Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2008

Многочисленные клинико-эпидемиологические исследования свидетельствуют о тесной взаимосвязи хронической боли и депрессии. С одной стороны, хроническая боль является причиной депрессии, с другой – депрессия предшествует возникновению болевого синдрома или хроническая боль и депрессия существуют параллельно.
Между этими состояниями образуется своеобразный порочный круг, в котором одно усугубляет и видоизменяет другое. Близость хронической боли и депрессии объясняется общим звеном патогенеза этих состояний – недостаточностью серотонинергических и норадренергических систем мозга [1–5].
Депрессия, сопутствующая соматическим или неврологическим заболеваниям, еще более ухудшает качество жизни больных и труднее поддается лечению. Более того, депрессия может существенно модифицировать течение основного заболевания, и терапия депрессии как бы “очищает” его клиническую картину [6, 7].
В результате накопленного опыта применения антидепрессантов (АД) при хронических болях разной этиологии трициклические антидепрессанты (ТЦА) в сравнении с другими АД показали наибольшую эффективность. В первую очередь их эффект используется при болях, принимающих хронический характер, например при невропатиях, миофасциальных, идеопатических, психогенных и других болевых синдромах. ТЦА показали свою эффективность при лечении хронических болевых синдромов (ХБС) не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет собственного анальгетического действия, не связанного непосредственно с их антидепрессивными свойствами. Считается, что аналгезия определяется усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС. Другими словами, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации.
Эффект ТЦА может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при болях, например невропатического происхождения [8].
Применение АД других классов при ХБС, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), оказалось менее эффективным. Эти препараты благоприятно воздействовали на депрессивные проявления у пациентов с хроническими болями, однако по результатам многочисленных контролируемых исследований, их использование не давало выраженной аналгезии, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу.
Синтез и последующее изучение АД класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) – венлафаксина, милнаципрана, дулоксетина, привнесло не только оптимизм в области терапии аффективных, соматизированных, тревожных расстройств, но и позволило рассматривать среди показаний для назначения этих препаратов болевые синдромы хронического течения [9].
Венлафаксин (Эфевелон) стал первым представителем АД, механизм действия которого включает дозозависимое ингибирование всех известных нейромедиаторов, принимающих участие в патогенезе депрессии и ассоциированных с ней расстройств – серотонина, норадреналина (НА) и дофамина (ДА). В дозе до 75–125 мг в сутки он действует только как ингибитор обратного захвата серотонина и показан для лечения амбулаторных невротических депрессий. В дозе 125–225 мг в сутки подключается ингибирование обратного захвата НА. В данной дозировке венлафаксин назначают при госпитальных ретардированных депрессиях. Дальнейшее повышение дозы до 225–375 мг ведет к ингибированию обратного захвата всех трех нейромедиаторов, включая и ДА, что позволяет рекомендовать назначение препарата для лечения меланхолических, психотических и резистентных депрессий.
Результаты клинических исследований указывают, что антидепрессивный терапевтический эффект венлафаксина развивается быстрее, чем СИОЗС, и начинает проявляться уже на 1–2-й неделе терапии. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что венлафаксин более эффективен при терапии в сравнении с СИОЗС (20 исследований), и в то же время равноэффективен с ТЦА (7 исследований) [10]. В настоящее время он уже одобрен FDA для применения при социофобии, паническом и генерализованном тревожном расстройстве.
Таким образом, венлафаксин является первым синтезированным тимолептиком, выраженность антидепрессивных свойств которого сравнима с ТЦА [11, 12]. Кроме того, применение венлафаксина лишено воздействия на холинергические, адренергические и гистаминовые рецепторы, что обусловливает хорошую переносимость лечения этим препаратом. Существуют данные о схожести профиля побочных явлений венлафаксина с циталопрамом и пароксетином [13, 14], отличающихся высокой переносимостью.
Сопоставимость ТЦА и венлафаксина определяла научные воззрения на этот препарат и дальнейшее изучение его в качестве анальгетика при ХБС. Уже на стадии более ранних испытаний применение венлафаксина обеспечивало значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у больных с болевой формой диабетической полинейропатии [15, 16].
Показана эффективность венлафаксина у крыс в экспериментальной модели терапии нейропатической и персистирующей боли – венлафаксин был более эффективен, чем ребоксетин, флуоксетин [17] и другие СИОЗС [18].
