Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2014
Проблема депрессии при шизофрении (обзор – сообщение первое): возможные механизмы №01 2014
Аффективные расстройства и шизофрения со времени появления нозологической концепции в подходе к классификации психических заболеваний относились к дихотомической противоположности. E.Kraepelin, изучая еще на базе психиатрической клиники Дерптского университета закономерности течения и исходов различных психозов и основываясь на нозографических работах K.Kahlbaum, в 1896 г. в 5-м издании учебника по психиатрии наряду с выделением «dementia praecox» (кататоническая и параноидная деменции) определил периодичность течения фазовых колебаний настроения, составляющих сущность аффективного (маниакально-депрессивного) психоза (МДП).
Резюме. В первой части литературного обзора в историческом плане представлено формирование взглядов на развитие депрессии при шизофрении. Анализируются данные как отечественных, так и зарубежных исследований возможных патогенетических механизмов депрессии при шизофрении, которые нередко имеют прямо противоположные точки зрения. Тем самым обозначается актуальность изучения данной проблемы и в настоящее время с учетом новых достижений нейронаук.
Ключевые слова: депрессия при шизофрении, патогенетические механизмы.
Problem of depression in schizophrenia (review – first message): possible mechanisms
V.G.Budza, E.Yu.Antokhin
Orenburg State Medical Academy
Summary. In the first part of the literature review presented in historical terms the formation of views on the development of depression in schizophrenia. The data of both domestic and foreign studies of possible pathogenetic mechanisms of depression in schizophrenia, which often have the opposite point of view. Thus denoted relevance of studying this problem and is currently considering new developments neurosciences.
Key words: depression, schizophrenia, pathogenetic mechanisms.
Аффективные расстройства и шизофрения со времени появления нозологической концепции в подходе к классификации психических заболеваний относились к дихотомической противоположности. E.Kraepelin [86, 129–133], изучая еще на базе психиатрической клиники Дерптского университета закономерности течения и исходов различных психозов и основываясь на нозографических работах K.Kahlbaum [122, 123], в 1896 г. в 5-м издании учебника по психиатрии наряду с выделением «dementia praecox» (кататоническая и параноидная деменции) определил периодичность течения фазовых колебаний настроения, составляющих сущность аффективного (маниакально-депрессивного) психоза (МДП).
По мнению E.Kraepelin, именно периодичность течения аффективных расстройств является основным признаком МДП, отличающим его от «dementia praecox». Эта дихотомия эндогенных психозов в настоящее время поддерживается не периодичностью течения, поскольку оно свойственно как шизофрении, так и другим психозам, а фазностью психических приступов при МДП и прогредиентным (процессуальным) течением при шизофрении.
Позднее E.Bleuler [74–76], анализируя возможности прогноза при шизофрении, к специфическим симптомам этого заболевания относил «ассоциативные и аффективные расстройства» (скорее всего имея в виду апатию), продуцированные «самим болезненным процессом». В то же время депрессивные состояния со страхом в случаях этого заболевания он относил ко вторичным расстройствам как реакциям «больной психики на раздражения окружающего мира и на собственные стремления». По мнению E.Bleuler, острые синдромы, к которым он относил депрессивные и маниакальные, являются «преходящими, подобно инфекционным симптомам», допуская при этом возможность сочетания МДП с шизофренией. Таким образом, наличие депрессивных проявлений при шизофрении не нашло на том этапе определенного толкования их происхождения.
Впоследствии многие исследовательские работы были посвящены анализу негативной и позитивной симптоматики, согласно терминологии Хьюлингса Джексона (1887 г.), которая базировалась на взаимодействии корковых и подкорковых структур головного мозга. Поиски в некоторых исследованиях «истинных» признаков шизофрении на основании Джексоновской концепции привели к выводам о необходимости присутствия негативных симптомов для выражения позитивных. Хотя в работах E.Kraepelin и E.Bleuler была очевидной констатация аффективных синдромов в плане позитивной симптоматики («острое начало психоза <...>, характеризующееся маниакальной и депрессивной симптоматикой <...>, имеет благоприятное значение для прогноза шизофрении» (цит. по А.А.Двирскому и соавт. [19]), по данным О.В.Гусевой [18], до середины XX в. диагностика аффективных нарушений при шизофрении сводилась к описанию эмоционального уплощения и парадоксальности эмоционального реагирования в пределах негативных изменений личности при этом заболевании.
P.Plasky [154] также свидетельствует о том, что такие негативные симптомы шизофрении, как анергия, апатия и социальная самоизоляция, «сами по себе могут напоминать депрессию клинически». E.Chemerinski и соавт. [83] заявляют, что «существует концептуальное перекрытие между депрессивными и негативными симптомами при шизофрении».
Со второй половины ХХ в. проявляется повышенный интерес психиатров к депрессивным расстройствам в популяции, которые, по заявлению некоторых авторов, стали занимать одно из первых мест среди психопатологической симптоматики [13, 16, 56, 94]. Во многих случаях у больных стали констатировать скрытые атипичные формы депрессивных расстройств, а также появились работы, свидетельствующие о видоизменении «классических» депрессивных психозов и появлении не описанных ранее депрессий [56]. Наибольшее число авторов были склонны трактовать подобный крен психопатологических нарушений в сторону депрессивного патоморфоза психических заболеваний, в частности возникновения депрессивной симптоматики при шизофрении.
Со времени применения одного из первых антипсихотиков (нейролептиков) – аминазина многие авторы относили к побочным явлениям аминазина (и других нейролептиков) главным образом развитие экстрапирамидных симптомов, возникновение подавленного настроения или даже становление «полного» депрессивного синдрома
[68, 87, 91, 97, 105, 121, 139, 158, 171, 175]. Основанием для таких сообщений послужили многочисленные работы, описывающие развитие депрессий в течение первого года после лечения в психиатрическом стационаре [78, 114, 118, 139, 152, 167, 173]. После описания одного из побочных синдромов лечения нейролептиками [158], а именно акинезии со сходными симптомами, свойственных депрессивному синдрому, многие исследователи предположили, что у больных, перенесших острый приступ шизофрении и принимавших нейролептики, развившаяся акинезия тесно связана с депрессивной симптоматикой [68, 120].
T. Van Putten и соавт. [175] этот феномен связи депрессии с акинезией обозначили как «акинетические депрессии». Ряд авторов предполагали, что в результате лечения нейролептиками возникает дефицит дофамина, который проявляется ангедонией – симптомом, свойственным депрессивным расстройствам [65, 104, 144, 163]. Фармакогенным депрессиям при шизофрении в течение более
20 лет после начала применения нейролептиков посвящается значительное количество работ как советских [2, 3, 25, 43, 46, 50], так и зарубежных авторов [78, 82, 87, 93, 95, 97, 98, 110, 111, 115, 135, 141, 142, 153, 156, 159, 168–170]. Эти исследователи указывали как на прямое токсическое действие нейролептиков, обусловливающих один из вариантов симптоматического психоза – экзогенно обусловленную меланхолию [51], так и на депрессогенное влияние экстрапирамидных побочных расстройств [158, 171, 175].
Однако наряду с подобным подходом к объяснению депрессивной симптоматики при шизофрении были и работы, отрицающие такую взаимосвязь [89, 128, 134, 143]. Более того, по данным этих авторов, депрессивная симптоматика, возникшая в остром периоде приступа шизофрении, при дальнейшем лечении нейролептиками или уменьшалась, или даже сменялась гипоманией. Последнее обстоятельство, возможно, дало основание некоторым исследователям ставить под сомнение диагноз шизофрении у пациентов с депрессивными расстройствами, особенно если они развиваются в постпсихотический период.
В частности, E.Coplerud и R.Depue [85] подвергли критике работы T.McGlachan и W.Carpenter [142] о депрессивном синдроме после острого психотического приступа у больных шизофренией. С точки зрения E.Coplerud и R.Depue [85], эти депрессии возникали после фазы маниакального состояния в рамках биполярного психоза. Диагноз шизофрении, по их мнению, ставится таким больным ошибочно.
К концу XX в. подверглась значительной критике нейролептическая причина депрессивных расстройств [173] не только во время лечения первого острого приступа шизофрении, но и при хроническом течении (рецидивах) и длительном лечении таких больных нейролептиками, на чем пытались основываться некоторые авторы [95, 110]. Это критическое отношение вытекало из ряда исследований депрессии в остром периоде шизофрении у больных, получавших лечение нейролептиками [100, 113, 114, 118, 134, 147, 167], которые наблюдали в результате такого лечения нивелирование не только психотической симптоматики, но и депрессивных расстройств.
Более того, ряд исследователей, анализируя когорты больных, получавших нейролептическую терапию и без нее, констатировали примерно такую же частоту или даже большую у больных шизофренией с депрессией, не получавших при лечении нейролептиков [114, 116, 120, 179]. Также ретроспективное исследование [153] больных шизофренией (хроническое течение) в донейролептическом периоде обнаружило довольно высокий уровень депрессии. Сравнение больных шизофренией, принимающих таблетированные нейролептики быстрого выведения, с больными, терапия которых осуществляется препаратами депо, не выявило какой-либо разницы в выраженности «вторичной» депрессии, т.е. прием нейролептиков не является важным фактором в развитии депрессии при шизофрении, о чем ранее заявляли также R.DeAlarcon и соавт. [87].
