Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2009

Широкое распространение и сохранение на высоком уровне заболеваемости депрессивными расстройствами предопределяет неослабевающий интерес к разработке новых средств специфической терапии. На смену соединениям трициклической химической природы пришли препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а в течение последних 10 лет ясно наметилась тенденция к внедрению средств с множественным механизмом действия, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Непредвзятый наблюдатель легко может заметить, что развитие антидепрессивного сегмента психофармакологии претерпевает возвратные колебания: от множественности точек приложения активности через высокую селективность и обратно к большему количеству мишеней у "новых" лекарственных средств. Во всяком случае согласно результатам, представляемым научными департаментами производителей и спонсируемыми исследователями, складывается именно такая картина. Такая тенденция выглядит несколько необычно, поскольку в общественное психиатрическое сознание внедряется аксиома: самый специфичный означает самый безопасный. Широкое использование ингибиторов переносчиков моноаминов, вопросы их эффективности и безопасности заставляют обратить внимание на некоторые теоретические и практические проблемы, которые еще более актуализируются в связи с существующей потребностью назначения антидепрессантов (особенно считающихся безопасными) пациентам с психосоматическими и соматопсихическими заболеваниями.

СИОЗС и СИОЗСН: некоторые теоретические проблемы
Итак, в отношении СИОЗС и СИОЗСН сформулирован тезис: эффективность зависит от силы блокирующего действия, а безопасность – от селективности. Насколько подобное заключение отвечает действительному положению дел, можно увидеть на следующем примере сравнения 3 препаратов. Согласно распространенным воззрениям степень селективности в отношении ингибирования обратного захвата серотонина изменяется в рассматриваемом ряду следующим образом:
циталопрам > пароксетин > венлафаксин,
а по отношению к реаптейку норадреналина:
венлафаксин > пароксетин > циталопрам.
Такое ранжирование следует из значительного информационного массива, вышедшего из разных научных коллективов. Попытки количественного сопоставления разнородных по происхождению результатов вызывают некоторые вопросы о правомерности подобного сравнения ввиду существования множества мелких методических деталей, которые могут вносить вклад в искажение получаемого численного значения. Этот скепсис преодолевается, если на корректном уровне проводится сопоставление препаратов в одном научном коллективе, "в одних руках", что минимизирует возможное влияние локально применяемой методики. Такие работы проводятся, однако чрезвычайно редко.
При прижизненном экспериментальном исследовании с помощью микродиализного подхода исследовали способность циталопрама, пароксетина и венлафаксина повышать концентрацию серотонина и норадреналина в тканях головного мозга [5]. Оказалось, что эффективность соединений по отношению к норадреналину распределилась в ряду:

циталопрам = пароксетин > венлафаксин,

а к серотонину:

венлафаксин > циталопрам > пароксетин.

Не вызывает затруднения сравнить эти данные с приведенными выше. Полагаем, что выводы легко могут быть сделаны читателем самостоятельно.
Возникает вопрос, каким образом могло произойти так, что результаты приведенной работы не соответствуют общепринятому мнению? Возможный ответ может быть найден на путях рассмотрения математического аппарата, применявшегося для обработки экспериментальных данных по блокирующему действию препаратов. Не вдаваясь в излишние подробности, отметим, что в подавляющем большинстве рассмотренных автором публикаций применялась обработка, предназначенная для анализа только конкурентных процессов. Так, например, сравнивалась эффективность изомеров циталопрама по отношению к переносчику серотонина, гистаминовым Н1- и адренергическим a1-рецепторам [7]. Приводятся значения констант ингибирования, однако мало того, что сами по себе константы ингибирования слабоинформативны, их определение не является корректным для неконкурентных процессов. Известно, что циталопрам, так же как и другие препараты групп СИОЗС и СИОЗСН, является не конкурентным, а аллостерическим ингибитором рецептирующих макромолекул. А значит, выводы о предпочтительном взаимодействии циталопрама с переносчиком серотонина по сравнению с указанными рецепторами нуждаются в дополнительном подтверждении. Более того, рискнем предположить, что для правильного ранжирования СИОЗС и СИОЗСН по их селективности к переносчику серотонина и тем более сравнения эффективности взаимодействия препаратов с разными биологическими объектами необходима ревизия имеющегося в публикациях фактического материала.
На основании совокупности имеющихся результатов не представляется возможным предположить какую-нибудь практическую ценность приведенного материала, однако с теоретической точки зрения проблема выглядит весьма значимой.
Хотя подобные проблемы озвучивались в научной литературе ранее, они не разрешены. Более 10 лет назад было высказано предположение о том, что непосредственно ингибированием обратного захвата серотонина обусловлены побочные эффекты СИОЗС, а их антидепрессивное действие является следствием отставленной во времени нейрохимической адаптации [27]. В пользу этого свидетельствуют исследования последнего времени, в том числе молекулярно-генетические работы на животных, лишенных генов тех или иных компонентов серотониновой системы, так называемые knock-out животные.
Более того, опубликованный анализ всех доступных в электронных базах данных работ за 20-летний период, посвященных СИОЗС, в очередной раз высветил эффективность этих препаратов при неаффективной психической патологии [12]. Авторы метаанализа делают вывод: СИОЗС не являются только антидепрессантами, а имеют применение в разных областях психиатрии.
На самом деле ситуация является еще более сложной, поскольку, помимо центральных, СИОЗС продуцируют и периферические эффекты.