В метаанализе анальгетической активности антидепрессантов приводится ряд сообщений о снижении болевых ощущений уже на 1-й неделе терапии венлафаксином [19]. Показана его эффективность при различных вариантах хронической боли, включая нейропатическую [20–23], при мигренозных болях [24], а также данные об эффективности этого препарата (наблюдение в течение 1 года) у пациентов с депрессией и ХБС [25]. Однако количество исследований, изучающих анальгетические свойства венлафаксина, остается не достаточным и ограничено его эффективностью при нейропатических болях.
Целью проведенного исследования являлся анализ эффективности Эфевелона у больных с неврологически обусловленным ХБС и сопутствующим депрессивным расстройством.
В отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского, расположенном на базе Московской городской психиатрической больницы №12, были обследованы амбулаторные пациенты с аффективными расстройствами депрессивного спектра, у которых присутствовали симптомы хронической боли в пояснице.
По данным неврологического, нейроортопедического обследования, включая рентгенографию и магнитно-резонансную томографию, у больных диагностировали хроническую вертеброгенную люмбоишиалгию или компрессионную радикулопатию пояснично-крестцовых корешков.
Из исследования исключали больных с шизофренией, заболеваниями ЦНС органической природы, злоупотребляющих психоактивными веществами. Психиатрическое обследование включало клинико-психопатологическую характеристику состояния, а также оценку по шкале HDRS-17. Болевой синдром оценивали при помощи числовой ранговой (ЧРШ) и визуально-ранговой (ВРШ) шкал. Для оценки многомерного болевого опыта применяли болевой опросник Мак Гилла. Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью компьютерной программы Statistika 5.
Обследованы 30 пациентов. Соотношение мужчин и женщин составило 1:2,75 (8 мужчин и 22 женщины). Средний возраст больных 47,6±12,2 года. Состояние пациентов выражалось в наличии гипотимии разной степени выраженности в виде пролонгированной психогенной (нозогенной) депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации. Состояние больных определено реакцией на неврологическую патологию, в значительной степени изменяющую привычный образ жизни, активность, трудоспособность. Депрессивный аффект этих больных выражен общей подавленностью, сниженным настроением, утратой ранее присущих интересов, общей ипохондризацией, включающей сосредоточенность на формулировке диагноза, и пессимистическим настроением в плане прогноза заболевания. Явления гипотимии сопровождались тревожными, вегетативными и инсомническими нарушениями.
Учитывая результаты неврологического обследования, пациенты были разделены на 2 диагностические группы. 1-ю группу (с преобладанием органической неврологической патологии) составили 14 больных с клиническими признаками компрессионной радикулопатии пояснично-крестцовых корешков. Непосредственной причиной боли у этих пациентов являлась органически обусловленная неврологическая патология – повреждение нервных корешков L4–L5–S1, вызванное протрузией межпозвоночного диска в центральный канал, сдавлением его содержимого и воспалением окружающих тканей. У больных этой группы возникали преимущественно острые боли, парестезии и нарушения чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка.
Депрессивные расстройства у большинства больных этой группы (64,2%) характеризовались легкой степенью выраженности. Средняя степень выраженности депрессии отмечена примерно у трети пациентов (35,8%). При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики составлял 17,6 (min 11,6; max 21,3).
Группу 2 составили 16 больных с преобладанием функциональной неврологической патологии – скелетно-мышечных синдромов (мышечно-тоническая или миодистрофическая форма люмбоишиалгии, люмбалгия) без признаков вовлечения нервных корешков. Основными источниками болевых ощущений в этих случаях являлись мышечно-тонические и миофасциальные синдромы с локальным изменением мышечного тонуса в результате физического воздействия (например, падения или переохлаждения). Свою боль эти пациенты описывали как тянущую, выкручивающую и т.п., иногда она сопровождалась двигательными расстройствами и нарушениями чувствительности. У больных этой группы депрессивные расстройства средней степени выраженности встречались в 2 раза чаще, чем у больных 1-й группы (62,5% против 35,8%), тогда как легкая депрессия отмечена только в 37,5% наблюдений. При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики был выше, чем в первой группе, – 20,2 (min 15,6; max 22,3).