В отечественной литературе, как уже отмечалось, ятрогенный этиопатогенетический фактор в возникновении депрессий у больных шизофренией дискутировался также в 1960–70-е годы. В отличие от данных K.Planansky и соавт. [153] в наблюдениях В.Г.Левита [31] отрицается «ухудшение» психопатологии в виде депрессии у больных шизофренией до «проведения лечения нейролептическими препаратами». Однако большинством авторов конкретной причинно-следственной связи между нейролептической терапией и депрессиями при шизофрении не утверждалось. Обращалось внимание исследователей на определенное влияние нейролептиков на картину циркулярных и шизофренических депрессий, приобретавших черты «аминазиновых» депрессий, в частности физического характера чувства тоски.
Кроме того, в работах А.В.Снежневского [55] и Т.Н.Морозовой [38] определено влияние нейролептиков на характер течения шизофрении, главным образом на фактор фазности, цикличности или периодичности. В частности, это касалось удлинения приступов и фаз в одних случаях и нарастания частоты приступов с сокращением интервалов между ними – в других. Отмечалась резистентность к терапии депрессивных состояний и их длительное монотонное течение, которое пытались объяснить «искусственным протрагированием и удлинением приступа или фазы под влиянием аминазина».
Однако часть исследователей предполагали, будто нейролептическая терапия может повлиять на развитие депрессии при шизофрении путем блокады дофаминовой системы вознаграждения в мезолимбических структурах мозга [99, 173]. Этим объяснялось развитие ангедонии. Однако эти же авторы указывают на то, что при шизофрении констатируются депрессии и без ангедонии, и эти данные вызывают сомнения в обусловленности депрессии только этим механизмом.
В пользу данного предположения высказывались исследователи, свидетельствующие о высоком сочетании шизофрении и наркомании, алкоголизма [77, 79]. Авторы [126, 146, 157], опираясь на эпидемиологические данные и клинический опыт, утверждают не о простом (случайном) совпадении этих заболеваний, а алкогольную и наркотическую зависимость обусловливает, по их мнению, заболевание шизофренией. Однако каких-либо весомых доказательств причинно-следственной связи между этими двумя заболеваниями исследователи не находят.
Тем не менее некоторые ученые заявляют о значительно большем риске шизофрении у людей, злоупотребляющих каннабисом [77]. Патогенетический параллелизм усматривался авторами в нарушении регуляции дофамина в результате поражения гиппокампа [176, 178, 179]. Таким образом, при депрессии поражаются такие же структуры, которые влияют на обмен дофамина, и, возможно, нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы, вызывают депрессивную симптоматику, ухудшая также и клиническую симптоматику. Однако эти предположения противоречат клиническим наблюдениям об эффективности антипсихотиков при шизофрении, особенно II поколения.
Итак, несмотря на большое количество работ по выявлению причинно-следственной связи нейролептиков и депрессии, вопрос окончательно не решен. По мнению M.Harrow и соавт. [106], «ассоциации между нейролептиками и депрессией могут наводить на размышления», но причинно-следственная связь не имеет четких доказательств.
Ряд авторов обнаружили, что так называемые «нейролептические депрессии», как правило, возникают у больных, ранее перенесших аффективные расстройства [3, 17, 43, 50, 145], в связи с чем нейролептикам стала отводиться роль «вскрывающей» факторы эндогенной депрессии. Эта «вскрывающая» роль определяется тем, что нейролептики нивелируют галлюцинаторно-бредовую симптоматику, обнажая депрессию, на которую их терапевтический эффект не распространяется.
Кроме того, при депрессивно-параноидном синдроме у больных шизофренией происходит как бы «расщепление» сложного синдрома и депрессивная симптоматика служит продолжением острого приступа в результате «неполной редукции психопатологической симптоматики» под влиянием терапии, своеобразным «депрессивным хвостом» после стихания галлюцинаторно-бредовых проявлений [23, 35, 50, 58, 59]. С.Н.Мосолов [39] указывает на возможность развития вялых депрессивных состояний в результате трансформации параноида при «неправильном применении нейролептика» – длительном шаблонном назначении. В этом контексте довольно актуальным являются сомнения H-J.Мöller и соавт. [147] в том, «являются ли депрессивные симптомы частью богатой психопатологической картины шизофрении, помимо основного параноидально-галлюцинаторного синдрома и когнитивных расстройств, или депрессию и шизофрению следует рассматривать в качестве коморбидных».
Некоторые советские психиатры рассматривали депрессивные расстройства вне связи с психофармакотерапией, а как синдром, возникающий на разных этапах шизофрении: как часть психотического приступа, при его завершении – выход из психоза через депрессию [22, 45]; развитие депрессии как регресс симптоматики на аффективную в случаях затяжного приступа [13]; «послабление» симптоматики при многолетнем течении хронифицированных шизофренических приступов со сложным аффективно-галлюцинаторно-бредовым синдромом [20].
Исследования людей с высоким (и сверхвысоким) риском развития шизофрении продемонстрировали значительную степень депрессивных симптомов до и во время появления психотических (галлюцинаторно-параноидных) синдромов [84, 165, 180]. R.Rada и соавт. [156] выявили аффективные нарушения в группе из 62 подростков в разных стадиях возникающего психоза. H.Hafner и соавт. [102] из 232 не получавших ранее лечения больных шизофренией у 180 обнаружили депрессию. Они отмечали, что пик развития депрессии совпадал с пиком развертывания психоза. Таким образом, на современном уровне исследований по взаимосвязи депрессии и шизофрении не вызывает серьезных сомнений утверждение о том, что у большинства пациентов, страдающих шизофренией с выраженными симптомами депрессии, аффективные расстройства являются одним из проявлений болезненного процесса как такового [147, 148].
C.Mulholland и соавт. [148] определили основные подходы к депрессивным состояниям в течении шизофрении:
1. Депрессия как продромальный синдром довольно часто предшествует развитию острого психоза (M.Herz и соавт. [112] обнаружили у 60% пациентов и у 75% их родственников симптомы дисфории со снижением аппетита, нарушением сна, замкнутостью в ситуации стресса до развития психоза). D.Johnson и соавт. [121] выявили подобные состояния только у 20% обследованных перед обострением психоза. В любом случае, по мнению C.Mulholland и соавт., «возникающие аффективные симптомы являются важным признаком приближающегося обострения».
2. Депрессия возникает во время первого приступа заболевания у лиц, никогда не принимавших лекарства [120], или часто, по данным A.Knights и соавт. [128], до начала лечения; такая тесная связь между депрессией и острым психозом подтверждает ранее высказанное суждение о том, что депрессивная симптоматика является «осевым признаком» шизофрении и позволяет предполагать общие патофизиологические процессы при депрессивном синдроме и типичных синдромах шизофрении.
3. Депрессивные синдромы, по данным J.Leff [134], наблюдаются при «хронической шизофрении» реже, чем при остром психотическом эпизоде, в среднем у 15% больных. В исследовании M.Pogue-Geile и соавт. [155] пациентов с устойчивой клинической картиной (не поступавших в стационар в последние 6 мес и принимавших стабильную психофармакологическую терапию в последние 6 нед) депрессия была установлена у 9%. Стойкая продуктивная психопатологическая симптоматика «в хронической стадии заболевания может вызвать напряжение, деморализацию и депрессию» [68]. В последние годы, как указывает C.Mulholland и соавт. [148], развитие депрессивной симптоматики в случаях «хронической шизофрении» начали описывать терминами «постпсихотическая депрессия», «постшизофреническая депрессия», «вторичная депрессия».
M.Harrow и соавт. [106] считают, что шизофренический психоз «увеличивает шансы» развития депрессии у тех больных, которые «уязвимы» к депрессии, однако не у всех «уязвимых к депрессии» больных шизофренией может проявляться депрессия. Тем не менее, по мнению этих авторов, у психоза имеется «общий диатез», или общие предрасполагающие факторы, такие как стресс, а также нейролептическая терапия в случаях возникновения постгоспитальной депрессии. Подобные M.Harrow и соавт. взгляды о едином заболевании шизофрении с депрессивными синдромами на разных стадиях течения болезненного процесса находят свое место и у других авторов [5, 6, 14, 16, 21, 30, 33, 34, 37, 57, 149].
Кроме того, многие современные исследователи указывают на довольно частые случаи депрессивных расстройств при шизофрении. По данным R.Martin и соавт. [140], у 60% больных этим заболеванием в ходе терапии его «отмечался хотя бы один эпизод депрессии». R.Bland и соавт. [73] в сравнительных исследованиях частоты депрессии в общей популяции и у больных шизофренией указывают на частоту в 5,7% в течение всей жизни у первых и в 54% – у вторых; по их мнению, соотношение риска депрессии в течение всей жизни у больных шизофренией в сравнении с общей популяцией составляет 15:9. Следовательно, современные (в последние несколько десятилетий) исследования аффективной патологии при шизофрении убедительно подтвердили мнение, выдвинутое Э.Крепелином (цит. по Д.Аддингтону [7]), об аффективных состояниях, присущих самой шизофрении при ее циркулярной форме. Это мнение было поставлено под сомнение при разделении, согласно Д.Аддингтону [7], «больших психозов на категории когнитивных и аффективных психозов», что поставило синдромы аффективных расстройств при шизофрении якобы в «двусмысленную ситуацию». Концепция шизоаффективного психоза является попыткой разрешить дилемму сосуществования «психотических симптомов» с расстройствами настроения [7].
