Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2008

Эффективность тианептина в современной литературе и задачи исследования
Коаксил (тианептин) вплоть до настоящего времени относится к наиболее востребованным антидепрессантам как в специализированной психиатрической сети, так и в общемедицинской практике [1, 2]. Интересно, однако, что популярность антидепрессанта зачастую сосуществует с бытующими среди практикующих врачей представлениями о недостаточной эффективности препарата. Дело доходит до того, что на отдельных страницах Интернета вообще отрицается какая-либо тимоаналептическая активность тианептина (www.solvay-pharma.ru/doctors/tables/list.aspx?tmid=8&tid=3187), а частота использования препарата объясняется удачной “рекламной кампанией” (http://www.narcocenter.ru/page/56).
Причины возникновения таких представлений, по-видимому, весьма многообразны. Но некоторые из них вполне могут быть верифицированы. Начнем с того, что при обсуждении проблемы использования коаксила в клинической практике авторы некоторых публикаций столкнулись со следующим, вполне объективным затруднением. Действительно, эти авторы, судя по данным печатных работ, вполне разделяют представления о том, что все современные тимоаналептики (и тианептин тут не исключение) не столь эффективны при лечении тяжелых депрессий, особенно у больных психиатрического стационара [2, 3]. В то же время при клиническом изучении тианептина ими установлена активность препарата в отношении любых депрессивных состояний (в том числе тяжелых, лечение которых осуществляется в стационаре). В этой ситуации они вполне закономерно обратились к анализу протоколов исследований [4, 5]. При этом справедливо указывается на то, что для определения степени выраженности депрессивных состояний в проведенных исследованиях использовали специальные шкалы или критерии МКБ-10. Между тем в сравнении с “традиционной для практического психиатра” оценкой такой подход значимо увеличивает долю больных с тяжелыми депрессиями .
Ведь обычно врачи понимают под такими депрессивными состояниями “более выраженные психопатологические нарушения, включающие симптомы, относящиеся по МКБ-10 к разряду психотических проявлений” [4]. Это обстоятельство позволяет авторам предостеречь практикующих психиатров от расширительной трактовки результатов исследования. Специально оговаривается, что речь идет не о всяких тяжелых депрессиях, а лишь об их непсихотических вариантах.
Другие авторы для решения рассматриваемой коллизии прибегают к анализу методологических проблем, связанных с открытым характером исследования. Подчеркивается, что на результаты работы, особенно “при применении нового препарата”, вполне могут повлиять “ожидания исследователя и мощный плацебо-эффект” [6]. В частности, последний вполне может сыграть свою “роль в достижении столь высоких показателей эффективности коаксила” [6]. Таким образом, практикующего врача вновь предупреждают от чрезмерных ожиданий, связанных с использованием препарата в отношении тяжелых депрессий.
Очевидно, что представленные замечания (или предостережения) сами по себе вполне уместны и справедливы. Однако то ли из-за сложности аргументации, то ли из-за частого совместного употребления слов “коаксил”, “эффективность”, “плацебо-эффект”, “ожидание исследователя” они вполне могли быть неверно поняты и стать одним из важных источников распространения сомнений в эффективности антидепрессанта не только в отношении тяжелых депрессий, но и любых депрессивных состояний.
Другой источник представлений о недостаточной клинической активности тианептина связан (как это ни странно) с чрезвычайно благоприятным профилем переносимости этого препарата. Действительно, стало вполне обычным увязывать эффективность антидепрессанта с редкостью возникновения на фоне его приема побочных явлений [2]. Так, сообщается, что особенности воздействия на тревогу отличают этот тимоаналептик от других медикаментозных средств рассматриваемого класса и, в частности, стандартных трициклических антидепрессантов (ТЦА). При использовании последних “купирование сопутствующей депрессии тревожной симптоматики сопровождается выраженными явлениями поведенческой токсичности (сонливость, психическая и двигательная заторможенность, нарушения внимания и пр.). В то же время “терапия тианептином приводит к редукции симптомов без побочных эффектов”. В результате действие рассматриваемого антидепрессанта даже сопоставляется с активностью транквилизаторов. Очевидно, что представленная цитата вполне может создать у любого практикующего врача представление о том, что тианептин вообще не является антидепрессантом, а его применение оправдано лишь в силу высоких показателей переносимости.