Сравнительный анализ данных подшкал HDRS у изученных больных показал статистически достоверное наличие более выраженных психопатологических нарушений у больных 2-й группы по сравнению с 1-й по показателям тревоги/соматизации (8,9±1,86> 3,5±2,32), когнитивных нарушений (4,2±2,01>2,7±1,27).
Пациенты обеих групп рассматривались с точки зрения личностных девиаций, в том числе расстройств личности (группа 1 – 21,4% и группа 2 – 25%) и акцентуаций. В результате такой оценки группу 1 представляли следующие девиации личности: истерические (35,7%), шизоидные (14,28%), параноические (7,14%), ананкастные (28,57%), психастенические (14,28%). Пациентов группы 2 характеризовали истерические (25%), шизоидные (25%), параноические (18,75%), ананкастные (25%), психастенические (6,25%) девиации.
Наиболее характерными особенностями болевого синдрома у больных с истерическими девиациями (35,7% – группа 1, 25% – группа 2) были нестойкость, разнообразие, частая изменчивость окраски. Болевые ощущения таких пациентов носили изнуряющий характер, зачастую полностью определяя их мимику, осанку и поведение. Они описывали болевые ощущения как схватывающие, впивающиеся, щемящие, тянущие, ноющие, немые, сводящие и т.д., тем самым постоянно подчеркивая при их характеристике выраженность эмоционального компонента. Боль часто усиливалась в присутствии лиц, проявляющих заинтересованность или сочувствие (врачи, родственники). Как правило, алгии сопровождались болезненным самонаблюдением, регистрацией малейших ее изменений, сосредоточение на всем, что хоть как-то могло влиять на ее уровень. Средняя выраженность алгий определялась как сильная (5,3±2,2 по ВРШ). Для пациентов с истерическими чертами, помимо болевой симптоматики, были характерны многобразие и лабильность тревожных опасений по поводу того или иного заболевания. Их часто повергали в уныние гипертрофированные формы воображаемых исходов болезни. Тематика ипохондрии часто меняла свое содержание и была зависима от эмоционального фона больных. Зачастую ипохондрические тенденции принимали характер навязчивостей и чаще других у больных отмечен неотступный страх “нераспознанной” врачами болезни. В рамках данного синдрома присутствовало навязчивое наблюдение за болью, были характерны выраженная эмоциональная лабильность и склонность к аффективным реакциям, особенно проявляющимся во время осмотра врачей.
Пациенты с шизоидными чертами (14,28% – группа 1, 25% – группа 2) описывали свою боль сдержанно и односложно. Болевые ощущения редко меняли свою интенсивность и окраску и не вызывали выраженной астенизации больных. В отличие от пациентов с истерическими чертами эти больные пытались самостоятельно “справляться со своим состоянием”, а не “докучать” врачам. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 4,2±2,2 по ВРШ. Больных характеризовала чрезмерная замкнутость и необщительность, они держались в основном обособленно и были склонны как к сенситивным идеям отношения, так и к паранойяльным реакциям, что неблагоприятно сказывалось на отношениях “врач–пациент” и с ближайшим окружением больного.
Больные с параноическими чертами (7,14% – группа 1, 18,75% – группа 2) нередко для преодоления боли прибегали к целенаправленным, ригидным и часто аутоагрессивным мероприятиям. Были настойчивы в достижении дальнейших обследований и лечения. Боль тотально поглощала их внимание и практически была неотступной. На фоне этого обычно формировалось схожее по своим проявлениям с компульсивным поведением, навязчивое желание любым способом избавиться от боли. Обычно такие тенденции способствовали появлению и усилению своеобразного “болевого поведения” (БП), которое характеризовалось поведенческими паттернами, описываемыми в рамках сверхценно-ипохондрического комплекса. В таких случаях БП проявлялось в виде нарастания односторонней активности больных с целью преодоления болезненных ощущений. Эти пациенты были особенно “трудными” в плане ориентации на специализированную психиатрическую помощь. Их невозможно было разубедить в нецелесообразности и неадекватности тех мер, которые они предпринимают. БП характеризовалось упорным ношением стягивающих повязок, поясов, ежедневными физическими упражнениями, процедурами, нанесением едких и жгучих мазей на болезненные области. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 4,8±1,6 по ВРШ.