В данном литературном обзоре мы не будем касаться проблемы шизоаффективного психоза, поскольку эта тема далеко отстоит от существа нашего исследования. Тем не менее мы в некоторой степени обозначим проблему систематики шизофрении и места в ней депрессивных расстройств в связи с принятием новой классификации Американской психиатрической ассоциации – DSM-V [88], которая предшествует пересмотру Международной классификации болезней (МКБ) и в настоящее время является предметом нередко жестких критических замечаний не только в США, но и в России [40, 48, 63, 96, 107, 136–138, 177].
и соавт. [148], отмечают «самоубийство» у 10% больных этим эндогенным процессом. Риск суицида при шизофрении по сравнению с общей популяцией в течение жизни в 20 раз выше [160]. Завершенные суициды ассоциированы с более высокой частотой предшествующих депрессий [160]. Также отмечалась более высокая частота предшествующих депрессий при завершенных суицидах по сравнению с больными шизофренией, у которых отмечались только суицидальные попытки [90, 163]. В свою очередь пациенты с попытками суицида в анамнезе обнаруживали более тяжелую степень депрессии, нежели больные шизофренией без таких попыток. По данным Н.И.Распопова и соавт. [47], среди причин суицидальных попыток у больных шизофренией депрессивные переживания стоят на втором месте после параноидных.
Большое внимание, уделяемое значительным числом исследователей проблеме депрессии при шизофрении, обусловливалось и данными о прогностическом значении феномена депрессии в рамках шизофрении. Со времени E.Kraepelin в течение многих десятилетий наличие депрессии в клинической картине шизофрении считалось благоприятным прогностическим признаком. E.Bleuler в случаях острого начала психоза с манифестными проявлениями шизофрении депрессивными и маниакальными синдромами диагностировал благоприятный исход.
В настоящее время появляются факты, противоречащие данным работам. Указанное значительное количество суицидов среди больных шизофренией, по данным R.Drake и соавт. [90], «коррелировало с чувством безнадежности и психологическими аспектами депрессии». D.Johnson [120] установил большую чем в 2 раза длительность депрессивной симптоматики по сравнению с продолжительностью острой психопатологической симптоматики при шизофрении. Более поздние авторы [81, 103, 108, 163, 164] рассматривали наличие депрессии у больных шизофренией как неблагоприятный прогностический фактор, усугубляющий болезненные переживания больных с ухудшением их функционирования вне больницы и снижением качества жизни.
Как видно из приведенных данных, до 1970-х годов депрессивным расстройствам, возникающим после острого психотического (галлюцинаторно-параноидного) периода в течении шизофрении, не оказывалось должного внимания. Хотя еще в описании течения «dementia praecox» Э.Крепелин указывал на развитие у некоторых больных неглубоких аффективных расстройств после острого психотического приступа. Среди отечественных авторов подобные расстройства (депрессивного характера после перенесенных острых психотических состояний) отмечали С.С.Корсаков [29] и В.П.Сербский [49], причем С.С.Корсаков наблюдал состояния с застывшим эмоциональным снижением, раздражительной слабостью и колебаниями аффекта длительностью несколько месяцев.
Со второй половины XX в. психиатры стали наблюдать на фоне значительного роста депрессивных нарушений в общей популяции явный патоморфоз шизофренических психозов в результате «благотворного влияния развития цивилизации на судьбы психически больных» [4] в сторону «депрессивно-апатического сдвига» их клинических проявлений [149] и даже фазного протекания процесса [150]. В начале этого периода многие исследователи пытались объяснить подобные изменения клинических проявлений шизофрении терапевтическим патоморфозом в связи с якобы депрессогенным действием нейролептиков (побочным действием с развитием акатизии и акинезии – воздействие на экстрапирамидную систему и фронтальные отделы мозга, а также прямое воздействие на дофаминергическую медиаторную систему с развитием ангедонии). Однако многочисленные исследования противоречили такому относительно прямолинейному и одностороннему подходу, так как депрессии после острого приступа галлюцинаторно-параноидных, кататоно-гебефренных психозов развивались и у больных вне приема нейролептиков и даже у больных шизофренией, никогда не находившихся на нейролептической терапии.
Кроме того, депрессивные расстройства, которые констатировались после минования галлюцинаторно-параноидного синдрома шизофрении, позволили некоторым авторам выдвинуть концепцию «вскрытия» нейролептиками эндогенной депрессии при нивелировке острого психоза, или «расщепления» депрессивно-параноидного синдрома, когда депрессия выступает на первый план и является как бы продолжением шизофренического психоза, его «хвостом», а также такое «расщепление» приводит к образованию сложных «шизоаффективных синдромов» [5] и смешанных резидуумов [119]. Значительный диссонанс в фармакогенные концепции постпсихотических депрессивных проявлений внес описанный в 1969 г. K.Heinrich «постремиссионный синдром истощения» [109]. Этот синдром рассматривался автором вне зависимости от предпринятой терапии острого психотического состояния как естественная биологическая неспецифическая реакция истощения защитных сил организма, предшествующая острым психозам по типу III стадии стресс-реакции Ганса Селье.
Несмотря на то что S.Guse и соавт. [101] выделили «вторичные депрессии» при шизофрении, а S.Fadda и соавт. [92] – постшизофреническую депрессию, T.McGlachan и соавт. [141–143] – «постпсихотическую депрессию», часть американских авторов продолжали считать, что диагностика аффективных расстройств во время или после острого психоза является основанием сомневаться в диагнозе шизофрении (цит. по T.МcGlachan и соавт. [142]).
Довольно подробное исследование «постгоспитальной депрессии» было проведено M.Harrow и соавт. в 1994 г. [106]. Авторы изучали возможность возникновения депрессии не только непосредственно после острого психоза, а на протяжении 4,5 лет после перенесенного острого психотического приступа у 3 групп больных: а) шизофренией, б) шизоаффективным психозом, в) биполярным аффективным расстройством (БАР). У больных в возрасте от 13 до 30 лет в большинстве (57%) первичных или перенесших первый эпизод болезни; у остальных 24% было два или три психотических эпизода в прошлом, и только 19% перенесли более трех эпизодов болезни. Специальному анализу подвергался симптом ангедонии как один из основных при депрессивном синдроме с дефицитом дофамина. Была выявлена большая частота постгоспитальной депрессии у больных, получавших нейролептики, как в случае шизофрении, так и шизоаффективного психоза
(в последнем случае не было статистически значимой разницы в развитии депрессии у больных с терапией нейролептиками и без по причине малой выборки) на протяжении 4,5-летнего наблюдения. У 55% больных шизофренией депрессивный синдром констатировался в первый последующий год после острого психоза. У 63% с шизофренией наряду с «большим депрессивным эпизодом» были выявлены «психотические симптомы».
При анализе частоты депрессии у больных без психотических симптомов (после перенесенного психотического эпизода) обнаружена большая частота развития ее у пациентов без нейролептической терапии (40% против 7% больных, получавших нейролептики). В общей совокупности всех 3 групп исследуемых больных (шизофренией, шизоаффективным расстройством и БАР), которые не были «психотическими» и получавших нейролептики в 4,5-летний период наблюдения, значительно чаще возникали постгоспитальные депрессии, чем у пациентов без этой терапии, а у больных с психотическими приступами во всех 3 группах отсутствовала «тенденция» к более частым постгоспитальным депрессиям даже в случае нейролептической терапии.
В отличие от предыдущих многочисленных работ [114, 120, 121, 139, 141, 170, 173], констатирующих депрессивные расстройства у больных шизофренией непосредственно после перенесенного острого приступа, данное изучение возможности развития депрессивных синдромов в постгоспитальный период показало становление депрессии и в отдаленных от острого психоза периодах у 37% больных шизофренией молодого возраста с небольшим количеством регоспитализаций. Рассматривая возможные причины развития постпсихотической депрессии на основании полученных данных, M.Harrow и соавт. [106] отрицает «четкую» причинно-следственную связь между антипсихотической нейролептической терапией и «депрессивноподобными» симптомами.
По мнению этих авторов, более вероятно, что постпсихотическая депрессия своим развитием обязана многим факторам, в том числе до некоторой степени и нейролепсии, и блокаде дофаминовых рецепторов в мезолимбических отделах мозга, нарушая «систему вознаграждения». Поскольку далеко не у всех исследуемых больных выявлялись указанные механизмы как результат антипсихотической терапии, более того, постпсихотическая депрессия развивалась и у больных вне нейролептической терапии, этими авторами была выдвинута концепция «общего диатеза» у пациентов, «обусловливающего острое психотическое состояние и постгоспитальную депрессию». Такими предрасполагающими факторами к возникновению психоза при наличии определенного предрасположения (диатеза) являются «стресс, тревога, эмоциональное потрясение». Кроме того, «повышенный стресс» может «увеличить вероятность депрессии» у больных шизофренией, «уязвимых к депрессии».
Попытки определения биологической составляющей постшизофренической, или «вторичной» депрессии, по S.Siris и соавт. [174], были предприняты и раньше. Так, установлено, что у пациентов с постпсихотической депрессией статистически чаще возникал рецидив психоза [93, 139], т.е. вопреки прежнему мнению о более благоприятном прогнозе в случаях шизофрении с депрессией [15, 16, 26, 28, 35, 44, 60, 61, 124, 127, 151, 166]. Отмеченное рядом отечественных и зарубежных авторов возникновение депрессии после острого шизофренического психоза может служить доказательством единой биологической составляющей галлюцинаторно-бредовой симптоматики и постпсихотической депрессии [3, 17, 43, 50, 145].