Ситуация усугубляется еще и тем, что механизм действия препарата до сих пор обсуждается. Выдвинутое относительно недавно предположение о взаимосвязи психотропной активности тианептина с восстановлением нейроплатичности нейронов (их способности к функционированию после атрофических нарушений, вызванных стрессом, а также спровоцированных им депрессий) также не внесло пока существенной ясности в рассматриваемую проблему. Дело в том, что механизм активизации нейротрофических процессов изучен явно недостаточно. Так, лишь относительно недавно нейропротективное действие тианептина стали связывать с подавлением нейрохимической активности внеклеточного глутамата, оказывающего повреждающее воздействие на нейрон [7].
Не совсем ясен механизм действия тианептина и в свете классической моноаминовой гипотезы формирования депрессий [8]. Достаточно указать, что препарат рассматривается в качестве селективного стимулятора обратного захвата серотонина. Иными словами, коаксил способствует захвату этого моноамина из межсинаптической щели обратно в пресинаптический нейрон. Соответственно, концентрация серотонина в синапсе должна снижаться. Между тем в свете классической моноаминовой гипотезы формирование депрессий связывают с дефицитом серотонина, норадреналина, дофамина в межсинаптической щели, а воздействие тимоаналептиков – с ростом их концентрации (за счет угнетения обратного захвата, инактивации или стимуляции выброса) [8]. Возможно, однако, что действие тианептина связано с взаимодействием серотонина и дофамина. Эти два моноамина в ряде структур головного мозга находятся в реципрокных отношениях [8]. Причем серотонин способен уменьшать высвобождение дофамина. Если же количество первого из этих двух моноаминов (серотонина) снижается (например, под воздействием тианептина), то второго (дофамина) увеличивается. Соответственно, с этой точки зрения тианептин можно рассматривать в качестве антидепрессанта, обладающего продофаминергическим эффектом [3].
В свете представленных данных закономерно предположить, что в настоящее время чрезвычайно актуален непредвзятый (sine ira et studio) анализ эффективности рассматриваемого тимоаналептика. Причем такой анализ должен включать в качестве неотъемлемого компонента поиски корреляций между механизмом действия тианептина, его психотропной активностью и высокой частотой использования препарата.
В соответствии с поставленными задачами представляется необходимым найти адекватные клинические модели для изучения механизмов действия антидепрессанта. Очевидно, что таких моделей должно быть не меньше двух. Первая из них призвана иллюстрировать эффекты тианептина, связанные с нейропластичностью, вторая – с его продофаминергическими свойствами.

Клиническая модель для изучения нейропластичности
Перейдем теперь от постановки задач исследования непосредственно к поиску адекватных моделей. Одной из них могут служить так называемые реактивные депрессии, возникновение которых связано со стрессом. Эти сравнительно нетяжелые депрессивные состояния рассматриваются в МКБ-10 в пределах расстройств адаптации. Закономерно предположить, что если стресс, а также сопровождающие его аффективные (депрессивные) расстройства приводят к нарушению нейропластичности, то эти процессы, скорее всего, будут особенно выражены именно при этих реактивных депрессиях. Соответственно, тианептин, оказывающий (по крайней мере в лабораторном эксперименте) благотворное влияние на нейротрофические процессы, должен быть особенно “успешен” при лечении таких депрессивных состояний.
Обратившись к литературе, можно заметить, что рассматриваемый тимоаналептик достаточно часто и с неизменным успехом использовался при лечении так называемых нозогенных депрессий, разновидности сравнительно легких реактивных расстройств, возникающих в связи со стрессорным воздействием соматического заболевания (угрожающего смысла его диагноза, тяжести симптомов и т.д.) и протекающих по типу тревожно-депрессивных состояний [9–11]. Однако, как правило, указанные исследования не носят сравнительного характера, лишены группы контроля, проведены открытым методом, с участием весьма ограниченного числа больных. К тому же оценка тяжести депрессии и ее динамики в процессе лечения зачастую осуществлялась при помощи шкал, заполняемых самими исследователями. Соответственно, эти работы не могут быть свободны ни от “ожиданий” участников работы, ни от “плацебо-эффекта” и вряд ли применимы для оценки клинических проявлений нейропластического эффекта тианептина.