Болевые ощущения ананкастов (28,57% – группа 1, 25% – группа 2) сопровождались повышенным самонаблюдением с регистрацией малейших изменений в характере телесных сенсаций, повышенным вниманием ко всему, что хоть как-то могло влиять на их интенсивность, неотступными страхами ухудшения болезни. На высоте боли сознание части пациентов с ананкастными чертами целиком поглощалось алгиями и по своей сути напоминало обсессии, не давая возможность больным отвлечься. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 5,3±1,9 по ВРШ. Заостренная склонность к когнитивной переработке симптомов страдания у этих больных проявлялась убеждением в “корешковой природе” заболевания и гипертрофированной оценкой тяжести неврологической патологии, даже несмотря на результаты объективного исследования.
Больных с психастеническими чертами (14,28% – группа 1, 6,25% – группа 2) характеризовала быстрая истощаемость на фоне повышенной нервно-психической возбудимости. Болевой синдром часто усиливался на фоне эмоциональной и в особенности когнитивной нагрузки. В клинической картине присутствовали различной выраженности психовегетативные расстройства, такие как нейроциркуляторные нарушения, гипергидроз, функциональная аритмия, парестезии, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, затруднение дыхания. Характерными были также преходящие головокружения без потери равновесия, пациенты жаловались на общую слабость, упадок сил, бессонницу, сочетающуюся с ощущением внутренней напряженности и раздражительности. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 5,2±2,3 по ВРШ.
На протяжении исследования все больные получали венлафаксин (Эфевелон, производимый компанией “Актавис”, Исландия, – генерик Венлафаксина XR) в таблетированной форме по 75 мг перорально 2 раза в день в суточной дозе 150 мг. Продолжительность курса терапии составляла 6 нед. У части больных 1-й (35,7%) и 2-й (43,7%) групп, которым ранее были назначены анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты, терапия была комбинированной. Обследование проводили до начала лечения Эфевелоном (фон), на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения. Общую эффективность терапии оценивали при анализе данных шкалы HDRS в динамике. Критериями оценки эффективности являлись: ремиссия – 7; респондеры – редукция на 50%; парциальные респондеры – редукция на 25–49%; нонреспондеры – 24.
Анализ результатов применения Эфевелона показал, что на всем протяжении лечения эффективность терапии депрессии у больных с преимущественно органической неврологической патологией (группа 1) превосходила таковую в группе 2 у пациентов с преимущественно функциональной патологией.
Так, начиная с 7-го дня приема препарата у больных группы 1 в 7,14% случаев наблюдали ремиссию, а 14,28% пациентов являлись респондерами. В этот же период 6,25% пациентов группы 2 были респондерами и 10,5% пациентов характеризовались как частичные респондеры. На 2-й неделе терапии наблюдали увеличение групп респондеров и частичных респондеров: в группе 1 – 21,42 и 42,85%, в группе 2 – 12,5 и 37,5% соответственно. Темп прироста терапевтического эффекта значительно увеличивался (почти в 2 раза) к 28-му дню терапии, когда состояние 21,42% больных группы 1 и 12,5% группы 2 расценивалось как ремиссия, а респондерами являлись почти половина (42,85%) пациентов группы 1 и ровно половина (25%) группы 2. К концу терапии у 28,57% больных группы 1 наблюдали полный терапевтический эффект (ремиссия), а респондерами являлись 42,85% пациентов. Эффективность терапии больных группы 2 была существенно меньше: ремиссия отмечена в 18,75% случаев, респондерами являлись 37,5% пациентов, в остальных случаях эффект был парциальным (25%) или не проявлялся вообще (18,75%).
В процессе терапии была выявлена характерная последовательность появления терапевтических эффектов Эфевелона. Так, наряду с редукцией гипотимии на всем протяжении терапии постепенно нарастал анксиолитический эффект препарата, не сопровождающийся выраженной седацией. У пациентов уменьшались ажитация, двигательное беспокойство, раздражительность. Одновременно с этим повышались общий тонус, активность, деятельность. Антидепрессивный эффект Эфевелона наступал на 1–2-й неделе лечения и постепенно нарастал к концу курса исследования. Клинически он выражался в улучшении настроения, уменьшении чувства тоски, подавленности, безнадежности. Во время проведения терапии больные отмечали снижение эмоционального реагирования, стабилизацию вегетативных проявлений.