По мнению А.Я.Левинсона [30] и Р.А.Наджарова [42], в некоторых случаях шизофрении возникают постпроцессуальные изменения по типу «нажитой циклотимии», и такая циркулярность также свидетельствует об общих патогенетических закономерностях развития шизофренического процесса; она является результатом «сдвига», а не серией аффективных приступов [65]. Были найдены общие нейробиологические изменения при шизофрении и депрессии, в частности снижение мозгового кровотока [71], уменьшение объема гиппокампа [62, 82, 117, 178]. При шизофрении с постпсихотической депрессией, как и в случаях «чистой» депрессии, было обнаружено нарушение функции лобных долей мозга, увеличение объема височных долей с двух сторон с нечетко выраженной латерализацией полушарий мозга [27, 64, 70]. Таким образом, многие исследователи депрессивных расстройств в структуре шизофренического психоза, и в частности постшизофренической депрессии, относят аффективные симптомы к непосредственным проявлениям эндогенного процессуального заболевания (концепция «морбогенной» гипотезы постшизофренической депрессии [60]).
Постпсихотическую депрессию некоторые авторы стали отождествлять с «постпсихотическим» посттравматическим стрессовым расстройством – ПТСР (цит. по Н.А.Ильиной [24]), когда в качестве травматического события выступает не только перенесенный психоз (об этом упоминал еще E.Блейлер – цит. по Н.А.Ильиной [24]), но и ситуация недобровольной госпитализации с судебной процедурой. Согласно H.Meyer и соавт. (цит. по [24]) 96% «травматических» симптомов связано с пережитым психозом, а 24% – с обстоятельством недобровольной госпитализации и принудительного лечения. В этих случаях речь могла идти об острых периодах ПТСР, в которых учитывалась распространенность психогенной симптоматики. Часть таких случаев, по мнению Н.А.Ильиной [24], можно отнести к реактивным состояниям – нозогенным типам реакции, развившимся у больных шизофренией в ответ на психическое заболевание.
Ряд авторов рассматривали постшизофреническую депрессию как проявление особого типа ремиссии при шизофрении (или разновидностью типа дефекта). Н.М.Жариков [20] описывал депрессивные расстройства при «тимопатических» ремиссиях, считая их наиболее благоприятными в плане реадаптации больного, его функционального восстановления. Его точку зрения разделяли и другие исследователи [1, 8]. Н.А.Мазаева и др. [32], выделяя три разновидности ремиссий в случаях шизофрении (с положительной, отрицательной и стационарной динамикой), описывали депрессивные расстройства при каждой из них. А.Б.Смулевич и соавт. [51–54] постпсихотические депрессии, развивающиеся не непосредственно после приступа, так же как А.Я.Левинсон [30] и Р.А.Наджаров [41, 42], относит к «нажитой циклотимии». А.С.Тиганов [56] описывал гипотимические и дистимические ремиссии с ипохондрией. Некоторые исследователи рассматривают депрессивные постшизофренические расстройства с ипохондрией как постпроцессуальное развитие личности с нозофобией [51, 64].
В заключение еще раз отметим проблему классификации шизофрении с учетом предстоящего пересмотра МКБ и принятия DSM-V. Как уже было указано, в настоящее время систематика шизофрении в современных классификациях [36, 88], и прежде всего МКБ и DSM, далека от концептуального принятия всем психиатрическим сообществом, что связано с недостаточным пониманием не только этиопатогенетических механизмов шизофрении, но и других психических заболеваний, особенно относящихся к группе «эндогенных».
Таким образом, укажем на адекватность пути постепенного совершенствования систематики диагноза с учетом накапливающихся данных новых исследований психических расстройств, поскольку цель большинства дополнений к содержанию диагностических руководств (например, БАР типа ІІ, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, депрессивное расстройство личности и постпсихотическое депрессивное расстройство) – заполнить пробелы и «белые пятна» вдоль границ существующих категорий, однако с учетом создания новых смежных диагнозов и спорных границ [177]. Кроме того, возможно более продуктивно рассматривать отдельные расстройства как особую комбинацию различных симптомокомплексов, причем каждый симптом будет иметь разную степень неспецифичности и ни один из них не будет полностью специфичным для конкретного расстройства.
В конечном счете, по мнению T.Widiger и A.Lee [177], при создании классификации может появиться структурированная система, состоящая не из конкретных диагнозов, а из групп элементов, набора формообразующих блоков из симптомов-кластеров, с помощью которых можно конструировать множество диагнозов. Возможно, некоторые из этих групп симптомов-кластеров будут встречаться достаточно часто, и исследования позволят обнаружить этиологическую основу их сочетания, вероятно, определяя таким образом в этих случаях значимый категориальный диагноз. В других случаях часто сочетающиеся блоки симптомов получат названия и будут считаться категориальными диагнозами в практических описательных целях даже при отсутствии специфической этиологии. Ключевым моментом этого анализа является то, что основная структура будущих классификаций, по мнению T.Widiger и A.Lee [177], может не состоять из отдельных диагнозов, как в настоящее время. Она скорее может представлять собой упорядоченную матрицу наборов симптомов-кластеров, диагностическую таблицу элементов, которые используются в разных комбинациях для того, чтобы описать богатое разнообразие человеческой психопатологии [177].
Взаимовлияние симптомов различных расстройств встречается так часто и широко, что было бы нерациональным считать их альтернативными проявлениями единого расстройства, а не сочетанной патологии. Например, приблизительно 75% пациентов с дистимическим расстройством имеют в анамнезе эпизоды большого депрессивного расстройства. Насколько целесообразно считать, что эти лица страдают двумя различными расстройствами, а не одним расстройством с хроническими и эпизодическими проявлениями?
Такая точка зрения напоминает подход к хроническим соматическим расстройствам (например, артриту, астме или диабету), при которых время от времени возникают обострения. То, что у некоторых индивидов не развиваются острые проявления (например, не появляются эпизоды большого депрессивного расстройства при наличии дистимии), или то, что у других вначале отмечаются относительно легкие расстройства, не является аргументом, противоречащим указанным взглядам. Скорее это свидетельствует о гетерогенности клинических проявлений в рамках течения расстройства, что является общим признаком и психических, и соматических заболеваний.
То есть гетерогенность лучше определяется при одномоментном (поперечном) рассмотрении, но может быть выявлена и при лонгитудинальном анализе характера течения расстройства [177]. В силу неполноты наших знаний о работе мозга и, соответственно, психических болезнях, именно психиатрия, несмотря на стремление современной медицины к доказательности, опирается нередко на «клиническое суждение» психиатра, которое, по мнению M.Maj [136], является не только средством использования точных критериев классификации, но и позволяет психиатру на его усмотрение «подтянуть» эти критерии до определенной степени. И в этом случае надежность диагноза напрямую определяется большим клиническим опытом и знанием психопатологии [136].
Эту точку зрения, в определенной степени критическую в отношении МКБ и DSM, развивает Ю.С.Савенко [48], определяя «общую фундаментальную ошибку – механический перенос методологии, отработанный на соматической медицине, на психиатрию, игнорируя ее специфику и прежде всего ее антропологический, многоуровневый, а не одноуровневый биологический характер». Именно удаление из DSM-V (что может быть предшественником ревизии в этом же направлении в МКБ) клинических форм шизофрении, с нашей точки зрения, является наиболее дискутабельным, поскольку это нивелирует огромный пласт исследований психопатологии шизофрении (основа клиники), а с введением данного подхода будет способствовать сворачиванию исследований психопатологии шизофрении в будущем, фактически «выбивая фундамент» дальнейшего совершенствования семиотики шизофрении.
В итоге все эти факторы (упрощение клиники до уровня набора кластеров вместо синдромов в диагностических руководствах) могут привести к исчезновению психиатрии как медицинской специальности.
Сведения об авторах
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, медицинской психологии ОрГМА
Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, медицинской психологии ОрГМА.
E-mail: antioh73@yandex.ru
Ключевые слова: депрессия при шизофрении, патогенетические механизмы.
Problem of depression in schizophrenia (review – first message): possible mechanisms
V.G.Budza, E.Yu.Antokhin
Orenburg State Medical Academy
Summary. In the first part of the literature review presented in historical terms the formation of views on the development of depression in schizophrenia. The data of both domestic and foreign studies of possible pathogenetic mechanisms of depression in schizophrenia, which often have the opposite point of view. Thus denoted relevance of studying this problem and is currently considering new developments neurosciences.
Key words: depression, schizophrenia, pathogenetic mechanisms.
Аффективные расстройства и шизофрения со времени появления нозологической концепции в подходе к классификации психических заболеваний относились к дихотомической противоположности. E.Kraepelin [86, 129–133], изучая еще на базе психиатрической клиники Дерптского университета закономерности течения и исходов различных психозов и основываясь на нозографических работах K.Kahlbaum [122, 123], в 1896 г. в 5-м издании учебника по психиатрии наряду с выделением «dementia praecox» (кататоническая и параноидная деменции) определил периодичность течения фазовых колебаний настроения, составляющих сущность аффективного (маниакально-депрессивного) психоза (МДП).