Возможная альтернатива рассматриваемым исследованиям – анализ базы данных программы КОМПАС [12]. В этой базе данных содержатся результаты контролируемого изучения эффективности тианептина у больных депрессиями в общемедицинской сети. Дело в том, что методика этого исследования предусматривает терапевтическую фазу длительностью 6 нед. В нее включали часть пациентов, набравших более 18 баллов по шкале центра эпидемиологических исследований для изучения депрессий (CES-D) [13]. Эти больные получали тианептин (в суточной дозе 37,5 мг, 1 таблетка 3 раза в сутки, а у больных старше 70 лет – 25 мг, 1 таблетка 2 раза в сутки). До начала лечения и по его окончании больные заполняли визуальную аналоговую шкалу (VAS).
В этой шкале за минимальную (самую плохую) оценку состояния принято 100 см, а за максимальную (самую хорошую) – 0 см. Принципиально важной особенностью программы является возможность выделения в пределах массива данных случаев нозогенных депрессий. К последним весьма близки наблюдения, в которых больные с достаточно легкими депрессивными состояниями1 (набравшие при включении в исследование менее 26 баллов по шкале CES-D2) на вопрос о том, связано ли ухудшение их настроения с соматическим заболеванием, ответили: “Определенно это так”. Остается только оценить динамику оценок VAS у пациентов с нозогенными депрессиями и остальными легкими аффективными (депрессивными) расстройствами3. Если такая динамика будет более значительна в первом случае (у больных с нозогенными депрессиями), можно сделать вывод о том, что получено клиническое подтверждение воздействия тианептина на нейропластичность.
Очевидно также, что рассмотренная модель обладает существенными преимуществами с точки зрения доказательной медицины в сравнении с открытыми работами, проведенными ранее. Действительно, при такой постановке дела исследование имеет сравнительный характер. Несмотря на то что оно все еще является открытым, на его результаты уже не могут повлиять ожидания исследователей. Последние не только не оценивали динамику состояния пациентов, но и просто не могли предполагать, что когда-либо будет проведен такой анализ. Кроме того, на результаты исследования не может повлиять и плацебо-эффект. Ведь один и тот же антидепрессант тианептин назначали как в случае нозогенных депрессий, так и в наблюдениях со сходными по тяжести депрессивными состояниями иной природы. В этой ситуации следует ожидать, что плацебо-эффект окажет примерно одинаковое влияние на больных обеих групп.
Из числа больных, лечившихся коаксилом, отобраны 266 пациентов с легкими депрессиями на момент начала терапии. Из них 103 (73 женщины, 30 мужчин, средний возраст 51,5±13,5 года) на вопрос о том, связано ли ухудшение их настроения с соматическим заболеванием, ответили: “Определенно это так” (больные с нозогенными депрессиями). Остальные пациенты – 163 наблюдения (117 женщин, 49 мужчин, средний возраст 51,5±13,5 года) составили группу сравнения4. Проведенный анализ распределения оценок VAS до лечения свидетельствует об отличиях по указанному параметру (однофакторная ANOVA, p=0,0003; табл. 1).
Так, основной массив показателей VAS у больных нозогенными депрессиями лежит явно выше, чем соответствующие оценки у пациентов с иными депрессивными состояниями. Иными словами, первые пациенты (с нозогенными депрессиями) оценивают свое состояния как более тяжелое. Совершенно иная картина отмечается после лечения тианептином. Показатели VAS под действием антидепрессанта снижаются, причем так, что различия между больными с нозогенными и иными депрессиями исчезают. Иными словами, коаксил демонстрирует большую активность при лечении изначально более тяжелых нозогенных депрессивных состояний, в патогенезе которых, по крайней мере гипотетически, значительную роль играет нейропластичность.

Клиническая модель для изучения дофаминергических свойств препарата
Перейдем теперь к поиску второй модели. Очевидно, что это может быть депрессия, в патогенезе которой важную роль играет дефицит дофамина. Но можно ли в пределах депрессивных расстройств выделить состояния, удовлетворяющие указанному требованию? Теоретическую основу для такого поиска представляет гипотеза о том, что большинство симптомов депрессии возникают из-за дефицита в критически важных участках головного мозга того или иного моноамина [8]. Так, нарушение обмена серотонина сопровождается разнообразными проявлениями соматизированной тревоги, приступами паники, страхом, норадреналина – утомляемостью, нарушением внимания, трудностями концентрации, замедлением мыслительных процессов и психомоторной заторможенностью, дофамина – ангедонией, апатией, ощущением безнадежности, нарушением внимания, плавности и содержательности мышления и т.д. Считается также, что дефицит серотонина и норадреналина ведет к угнетению антиноцицептивных систем и, соответственно, развитию в структуре депрессии алгий, гиперестезии и т.д.
