интоксикация метаболитами алкоголя или другими веществами, а описанные выше обменные нарушения в ткани ЦНС, клиническим следствием которых являются психические и неврологические симптомы металкогольных расстройств. Простая инфузия плазмозамещающих растворов (особенно растворов глюкозы) не приводит к уменьшению проявлений АБМ, а в ряде случаев способствует ухудшению состояния больных. Поэтому в первую очередь при абстинентном синдроме и тем более при делирии назначают тиамин и производные бензодиазепина (действие которых может дополняться барбитуратами, антиконвульсантами, адренергическими препаратами и антагонистами кальция) и лишь затем проводят внутривенные инфузионные процедуры.
Необходимо принимать во внимание, что при нарастании удельной доли неврологических расстройств в структуре психопатологических синдромов и формировании энцефалопатии ведущая роль в лечении придается тиамину и мемантину. Развитие у больных амнестического симптомокомплекса может также представлять показания для назначения антихолинэстеразных средств. Препараты ГАМКергического действия (бензодиазепины, барбитураты, клометиазол, антиконвульсанты) при переходе процесса в энцефалопатическую стадию следует отменять в связи с их способностью усугублять когнитивный дефицит. У больных с энцефалопатией эти препараты можно применять в минимально достаточных количествах лишь при наличии специальных показаний (например, судорожные припадки).
К числу дискуссионных вопросов относится целесообразность применения нейролептиков в лечении металкогольных психозов. Нейролептики в отличие от рассмотренных выше лекарственных препаратов являются не патогенетическим, а симптоматическим средством лечения АБМ. Применение нейролептиков может приводить к угнетению гемодинамики, нарушению микроциркуляции и усилению трофических нарушений у лиц с металкогольными психозами. Общим свойством нейролептиков является способность снижать порог судорожной готовности, что наименее желательно для больных алкоголизмом. Наконец, некоторые нейролептики благодаря антихолинергическому действию могут усиливать делириозную симптоматику либо даже провоцировать помрачение сознания.
Мы считаем целесообразными следующие принципы нейролептической терапии в лечении алкоголизма: 1) применение нейролептиков для симптоматического воздействия на психотическую симптоматику допустимо при недостаточной эффективности патогенетических подходов к лечению; 2) круг показаний к назначению нейролептиков тем уже, чем больше в клинической картине болезни выражена неврологическая симптоматика; 3) нейролептики являются необходимым средством лечения атипичных (эндоформные) металкогольных психозов и в значительно меньшей степени показаны для типичных форм АБМ; 4) предпочтителен выбор препаратов с отсутствием антихолинергической активности, минимальным каталептогенным и гемодинамическим влиянием.