По мнению E.Kraepelin, именно периодичность течения аффективных расстройств является основным признаком МДП, отличающим его от «dementia praecox». Эта дихотомия эндогенных психозов в настоящее время поддерживается не периодичностью течения, поскольку оно свойственно как шизофрении, так и другим психозам, а фазностью психических приступов при МДП и прогредиентным (процессуальным) течением при шизофрении.
Позднее E.Bleuler [74–76], анализируя возможности прогноза при шизофрении, к специфическим симптомам этого заболевания относил «ассоциативные и аффективные расстройства» (скорее всего имея в виду апатию), продуцированные «самим болезненным процессом». В то же время депрессивные состояния со страхом в случаях этого заболевания он относил ко вторичным расстройствам как реакциям «больной психики на раздражения окружающего мира и на собственные стремления». По мнению E.Bleuler, острые синдромы, к которым он относил депрессивные и маниакальные, являются «преходящими, подобно инфекционным симптомам», допуская при этом возможность сочетания МДП с шизофренией. Таким образом, наличие депрессивных проявлений при шизофрении не нашло на том этапе определенного толкования их происхождения.
Впоследствии многие исследовательские работы были посвящены анализу негативной и позитивной симптоматики, согласно терминологии Хьюлингса Джексона (1887 г.), которая базировалась на взаимодействии корковых и подкорковых структур головного мозга. Поиски в некоторых исследованиях «истинных» признаков шизофрении на основании Джексоновской концепции привели к выводам о необходимости присутствия негативных симптомов для выражения позитивных. Хотя в работах E.Kraepelin и E.Bleuler была очевидной констатация аффективных синдромов в плане позитивной симптоматики («острое начало психоза <...>, характеризующееся маниакальной и депрессивной симптоматикой <...>, имеет благоприятное значение для прогноза шизофрении» (цит. по А.А.Двирскому и соавт. [19]), по данным О.В.Гусевой [18], до середины XX в. диагностика аффективных нарушений при шизофрении сводилась к описанию эмоционального уплощения и парадоксальности эмоционального реагирования в пределах негативных изменений личности при этом заболевании.
P.Plasky [154] также свидетельствует о том, что такие негативные симптомы шизофрении, как анергия, апатия и социальная самоизоляция, «сами по себе могут напоминать депрессию клинически». E.Chemerinski и соавт. [83] заявляют, что «существует концептуальное перекрытие между депрессивными и негативными симптомами при шизофрении».
Со второй половины ХХ в. проявляется повышенный интерес психиатров к депрессивным расстройствам в популяции, которые, по заявлению некоторых авторов, стали занимать одно из первых мест среди психопатологической симптоматики [13, 16, 56, 94]. Во многих случаях у больных стали констатировать скрытые атипичные формы депрессивных расстройств, а также появились работы, свидетельствующие о видоизменении «классических» депрессивных психозов и появлении не описанных ранее депрессий [56]. Наибольшее число авторов были склонны трактовать подобный крен психопатологических нарушений в сторону депрессивного патоморфоза психических заболеваний, в частности возникновения депрессивной симптоматики при шизофрении.
Со времени применения одного из первых антипсихотиков (нейролептиков) – аминазина многие авторы относили к побочным явлениям аминазина (и других нейролептиков) главным образом развитие экстрапирамидных симптомов, возникновение подавленного настроения или даже становление «полного» депрессивного синдрома
[68, 87, 91, 97, 105, 121, 139, 158, 171, 175]. Основанием для таких сообщений послужили многочисленные работы, описывающие развитие депрессий в течение первого года после лечения в психиатрическом стационаре [78, 114, 118, 139, 152, 167, 173]. После описания одного из побочных синдромов лечения нейролептиками [158], а именно акинезии со сходными симптомами, свойственных депрессивному синдрому, многие исследователи предположили, что у больных, перенесших острый приступ шизофрении и принимавших нейролептики, развившаяся акинезия тесно связана с депрессивной симптоматикой [68, 120].
T. Van Putten и соавт. [175] этот феномен связи депрессии с акинезией обозначили как «акинетические депрессии». Ряд авторов предполагали, что в результате лечения нейролептиками возникает дефицит дофамина, который проявляется ангедонией – симптомом, свойственным депрессивным расстройствам [65, 104, 144, 163]. Фармакогенным депрессиям при шизофрении в течение более
20 лет после начала применения нейролептиков посвящается значительное количество работ как советских [2, 3, 25, 43, 46, 50], так и зарубежных авторов [78, 82, 87, 93, 95, 97, 98, 110, 111, 115, 135, 141, 142, 153, 156, 159, 168–170]. Эти исследователи указывали как на прямое токсическое действие нейролептиков, обусловливающих один из вариантов симптоматического психоза – экзогенно обусловленную меланхолию [51], так и на депрессогенное влияние экстрапирамидных побочных расстройств [158, 171, 175].
Однако наряду с подобным подходом к объяснению депрессивной симптоматики при шизофрении были и работы, отрицающие такую взаимосвязь [89, 128, 134, 143]. Более того, по данным этих авторов, депрессивная симптоматика, возникшая в остром периоде приступа шизофрении, при дальнейшем лечении нейролептиками или уменьшалась, или даже сменялась гипоманией. Последнее обстоятельство, возможно, дало основание некоторым исследователям ставить под сомнение диагноз шизофрении у пациентов с депрессивными расстройствами, особенно если они развиваются в постпсихотический период.
В частности, E.Coplerud и R.Depue [85] подвергли критике работы T.McGlachan и W.Carpenter [142] о депрессивном синдроме после острого психотического приступа у больных шизофренией. С точки зрения E.Coplerud и R.Depue [85], эти депрессии возникали после фазы маниакального состояния в рамках биполярного психоза. Диагноз шизофрении, по их мнению, ставится таким больным ошибочно.
К концу XX в. подверглась значительной критике нейролептическая причина депрессивных расстройств [173] не только во время лечения первого острого приступа шизофрении, но и при хроническом течении (рецидивах) и длительном лечении таких больных нейролептиками, на чем пытались основываться некоторые авторы [95, 110]. Это критическое отношение вытекало из ряда исследований депрессии в остром периоде шизофрении у больных, получавших лечение нейролептиками [100, 113, 114, 118, 134, 147, 167], которые наблюдали в результате такого лечения нивелирование не только психотической симптоматики, но и депрессивных расстройств.
Более того, ряд исследователей, анализируя когорты больных, получавших нейролептическую терапию и без нее, констатировали примерно такую же частоту или даже большую у больных шизофренией с депрессией, не получавших при лечении нейролептиков [114, 116, 120, 179]. Также ретроспективное исследование [153] больных шизофренией (хроническое течение) в донейролептическом периоде обнаружило довольно высокий уровень депрессии. Сравнение больных шизофренией, принимающих таблетированные нейролептики быстрого выведения, с больными, терапия которых осуществляется препаратами депо, не выявило какой-либо разницы в выраженности «вторичной» депрессии, т.е. прием нейролептиков не является важным фактором в развитии депрессии при шизофрении, о чем ранее заявляли также R.DeAlarcon и соавт. [87].
В отечественной литературе, как уже отмечалось, ятрогенный этиопатогенетический фактор в возникновении депрессий у больных шизофренией дискутировался также в 1960–70-е годы. В отличие от данных K.Planansky и соавт. [153] в наблюдениях В.Г.Левита [31] отрицается «ухудшение» психопатологии в виде депрессии у больных шизофренией до «проведения лечения нейролептическими препаратами». Однако большинством авторов конкретной причинно-следственной связи между нейролептической терапией и депрессиями при шизофрении не утверждалось. Обращалось внимание исследователей на определенное влияние нейролептиков на картину циркулярных и шизофренических депрессий, приобретавших черты «аминазиновых» депрессий, в частности физического характера чувства тоски.
Кроме того, в работах А.В.Снежневского [55] и Т.Н.Морозовой [38] определено влияние нейролептиков на характер течения шизофрении, главным образом на фактор фазности, цикличности или периодичности. В частности, это касалось удлинения приступов и фаз в одних случаях и нарастания частоты приступов с сокращением интервалов между ними – в других. Отмечалась резистентность к терапии депрессивных состояний и их длительное монотонное течение, которое пытались объяснить «искусственным протрагированием и удлинением приступа или фазы под влиянием аминазина».
Однако часть исследователей предполагали, будто нейролептическая терапия может повлиять на развитие депрессии при шизофрении путем блокады дофаминовой системы вознаграждения в мезолимбических структурах мозга [99, 173]. Этим объяснялось развитие ангедонии. Однако эти же авторы указывают на то, что при шизофрении констатируются депрессии и без ангедонии, и эти данные вызывают сомнения в обусловленности депрессии только этим механизмом.
В пользу данного предположения высказывались исследователи, свидетельствующие о высоком сочетании шизофрении и наркомании, алкоголизма [77, 79]. Авторы [126, 146, 157], опираясь на эпидемиологические данные и клинический опыт, утверждают не о простом (случайном) совпадении этих заболеваний, а алкогольную и наркотическую зависимость обусловливает, по их мнению, заболевание шизофренией. Однако каких-либо весомых доказательств причинно-следственной связи между этими двумя заболеваниями исследователи не находят.