Одним из логических следствий представленной схемы является возможность существования депрессивных состояний, для психопатологической структуры которых весьма значимо снижение уровня лишь одного из трех биогенных аминов – серотонина, норадреналина или дофамина. В этом смысле особенно интересны результаты недавно проведенного исследования ПАРУС. Всего обследовано 2327 пациентов, преобладали амбулаторные больные – 1544 (74,4%), женского пола – 1667 (63,3%), средний возраст 49,5±14,4 года [15, 16]. Особенности ПАРУСа – возможность сравнения пациентов с депрессиями, наблюдающихся у терапевтов, кардиологов, неврологов. При этом установлено, что между больными с депрессивными состояниями, наблюдающимися у терапевтов, кардиологов и неврологов, отсутствуют выраженные различия по демографическим показателям, но существуют серьезные отличия по клиническим особенностям аффективных (депрессивных) расстройств. Действительно, несмотря на то что обследованные формально не отличаются по тяжести (сумма баллов CES-D в изученных группах корреспондирует о преобладании легких депрессий и вполне сопоставима: 23,5±2,5; 23,2±3,0; 23,3±2,8 у больных, наблюдавшихся у терапевтов, кардиологов и неврологов соответственно), их жалобы свидетельствуют о психопатологической неоднородности депрессий. У пациентов, наблюдающихся терапевтами, значимо чаще встречаются жалобы на ангедонию (утрату надежд на будущее, невозможность чувствовать себя счастливым человеком, отсутствие удовольствия от жизни), а также боли в животе.
Для больных, включенных в исследование кардиологами, характерны тоска, беспокойство, страхи, а также иные проявления соматической тревоги, напоминающие паническую атаку, боли в сердце, сердцебиение, одышка, нехватка воздуха, холод в конечностях. Пациентам, получающим лечение у неврологов, свойственны тоска, идеи отношения, жалобы на обеднение содержания речи. Характерен широкий круг соматических симптомов. Среди последних головокружения, обмороки, проблемы при половой жизни. Характерны боли разнообразной локализации (в голове, спине, шее, руках), явления гиперестезии: покалывание в различных частях тела, “мурашки” под кожей, ее жжение, сухость, стягивание. Выражены симптомы астении. Обнаруживается повышенная утомляемость, упадок сил, вялость, сонливость, раздражительность. Одновременно у больных депрессией, наблюдающихся неврологами, отмечаются нарушения, напоминающие конверсионные (истерические) расстройства: “комок” в горле, озноб, внутренняя дрожь, дрожь в руках или ногах. От остальных депрессивных состояний рассматриваемые отличает также снижение трудоспособности. Таким образом, депрессии, наблюдающиеся терапевтами и кардиологами, носят мономорфный и действительно легкий характер. Вместе с тем депрессии в неврологической практике, по всей видимости, разнообразны клинически и, безусловно, более разнообразны по своей тяжести.
Сопоставим указанные клинические особенности депрессий с представленными выше патогенетическими механизмами депрессивных состояний, основанных на дефиците того или иного моноамина. Можно видеть, что симптомы этого аффективного расстройства, наблюдающиеся в терапевтической практике, в первую очередь отражают дефицит дофамина (ангедония), в кардиологической – серотонина (различные проявления тревоги), в неврологической – норадреналина (астения), норадреналина и серотонина (боли, явления гиперестезии), серотонина (истерические симптомы, возможно отражающие соматизированную тревогу) и дофамина (жалобы на обеднение содержания речи, а возможно, и спрятавшаяся за жалобами на выраженную астению апатия). Таким образом, мономорфный характер депрессий, наблюдающихся у терапевтов и кардиологов, и их сравнительно легкий характер, объясняется тем, что в их патогенезе лежит дефицит одного моноамина. Большее разнообразие клинической картины депрессивных состояний в неврологической практике связано с тем, что в рассматриваемом случае имеет место недостаток разных моноаминов. В результате, по всей видимости, неврологи наблюдают депрессии разной тяжести, в основе которых лежит дефицит одного, двух или даже трех биогенных аминов.