СИОЗС: некоторые аспекты практического применения
Отметим, что в упомянутом выше метаанализе охарактеризована направленность клинических исследований СИОЗС: 1/2 публикаций посвящена разным аспектам эффективности этих препаратов, а 1/3 имеет отношение к вопросам безопасности [12]. Последнее направление приобретает особое звучание в связи с имеющейся тенденцией к расширению назначения антидепрессантов пациентам с сочетаниями депрессивных расстройств и непсихиатрической патологии. При этом не всегда учитываются разные виды фармакологической активности препаратов, спектр которой заставляет предполагать существование других, отличных от переносчиков моноаминов мишеней. Непсихофармакологические свойства СИОЗС могут быть как полезными для отдельных пациентов, так и оказывать негативное воздействие, вплоть до возможных противопоказаний по соматическому статусу больных.
В рамках серотониновой системы такими мишенями могут являться рецепторы подтипов 5НТ1 [8] и 5НТ2 [14]. Поскольку серотониновые рецепторы, так же как и переносчик серотонина, локализованы на тромбоцитарной мембране [29], многокомпонентное воздействие СИОЗС может приводить к изменениям клеточной фазы поддержания гемостаза. Вызывая, особенно при хроническом применении, истощение содержания серотонина в тромбоцитах, эти препараты пролонгируют время свертывания крови и препятствуют тромбообразованию. Такие "дополнительные" эффекты могут оказаться полезными при использовании СИОЗС для лечения депрессии у пациентов с ишемией [23] и инфарктом миокарда [21] или ишемическим церебральным инсультом [22]. Напротив, при геморрагическом инсульте эти препараты нужно применять с осторожностью [10], а при необходимости назначения антидепрессанта следует обратить внимание на тианептин, обладающий противоположным СИОЗС действием как на гемостаз, так и на переносчик серотонина [11].
Известны случаи серьезных кровотечений, например, в верхних отделах желудочно-кишечного тракта [4] и кровоизлияний (субарахноидальное при применении пароксетина), ассоциированных с применением СИОЗС [19]. Учитывая способность СИОЗС влиять на гемостаз, весьма осторожно следует подходить к их назначению пациентам с тромбоцитопенией, болезнью Виллебранда или гемофилией типа А и Б [9]. Геморрагические осложнения могут возникнуть при сочетанном приеме СИОЗС и нестероидных противовоспалительных препаратов [13].
Описанные явления, к которым также можно отнести иммуносупрессорную активность СИОЗС [18], развиваются в соответствии с основным терапевтическим механизмом действия препаратов и зависят лишь от распределения в организме их мишеней – компонентов серотониновой системы. Вместе с тем в литературе описаны и макромолекулярные мишени. Так, например, СИОЗС способны влиять на опиоидные рецепторы [25], что может лежать в основе их подкрепляющих и возможных аддиктивных свойств [6]. Это означает необходимость тщательно следить за протеканием основного заболевания при купировании аффективных расстройств с помощью СИОЗС у наркологических больных.
С осторожностью следует назначать СИОЗС пациентам с сексуальными дисфункциями, поскольку они могут вызывать импотенцию в связи с влиянием на нейромодуляторную систему оксида азота [2].
Антидепрессанты групп СИОЗС и СИОЗНС могут неконкурентно блокировать глутаматные рецепторы НМДА-подтипа [24], а следовательно, осложнять течение шизофрении и шизоаффективных расстройств. При этом эффект описан не для всех представителей этих фармакологических классов.
Некоторые СИОЗС выступают в роли мощных активаторов карбонангидразы [3]. Этот фермент отличается высокой степенью гетерогенности как в структурном, так и функциональном смысле. Практическая значимость указанного наблюдения не может быть уверенно описана, для этого требуются дальнейшие исследования. Однако вполне допустимо предположить, что данный феномен может обусловливать такие клинически неблагополучные последствия назначения СИОЗС, как гипергликемия [17, 20] или поражения печени и поджелудочной железы [26].
Практически все указанные биохимические и феноменологические эффекты рассматриваемых антидепрессантов являются группоспецифичными, т.е. направленность действия СИОЗС одинакова, варьирует лишь его выраженность. Это находится в хорошем семантическом соответствии с принципиальным сходством механизма действия функционально родственных молекул лекарственных средств. Вместе с тем существуют наблюдения о противоположном действии представителей данного семейства, прежде всего в плане влияния на воспаление. Проявляющие в других случаях сравнимую активность отдельные представители СИОЗС разнонаправленно модулируют выраженность воспалительной реакции: в частности, флуоксетин обладает заметным антивоспалительным, а сертралин – провоспалительным действием [1]. Это расхождение в фармакологической активности позволяет предполагать наличие в организме еще каких-то до сих пор не установленных мишеней.
В отношении собственно антидепрессивного эффекта можно предположить, что вероятный механизм действия СИОЗС может быть обусловлен их влиянием на содержание в головном мозге нейростероидов и b-карболинов, являющихся мощными аллостерическими регуляторами некоторых нейромедиаторных систем [15, 16, 28]. По крайней мере ясно, что к настоящему времени многие вопросы, связанные с СИОЗС, еще далеки от решения.