Тем не менее некоторые ученые заявляют о значительно большем риске шизофрении у людей, злоупотребляющих каннабисом [77]. Патогенетический параллелизм усматривался авторами в нарушении регуляции дофамина в результате поражения гиппокампа [176, 178, 179]. Таким образом, при депрессии поражаются такие же структуры, которые влияют на обмен дофамина, и, возможно, нейролептики, блокирующие дофаминовые рецепторы, вызывают депрессивную симптоматику, ухудшая также и клиническую симптоматику. Однако эти предположения противоречат клиническим наблюдениям об эффективности антипсихотиков при шизофрении, особенно II поколения.
Итак, несмотря на большое количество работ по выявлению причинно-следственной связи нейролептиков и депрессии, вопрос окончательно не решен. По мнению M.Harrow и соавт. [106], «ассоциации между нейролептиками и депрессией могут наводить на размышления», но причинно-следственная связь не имеет четких доказательств.
Ряд авторов обнаружили, что так называемые «нейролептические депрессии», как правило, возникают у больных, ранее перенесших аффективные расстройства [3, 17, 43, 50, 145], в связи с чем нейролептикам стала отводиться роль «вскрывающей» факторы эндогенной депрессии. Эта «вскрывающая» роль определяется тем, что нейролептики нивелируют галлюцинаторно-бредовую симптоматику, обнажая депрессию, на которую их терапевтический эффект не распространяется.
Кроме того, при депрессивно-параноидном синдроме у больных шизофренией происходит как бы «расщепление» сложного синдрома и депрессивная симптоматика служит продолжением острого приступа в результате «неполной редукции психопатологической симптоматики» под влиянием терапии, своеобразным «депрессивным хвостом» после стихания галлюцинаторно-бредовых проявлений [23, 35, 50, 58, 59]. С.Н.Мосолов [39] указывает на возможность развития вялых депрессивных состояний в результате трансформации параноида при «неправильном применении нейролептика» – длительном шаблонном назначении. В этом контексте довольно актуальным являются сомнения H-J.Мöller и соавт. [147] в том, «являются ли депрессивные симптомы частью богатой психопатологической картины шизофрении, помимо основного параноидально-галлюцинаторного синдрома и когнитивных расстройств, или депрессию и шизофрению следует рассматривать в качестве коморбидных».
Некоторые советские психиатры рассматривали депрессивные расстройства вне связи с психофармакотерапией, а как синдром, возникающий на разных этапах шизофрении: как часть психотического приступа, при его завершении – выход из психоза через депрессию [22, 45]; развитие депрессии как регресс симптоматики на аффективную в случаях затяжного приступа [13]; «послабление» симптоматики при многолетнем течении хронифицированных шизофренических приступов со сложным аффективно-галлюцинаторно-бредовым синдромом [20].
Исследования людей с высоким (и сверхвысоким) риском развития шизофрении продемонстрировали значительную степень депрессивных симптомов до и во время появления психотических (галлюцинаторно-параноидных) синдромов [84, 165, 180]. R.Rada и соавт. [156] выявили аффективные нарушения в группе из 62 подростков в разных стадиях возникающего психоза. H.Hafner и соавт. [102] из 232 не получавших ранее лечения больных шизофренией у 180 обнаружили депрессию. Они отмечали, что пик развития депрессии совпадал с пиком развертывания психоза. Таким образом, на современном уровне исследований по взаимосвязи депрессии и шизофрении не вызывает серьезных сомнений утверждение о том, что у большинства пациентов, страдающих шизофренией с выраженными симптомами депрессии, аффективные расстройства являются одним из проявлений болезненного процесса как такового [147, 148].
C.Mulholland и соавт. [148] определили основные подходы к депрессивным состояниям в течении шизофрении:
1. Депрессия как продромальный синдром довольно часто предшествует развитию острого психоза (M.Herz и соавт. [112] обнаружили у 60% пациентов и у 75% их родственников симптомы дисфории со снижением аппетита, нарушением сна, замкнутостью в ситуации стресса до развития психоза). D.Johnson и соавт. [121] выявили подобные состояния только у 20% обследованных перед обострением психоза. В любом случае, по мнению C.Mulholland и соавт., «возникающие аффективные симптомы являются важным признаком приближающегося обострения».
2. Депрессия возникает во время первого приступа заболевания у лиц, никогда не принимавших лекарства [120], или часто, по данным A.Knights и соавт. [128], до начала лечения; такая тесная связь между депрессией и острым психозом подтверждает ранее высказанное суждение о том, что депрессивная симптоматика является «осевым признаком» шизофрении и позволяет предполагать общие патофизиологические процессы при депрессивном синдроме и типичных синдромах шизофрении.
3. Депрессивные синдромы, по данным J.Leff [134], наблюдаются при «хронической шизофрении» реже, чем при остром психотическом эпизоде, в среднем у 15% больных. В исследовании M.Pogue-Geile и соавт. [155] пациентов с устойчивой клинической картиной (не поступавших в стационар в последние 6 мес и принимавших стабильную психофармакологическую терапию в последние 6 нед) депрессия была установлена у 9%. Стойкая продуктивная психопатологическая симптоматика «в хронической стадии заболевания может вызвать напряжение, деморализацию и депрессию» [68]. В последние годы, как указывает C.Mulholland и соавт. [148], развитие депрессивной симптоматики в случаях «хронической шизофрении» начали описывать терминами «постпсихотическая депрессия», «постшизофреническая депрессия», «вторичная депрессия».
M.Harrow и соавт. [106] считают, что шизофренический психоз «увеличивает шансы» развития депрессии у тех больных, которые «уязвимы» к депрессии, однако не у всех «уязвимых к депрессии» больных шизофренией может проявляться депрессия. Тем не менее, по мнению этих авторов, у психоза имеется «общий диатез», или общие предрасполагающие факторы, такие как стресс, а также нейролептическая терапия в случаях возникновения постгоспитальной депрессии. Подобные M.Harrow и соавт. взгляды о едином заболевании шизофрении с депрессивными синдромами на разных стадиях течения болезненного процесса находят свое место и у других авторов [5, 6, 14, 16, 21, 30, 33, 34, 37, 57, 149].
Кроме того, многие современные исследователи указывают на довольно частые случаи депрессивных расстройств при шизофрении. По данным R.Martin и соавт. [140], у 60% больных этим заболеванием в ходе терапии его «отмечался хотя бы один эпизод депрессии». R.Bland и соавт. [73] в сравнительных исследованиях частоты депрессии в общей популяции и у больных шизофренией указывают на частоту в 5,7% в течение всей жизни у первых и в 54% – у вторых; по их мнению, соотношение риска депрессии в течение всей жизни у больных шизофренией в сравнении с общей популяцией составляет 15:9. Следовательно, современные (в последние несколько десятилетий) исследования аффективной патологии при шизофрении убедительно подтвердили мнение, выдвинутое Э.Крепелином (цит. по Д.Аддингтону [7]), об аффективных состояниях, присущих самой шизофрении при ее циркулярной форме. Это мнение было поставлено под сомнение при разделении, согласно Д.Аддингтону [7], «больших психозов на категории когнитивных и аффективных психозов», что поставило синдромы аффективных расстройств при шизофрении якобы в «двусмысленную ситуацию». Концепция шизоаффективного психоза является попыткой разрешить дилемму сосуществования «психотических симптомов» с расстройствами настроения [7].
В данном литературном обзоре мы не будем касаться проблемы шизоаффективного психоза, поскольку эта тема далеко отстоит от существа нашего исследования. Тем не менее мы в некоторой степени обозначим проблему систематики шизофрении и места в ней депрессивных расстройств в связи с принятием новой классификации Американской психиатрической ассоциации – DSM-V [88], которая предшествует пересмотру Международной классификации болезней (МКБ) и в настоящее время является предметом нередко жестких критических замечаний не только в США, но и в России [40, 48, 63, 96, 107, 136–138, 177].
и соавт. [148], отмечают «самоубийство» у 10% больных этим эндогенным процессом. Риск суицида при шизофрении по сравнению с общей популяцией в течение жизни в 20 раз выше [160]. Завершенные суициды ассоциированы с более высокой частотой предшествующих депрессий [160]. Также отмечалась более высокая частота предшествующих депрессий при завершенных суицидах по сравнению с больными шизофренией, у которых отмечались только суицидальные попытки [90, 163]. В свою очередь пациенты с попытками суицида в анамнезе обнаруживали более тяжелую степень депрессии, нежели больные шизофренией без таких попыток. По данным Н.И.Распопова и соавт. [47], среди причин суицидальных попыток у больных шизофренией депрессивные переживания стоят на втором месте после параноидных.
Большое внимание, уделяемое значительным числом исследователей проблеме депрессии при шизофрении, обусловливалось и данными о прогностическом значении феномена депрессии в рамках шизофрении. Со времени E.Kraepelin в течение многих десятилетий наличие депрессии в клинической картине шизофрении считалось благоприятным прогностическим признаком. E.Bleuler в случаях острого начала психоза с манифестными проявлениями шизофрении депрессивными и маниакальными синдромами диагностировал благоприятный исход.
В настоящее время появляются факты, противоречащие данным работам. Указанное значительное количество суицидов среди больных шизофренией, по данным R.Drake и соавт. [90], «коррелировало с чувством безнадежности и психологическими аспектами депрессии». D.Johnson [120] установил большую чем в 2 раза длительность депрессивной симптоматики по сравнению с продолжительностью острой психопатологической симптоматики при шизофрении. Более поздние авторы [81, 103, 108, 163, 164] рассматривали наличие депрессии у больных шизофренией как неблагоприятный прогностический фактор, усугубляющий болезненные переживания больных с ухудшением их функционирования вне больницы и снижением качества жизни.