Возвращаясь теперь к выбору модели, способной проиллюстрировать дофаминергические механизмы действия тианептина, следует указать, что “пробным камнем” для этого препарата должны быть депрессивные состояния в терапевтической практике, а также часть сравнительно легких аффективных расстройств в неврологической практике, в структуре которых достаточно много симптомов, возникающих в связи с недостатком дофамина. Если мы обратимся к данным литературы, то в ней практически не встречаются сведения о клинических эффектах тианептина в терапевтической практике. Вместе с тем существуют работы, в которых анализируется эффективность рассматриваемого антидепрессанта у больных с неврологической патологией. Так, сообщается о терапевтической активности тианептина в отношении депрессий у пациентов с болезнью Паркинсона, хронической ишемией головного мозга [17–19]. Однако все эти исследования не носят сравнительного характера, проведены открытым методом с участием весьма ограниченного числа больных с депрессиями разной степени тяжести. Соответственно, эти работы вряд ли применимы для оценки клинических проявлений продофаминергического действия тианептина.
Возможная альтернатива рассматриваемым исследованиям – вновь обратиться к базе данных программы КОМПАС. В этой базе данных содержатся результаты контролируемого изучения эффективности тианептина у больных депрессиями, наблюдающихся неврологами, кардиологами и терапевтами. Как уже было отмечено выше, принципиально важной особенностью программы является возможность выделения в пределах массива данных случаев легкой депрессии (менее 26 баллов по шкале CES-D). Таким образом, остается только оценить динамику оценок уже упомянутой выше методики VAS у пациентов с легкими депрессивными состояниями, лечившихся тианептином в неврологической, кардиологической и терапевтической практике. В случае если такая динамика будет более значительна у больных в терапевтической и неврологической практике, можно сделать вывод о том, что получено подтверждение воздействия тианептина на обмен дофамина.
Из числа больных, лечившихся тианептином, отобраны 266 пациентов с легкими депрессиями на момент начала терапии. Из них 59 (43 женщины, 16 мужчин, средний возраст 45,2±12,3 года) наблюдались у неврологов, 88 – у кардиологов (62 женщины, 26 мужчин, средний возраст 51,0±14,1 года), 119 – у терапевтов (83 женщины, 36 мужчин, средний возраст 47,0±14,6 года)5. Проведенный анализ распределения оценок VAS до лечения свидетельствует об отсутствии различий по указанному параметру (однофакторная ANOVA, p>0,05) (табл. 2).
Так, основной массив результатов тестирования по VAS (вне зависимости от того, кем наблюдается пациент) лежит в одном диапазоне. В дальнейшем, после 6-недельного курса терапии, оценки VAS закономерно снижаются. При этом появляются значимые отличия (однофакторная ANOVA, p=0,02) в распределении результатов тестирования у пациентов, наблюдавшихся неврологами, кардиологами и терапевтами. Так, наиболее выраженная динамика, проявляющаяся в снижении оценок VAS, отмечена при лечении депрессий в неврологической и терапевтической практиках (отличия от “кардиологической” выборки по LSD-тесту достоверны, p=0,001 и p=0,04 соответственно). Таким образом, наибольший эффект от терапии тианептином получен при лечении депрессий, в патогенезе которых, по крайней мере гипотетически, значительную роль играет дефицит моноаминов.

Обсуждение
Представлены клинические модели, иллюстрирующие два обсуждавшихся в литературе механизма действия тианептина (нейропластический эффект и продофаминергическое действие). Эти результаты нисколько не противоречат сложившимся представлениям об эффективности антидепрессанта при легких и среднетяжелых депрессиях [20]. Вместе с тем если роль указанных механизмов действия тианептина для реализации его клинической активности считать доказанной, то можно гораздо лучше (без ссылок на безопасность препарата или маркетинговую активность фирмы-производителя) объяснить ряд обстоятельств, связанных с успехами (или неудачами) тианептина в медицинской практике.
Одно из таких обстоятельств – давно замеченное в клинической практике сосуществование у антидепрессанта трех особых эффектов: антидепрессивного, анксиолитического и рединамизирующего [2]. В свете представленных данных очевидно, что воздействие препарата на обмен глутамата и дофамина определяет тимоаналептическую активность тианептина.
Анксиолитический эффект, вероятно, связан с подавлением внеклеточной активности, первого из указанных нейромедиаторов. Действительно, из литературы известно, что одна из гипотез формирования тревожных расстройств обусловливает их появление избыточным количеством глутамата в критически важных участках головного мозга. При этом тианептин, обладающий способностью благоприятно влиять на обмен этого нейромедиатора, вполне способен оказывать анксиолитическое действие. Более того, становятся понятными особенности последнего – отсутствие сопутствующего седативного эффекта. Дело в том, что анксиолитическое действие тианептина, как об этом уже упоминалось выше, по всей видимости, реализуется через обмен глутамата. Те же эффекты у антидепрессантов связаны со стимуляцией обратного захвата серотонина, а у бензодиазепинов – воздействием на ГАМК-рецепторы.