Анализ редукции боли в процессе терапии Эфевелоном проводили при достижении субъективной оценки по ВРШ “умеренная” и “слабая боль”. Снижение интенсивности алгий под воздействием Эфевелона наступало довольно быстро – уже к концу 1-й недели терапии, и в большей степени у пациентов группы 1 (21,42%), что полностью коррелировало с началом редукции депрессии у этих больных. На 2-й неделе терапии регистрировали дальнейшее снижение алгий в обеих группах, однако динамика болевого синдрома была преимущественной у пациентов группы 1. К 28-му дню терапии при дальнейшей редукции депрессии динамика анальгетического эффекта в обеих группах больных имела такую же тенденцию. Пик анальгетического эффекта наступал у пациентов группы 1 к 42-му дню приема Эфевелона (71,42%) и имел прямую связь с пиком тимоаналептического эффекта у этих больных. В группе 2 динамика депрессии и болевого синдрома не имели между собой корреляции. Снижение депрессии у больных группы 2 наблюдали, так же как и у больных группы 1, на протяжении всего периода наблюдения, оно составило в конце лечения 56,25% в отличие от динамики болевого синдрома, максимальная выраженность которого составила 43,75% к 28-му дню лечения и не менялась в дальнейшем.
Дифференцированный анализ действия Эфевелона на различные компоненты боли проводили при помощи опросника Мак Гилла. В процессе терапии наблюдали редукцию как эмоционального, так и сенсорного компонента болевого синдрома, что находило соответствующее подтверждение в снижении среднего показателя (медиана) рангового индекса боли с 28,3 (min 6, max 34) до 12,8 (min 7, max 28) в группе 1 больных и с 23 (min 12, max 43) до 14,3 (min 4, max 34) – в группе 2 (различия между группами статистически недостоверны). В обеих группах больных менялся характер (“окраска”) болевых ощущений (индекс числа выделенных дескрипторов) с “мучительного” на “терпимый”. Так, например, из первоначально “дергающей” боль становилась “пульсирующей”, “раздирающая” – “распирающей” и т.д.
Детальный анализ изучаемых групп больных выявил определенные различия в фоновых и динамических клинико-психологических показателях. Так, больных с ремиссиями (21,42% – группа 1 и 12,5% – группа 2) и респондеров (14,28% – в группе 1 и 6,25% – в группе 2) в большей степени характеризовали личностные девиации истерического и психастенического круга (14,28% – ремиссия и 7,14% – респондеры в группе 1 и 6,25% респондеры в группе 2), тогда как для пациентов, парциально отреагировавших, и нонреспондеров были характерны шизоидные (14,28% – группа 1 и 6,25% – группа 2), ананкастные (28,57% – группа 1 и 12,5% – группа 2) и параноические девиации личности (7,14% – группа 1 и 18,75% – группа 2).
Таким образом, группа респондеров состояла в основном из пациентов группы 1 (71,4%). Вместе с тем, наибольший эффект наблюдали у пациентов с истерическими и психастеническими девиациями и в меньшей степени – у больных с шизоидными, ананкастными и параноическими девиациями, которые составили группу нонреспондеров. В группе 2 50% респондеров также характеризовали истерические и психастенические девиации личности. Среди нонреспондеров внутри группы 2 примерно с разной частотой встречались больные как с параноическими (18,75%), так и с шизоидными (6,25%) и ананкастными (12,5%) девиациями.
В целом терапия Эфевелоном больных с ХБС сопровождалось хорошей переносимостью и редко возникающими нежелательными явлениями (p<0,005). Их профиль соответствовал данным, полученным в результате многолетнего использования венлафаксина. Все нежелательные явления не носили дезадаптирующего характера и не приводили к отказу от терапии.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что препарат Эфевелон показал высокую эффективность как при терапии депрессивных расстройств у больных с хроническими болями в области поясницы, так и собственно анальгетическое действие. Наилучшие результаты в отношении эффективности и переносимости препарата были получены у пациентов с преимущественно органическим болями (корешковая радикулопатия) в сравнении с преимущественно функциональной патологией (люмбоишиалгия). Выделенные варианты аномалий личности, встречаемые при ХБС, показали, что они могут являться значимыми предикторами эффективности терапии. Хорошая переносимость Эфевелона при сочетании его с лекарственными средствами, используемыми в неврологической практике (миорелаксанты, антиконвульсанты, НПВП и др.), позволяет рекомендовать включение Эфевелона в комплексную терапию больных с ХБС и депрессивными расстройствами как научно обоснованный терапевтический выбор.