Как видно из приведенных данных, до 1970-х годов депрессивным расстройствам, возникающим после острого психотического (галлюцинаторно-параноидного) периода в течении шизофрении, не оказывалось должного внимания. Хотя еще в описании течения «dementia praecox» Э.Крепелин указывал на развитие у некоторых больных неглубоких аффективных расстройств после острого психотического приступа. Среди отечественных авторов подобные расстройства (депрессивного характера после перенесенных острых психотических состояний) отмечали С.С.Корсаков [29] и В.П.Сербский [49], причем С.С.Корсаков наблюдал состояния с застывшим эмоциональным снижением, раздражительной слабостью и колебаниями аффекта длительностью несколько месяцев.
Со второй половины XX в. психиатры стали наблюдать на фоне значительного роста депрессивных нарушений в общей популяции явный патоморфоз шизофренических психозов в результате «благотворного влияния развития цивилизации на судьбы психически больных» [4] в сторону «депрессивно-апатического сдвига» их клинических проявлений [149] и даже фазного протекания процесса [150]. В начале этого периода многие исследователи пытались объяснить подобные изменения клинических проявлений шизофрении терапевтическим патоморфозом в связи с якобы депрессогенным действием нейролептиков (побочным действием с развитием акатизии и акинезии – воздействие на экстрапирамидную систему и фронтальные отделы мозга, а также прямое воздействие на дофаминергическую медиаторную систему с развитием ангедонии). Однако многочисленные исследования противоречили такому относительно прямолинейному и одностороннему подходу, так как депрессии после острого приступа галлюцинаторно-параноидных, кататоно-гебефренных психозов развивались и у больных вне приема нейролептиков и даже у больных шизофренией, никогда не находившихся на нейролептической терапии.
Кроме того, депрессивные расстройства, которые констатировались после минования галлюцинаторно-параноидного синдрома шизофрении, позволили некоторым авторам выдвинуть концепцию «вскрытия» нейролептиками эндогенной депрессии при нивелировке острого психоза, или «расщепления» депрессивно-параноидного синдрома, когда депрессия выступает на первый план и является как бы продолжением шизофренического психоза, его «хвостом», а также такое «расщепление» приводит к образованию сложных «шизоаффективных синдромов» [5] и смешанных резидуумов [119]. Значительный диссонанс в фармакогенные концепции постпсихотических депрессивных проявлений внес описанный в 1969 г. K.Heinrich «постремиссионный синдром истощения» [109]. Этот синдром рассматривался автором вне зависимости от предпринятой терапии острого психотического состояния как естественная биологическая неспецифическая реакция истощения защитных сил организма, предшествующая острым психозам по типу III стадии стресс-реакции Ганса Селье.
Несмотря на то что S.Guse и соавт. [101] выделили «вторичные депрессии» при шизофрении, а S.Fadda и соавт. [92] – постшизофреническую депрессию, T.McGlachan и соавт. [141–143] – «постпсихотическую депрессию», часть американских авторов продолжали считать, что диагностика аффективных расстройств во время или после острого психоза является основанием сомневаться в диагнозе шизофрении (цит. по T.МcGlachan и соавт. [142]).
Довольно подробное исследование «постгоспитальной депрессии» было проведено M.Harrow и соавт. в 1994 г. [106]. Авторы изучали возможность возникновения депрессии не только непосредственно после острого психоза, а на протяжении 4,5 лет после перенесенного острого психотического приступа у 3 групп больных: а) шизофренией, б) шизоаффективным психозом, в) биполярным аффективным расстройством (БАР). У больных в возрасте от 13 до 30 лет в большинстве (57%) первичных или перенесших первый эпизод болезни; у остальных 24% было два или три психотических эпизода в прошлом, и только 19% перенесли более трех эпизодов болезни. Специальному анализу подвергался симптом ангедонии как один из основных при депрессивном синдроме с дефицитом дофамина. Была выявлена большая частота постгоспитальной депрессии у больных, получавших нейролептики, как в случае шизофрении, так и шизоаффективного психоза
(в последнем случае не было статистически значимой разницы в развитии депрессии у больных с терапией нейролептиками и без по причине малой выборки) на протяжении 4,5-летнего наблюдения. У 55% больных шизофренией депрессивный синдром констатировался в первый последующий год после острого психоза. У 63% с шизофренией наряду с «большим депрессивным эпизодом» были выявлены «психотические симптомы».
При анализе частоты депрессии у больных без психотических симптомов (после перенесенного психотического эпизода) обнаружена большая частота развития ее у пациентов без нейролептической терапии (40% против 7% больных, получавших нейролептики). В общей совокупности всех 3 групп исследуемых больных (шизофренией, шизоаффективным расстройством и БАР), которые не были «психотическими» и получавших нейролептики в 4,5-летний период наблюдения, значительно чаще возникали постгоспитальные депрессии, чем у пациентов без этой терапии, а у больных с психотическими приступами во всех 3 группах отсутствовала «тенденция» к более частым постгоспитальным депрессиям даже в случае нейролептической терапии.
В отличие от предыдущих многочисленных работ [114, 120, 121, 139, 141, 170, 173], констатирующих депрессивные расстройства у больных шизофренией непосредственно после перенесенного острого приступа, данное изучение возможности развития депрессивных синдромов в постгоспитальный период показало становление депрессии и в отдаленных от острого психоза периодах у 37% больных шизофренией молодого возраста с небольшим количеством регоспитализаций. Рассматривая возможные причины развития постпсихотической депрессии на основании полученных данных, M.Harrow и соавт. [106] отрицает «четкую» причинно-следственную связь между антипсихотической нейролептической терапией и «депрессивноподобными» симптомами.
По мнению этих авторов, более вероятно, что постпсихотическая депрессия своим развитием обязана многим факторам, в том числе до некоторой степени и нейролепсии, и блокаде дофаминовых рецепторов в мезолимбических отделах мозга, нарушая «систему вознаграждения». Поскольку далеко не у всех исследуемых больных выявлялись указанные механизмы как результат антипсихотической терапии, более того, постпсихотическая депрессия развивалась и у больных вне нейролептической терапии, этими авторами была выдвинута концепция «общего диатеза» у пациентов, «обусловливающего острое психотическое состояние и постгоспитальную депрессию». Такими предрасполагающими факторами к возникновению психоза при наличии определенного предрасположения (диатеза) являются «стресс, тревога, эмоциональное потрясение». Кроме того, «повышенный стресс» может «увеличить вероятность депрессии» у больных шизофренией, «уязвимых к депрессии».
Попытки определения биологической составляющей постшизофренической, или «вторичной» депрессии, по S.Siris и соавт. [174], были предприняты и раньше. Так, установлено, что у пациентов с постпсихотической депрессией статистически чаще возникал рецидив психоза [93, 139], т.е. вопреки прежнему мнению о более благоприятном прогнозе в случаях шизофрении с депрессией [15, 16, 26, 28, 35, 44, 60, 61, 124, 127, 151, 166]. Отмеченное рядом отечественных и зарубежных авторов возникновение депрессии после острого шизофренического психоза может служить доказательством единой биологической составляющей галлюцинаторно-бредовой симптоматики и постпсихотической депрессии [3, 17, 43, 50, 145].
По мнению А.Я.Левинсона [30] и Р.А.Наджарова [42], в некоторых случаях шизофрении возникают постпроцессуальные изменения по типу «нажитой циклотимии», и такая циркулярность также свидетельствует об общих патогенетических закономерностях развития шизофренического процесса; она является результатом «сдвига», а не серией аффективных приступов [65]. Были найдены общие нейробиологические изменения при шизофрении и депрессии, в частности снижение мозгового кровотока [71], уменьшение объема гиппокампа [62, 82, 117, 178]. При шизофрении с постпсихотической депрессией, как и в случаях «чистой» депрессии, было обнаружено нарушение функции лобных долей мозга, увеличение объема височных долей с двух сторон с нечетко выраженной латерализацией полушарий мозга [27, 64, 70]. Таким образом, многие исследователи депрессивных расстройств в структуре шизофренического психоза, и в частности постшизофренической депрессии, относят аффективные симптомы к непосредственным проявлениям эндогенного процессуального заболевания (концепция «морбогенной» гипотезы постшизофренической депрессии [60]).
Постпсихотическую депрессию некоторые авторы стали отождествлять с «постпсихотическим» посттравматическим стрессовым расстройством – ПТСР (цит. по Н.А.Ильиной [24]), когда в качестве травматического события выступает не только перенесенный психоз (об этом упоминал еще E.Блейлер – цит. по Н.А.Ильиной [24]), но и ситуация недобровольной госпитализации с судебной процедурой. Согласно H.Meyer и соавт. (цит. по [24]) 96% «травматических» симптомов связано с пережитым психозом, а 24% – с обстоятельством недобровольной госпитализации и принудительного лечения. В этих случаях речь могла идти об острых периодах ПТСР, в которых учитывалась распространенность психогенной симптоматики. Часть таких случаев, по мнению Н.А.Ильиной [24], можно отнести к реактивным состояниям – нозогенным типам реакции, развившимся у больных шизофренией в ответ на психическое заболевание.