Рединамизирующие качества тианептина явно являются отражением его продофаминергических свойств. Однако этот активирующий эффект антидепрессанта, вероятно, сбалансирован воздействием на обмен глутамата. В результате рединамизирующие свойства тианептина не сопровождаются усилением тревоги и бессонницы.
В свете представленных данных получает свое объяснение и факт преобладания рассматриваемого тимоаналептика в арсенале психотропных средств, применяющихся при лечении депрессий в терапевтической практике.
Очевидно, что среди врачей общемедицинской практики преобладают терапевты и неврологи. В то же время в их практике достаточно часто встречаются сравнительно легкие мономорфные депрессии, в патогенезе которых важную роль играет дефицит дофамина. Между тем коаксил подходит к этим депрессивным расстройствам, как “ключ к замку”. В результате вполне можно допустить, что этот антидепрессант здесь выбирают не только за его переносимость, но и не в меньшей степени за эффективность.
Другим важным обстоятельством, которое может быть объяснено при помощи результатов исследования, является достаточно широкое использование тианептина в психиатрических стационарах, где преобладают отнюдь не больные с легкими и среднетяжелыми аффективными расстройствами, а лица, страдающие шизофренией [1].
В свете данных настоящего исследования можно сделать предположение (в порядке рабочей гипотезы) о том, что в рассматриваемом контингенте больных показания для назначения тианептина были чисто эмпирически расширены. При этом нашли свое применение все те же механизмы действия антидепрессанта (нейропластический, продофаминергический). Дело в том, что согласно современным представлениям в основе патогенеза негативных симптомов шизофрении также лежит нарушение нейропластичности (возможно, из-за нейрохимической активности внеклеточного глутамата) и/или дефицит дофамина [8]. Между тем такие симптомы в ряде случаев с трудом дифференцируются от депрессивных состояний с так называемой негативной аффективностью, при которых достаточно часто назначается тианептин [2]. В этой ситуации можно представить, что нейропластический и продофаминергический механизмы действия антидепрессанта стали использоваться практикующими психиатрами и в отношении негативных симптомов шизофрении.
С другой стороны, продофаминергический эффект тианептина делает этот антидепрессант весьма неудобным препаратом для использования в наркологической практике. Очевидно, что способность антидепрессанта справляться с ангедонией, может легко (особенно в условиях ранее существовавшего практически свободного доступа к препарату в аптечной сети) быть взята “на вооружение” больным наркоманией. Соответственно, наблюдались случаи, когда пациенты с зависимостью от психоактивных веществ, познакомившиеся со свойствами препарата в наркологическом стационаре, в дальнейшем использовали этот антидепрессант как для самолечения (купирование ангедонии), так и в качестве альтернативы психостимуляторам с продофаминергической активностью. Иными словами, в условиях длительного игнорирования общепринятых в мировой практике правил выписывания психотропных препаратов у части больных наркоманией шло формирование злоупотребления антидепрессантом [21]. Ситуация, однако, была замечена [22], и порядок выписки тианептина изменен (препарат выписывается на бланке рецепта №148-1/у-88), так, чтобы максимально затруднить доступ к этому тимоаналептику пациентам с зависимостью от психоактивных веществ.
Проведенное исследование позволяет также наметить наиболее перспективные контингенты пациентов для дальнейшего изучения эффективности коаксила. Во-первых, это больные с различными связанными со стрессом психопатологическими расстройствами (включая расстройства адаптации, реактивные состояния у больных шизофренией и т.д.). Во-вторых, это пациенты с шизофренией, страдающие депрессиями с негативной аффективностью, а возможно, и негативными симптомами. В последнем случае возможности дальнейшего использования тианептина связаны с использованием антидепрессанта в составе комбинированной терапии, в сочетании с другими тимонаналептиками и антипсихотиками. В этой ситуации следует обратить особое внимание на уже имеющийся положительный опыт такого рода, полученный в ходе недавно проведенного исследования коаксила в терапии непсихотических депрессий у пациентов психиатрического стационара [20]. Наконец, следует интенсифицировать поиски новых контингентов больных депрессиями в общемедицинской сети, у которых в патогенезе депрессивных состояний наибольшее значение приобретают нарушение нейропластичности и дефицит дофамина.