Ряд авторов рассматривали постшизофреническую депрессию как проявление особого типа ремиссии при шизофрении (или разновидностью типа дефекта). Н.М.Жариков [20] описывал депрессивные расстройства при «тимопатических» ремиссиях, считая их наиболее благоприятными в плане реадаптации больного, его функционального восстановления. Его точку зрения разделяли и другие исследователи [1, 8]. Н.А.Мазаева и др. [32], выделяя три разновидности ремиссий в случаях шизофрении (с положительной, отрицательной и стационарной динамикой), описывали депрессивные расстройства при каждой из них. А.Б.Смулевич и соавт. [51–54] постпсихотические депрессии, развивающиеся не непосредственно после приступа, так же как А.Я.Левинсон [30] и Р.А.Наджаров [41, 42], относит к «нажитой циклотимии». А.С.Тиганов [56] описывал гипотимические и дистимические ремиссии с ипохондрией. Некоторые исследователи рассматривают депрессивные постшизофренические расстройства с ипохондрией как постпроцессуальное развитие личности с нозофобией [51, 64].
В заключение еще раз отметим проблему классификации шизофрении с учетом предстоящего пересмотра МКБ и принятия DSM-V. Как уже было указано, в настоящее время систематика шизофрении в современных классификациях [36, 88], и прежде всего МКБ и DSM, далека от концептуального принятия всем психиатрическим сообществом, что связано с недостаточным пониманием не только этиопатогенетических механизмов шизофрении, но и других психических заболеваний, особенно относящихся к группе «эндогенных».
Таким образом, укажем на адекватность пути постепенного совершенствования систематики диагноза с учетом накапливающихся данных новых исследований психических расстройств, поскольку цель большинства дополнений к содержанию диагностических руководств (например, БАР типа ІІ, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, депрессивное расстройство личности и постпсихотическое депрессивное расстройство) – заполнить пробелы и «белые пятна» вдоль границ существующих категорий, однако с учетом создания новых смежных диагнозов и спорных границ [177]. Кроме того, возможно более продуктивно рассматривать отдельные расстройства как особую комбинацию различных симптомокомплексов, причем каждый симптом будет иметь разную степень неспецифичности и ни один из них не будет полностью специфичным для конкретного расстройства.
В конечном счете, по мнению T.Widiger и A.Lee [177], при создании классификации может появиться структурированная система, состоящая не из конкретных диагнозов, а из групп элементов, набора формообразующих блоков из симптомов-кластеров, с помощью которых можно конструировать множество диагнозов. Возможно, некоторые из этих групп симптомов-кластеров будут встречаться достаточно часто, и исследования позволят обнаружить этиологическую основу их сочетания, вероятно, определяя таким образом в этих случаях значимый категориальный диагноз. В других случаях часто сочетающиеся блоки симптомов получат названия и будут считаться категориальными диагнозами в практических описательных целях даже при отсутствии специфической этиологии. Ключевым моментом этого анализа является то, что основная структура будущих классификаций, по мнению T.Widiger и A.Lee [177], может не состоять из отдельных диагнозов, как в настоящее время. Она скорее может представлять собой упорядоченную матрицу наборов симптомов-кластеров, диагностическую таблицу элементов, которые используются в разных комбинациях для того, чтобы описать богатое разнообразие человеческой психопатологии [177].
Взаимовлияние симптомов различных расстройств встречается так часто и широко, что было бы нерациональным считать их альтернативными проявлениями единого расстройства, а не сочетанной патологии. Например, приблизительно 75% пациентов с дистимическим расстройством имеют в анамнезе эпизоды большого депрессивного расстройства. Насколько целесообразно считать, что эти лица страдают двумя различными расстройствами, а не одним расстройством с хроническими и эпизодическими проявлениями?
Такая точка зрения напоминает подход к хроническим соматическим расстройствам (например, артриту, астме или диабету), при которых время от времени возникают обострения. То, что у некоторых индивидов не развиваются острые проявления (например, не появляются эпизоды большого депрессивного расстройства при наличии дистимии), или то, что у других вначале отмечаются относительно легкие расстройства, не является аргументом, противоречащим указанным взглядам. Скорее это свидетельствует о гетерогенности клинических проявлений в рамках течения расстройства, что является общим признаком и психических, и соматических заболеваний.
То есть гетерогенность лучше определяется при одномоментном (поперечном) рассмотрении, но может быть выявлена и при лонгитудинальном анализе характера течения расстройства [177]. В силу неполноты наших знаний о работе мозга и, соответственно, психических болезнях, именно психиатрия, несмотря на стремление современной медицины к доказательности, опирается нередко на «клиническое суждение» психиатра, которое, по мнению M.Maj [136], является не только средством использования точных критериев классификации, но и позволяет психиатру на его усмотрение «подтянуть» эти критерии до определенной степени. И в этом случае надежность диагноза напрямую определяется большим клиническим опытом и знанием психопатологии [136].
Эту точку зрения, в определенной степени критическую в отношении МКБ и DSM, развивает Ю.С.Савенко [48], определяя «общую фундаментальную ошибку – механический перенос методологии, отработанный на соматической медицине, на психиатрию, игнорируя ее специфику и прежде всего ее антропологический, многоуровневый, а не одноуровневый биологический характер». Именно удаление из DSM-V (что может быть предшественником ревизии в этом же направлении в МКБ) клинических форм шизофрении, с нашей точки зрения, является наиболее дискутабельным, поскольку это нивелирует огромный пласт исследований психопатологии шизофрении (основа клиники), а с введением данного подхода будет способствовать сворачиванию исследований психопатологии шизофрении в будущем, фактически «выбивая фундамент» дальнейшего совершенствования семиотики шизофрении.
В итоге все эти факторы (упрощение клиники до уровня набора кластеров вместо синдромов в диагностических руководствах) могут привести к исчезновению психиатрии как медицинской специальности.
Сведения об авторах
Будза Владимир Георгиевич – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии, медицинской психологии ОрГМА
Антохин Евгений Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, медицинской психологии ОрГМА.
E-mail: antioh73@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Абрамова И.В. Особенности аффективных расстройств в ремиссиях приступообразно-прогредиентной шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1988; 88 (5): 92–7.
2. Авруцкий Г.Я. Некоторые общие закономерности действия психотропных средств при шизофрении. Вопр. психофармакологии. Сб. трудов МНИИ психиатрии МЗ РСФСР. Под ред. Л.Л.Рохлина, Г.Я.Авруцкого. М., 1967; 49: 15–24.
3. Aвруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психически больных. Л.: Медицина, 1975.
4. Авруцкий Г.Я. Изменение клиники и течения психозов в итоге массовой психофармакотерапии и их значение для совершенствования лечебной помощи. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1979; 79 (9): 1387–94.
5. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1981.
6. Авруцкий Г.Я., Мосолов С.Н. Некоторые аспекты соотношения лекарственной терапии и реабилитации у больных эндогенными психозами. Реабилитация больных нервно-психическими заболеваниями и алкоголизмом. Тезисы доклада конференции. Ленинград, 25–26 ноября 1986 г. Под ред. М.М.Кабанова. Л.: ЛНИПНИ, 1986; с. 151–4.
7. Аддингтон Д. Депрессия и шизофрения. Соц. и клин. психиатрия. 2006; 16 (2): 5–9.
8. Алимов Х.А., Аскаров А.А. Клиника ремиссий и особенности течения приступообразной шизофрении с депрессивно-параноидной картиной. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1975; 75 (1): 98–102.
9. Антохин Е.Ю. «Мишени» антисуицидальной профилактики у больных с постпсихотической депрессией при первом эпизоде шизофрении. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Психическое здоровье населения как основа национальной безопасности России» и научно-практическая конференция «Современные проблемы социальной и клинической сексологии» (тезисы). Под ред. проф. Н.Г.Незнанова, проф. К.К.Яхина. СПб., 2012; с. 324–5.
10. Антохин Е.Ю., Горбунова М.В., Крюкова Е.М., Соломатова Т.А. Взаимосвязь самостигматизации и тревожности у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания. Вестн. СПб ГУ. 2008; 11 (3): 55–64.
11. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Крюкова Е.М. и др. Структура психологической адаптации у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания. Уральский мед. журн. 2010; 66 (1): 59–64.
12. Антохин Е.Ю., Будза В.Г., Шлафер М.И. и др. Клиника первого психотического эпизода шизофрении: возможности психотерапии и психосоциальной работы. Психотерапия и психосоциальная работа в психиатрии. Под ред. О.В.Лиманкина, С.М.Бабина. СПб.: Таро, 2013; с. 184–94.
13. Aнуфриев А.К. Скрытые эндогенные депрессии. Вып. 2. Клиническая систематика. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1978; 78 (8): 1202–8.
14. Аширбеков Б.М. Постшизофренические депрессии: клинико-социальный аспект (обзор). Вопр. ментальной медицины и экологии. 2007; 13 (3): 21–34.
15. Балашова Л.Н. Типы ремиссий и вопросы трудоспособности у больных депрессивно-параноидной шизофренией. Шизофрения. Вып. 2. Сб. трудов IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. Под ред. А.В.Снежневского, Л.Л.Рохлина. М., 1965; 4: 405–8.
16. Баркан Д.В. Депрессивный синдром в патоморфозе шизофрении. Депрессии и их лечение. Сб. науч. трудов ЛНИПНИ им. В.М.Бехтерева. Под ред. Т.Я.Хвиливицкого, Ю.Л.Нуллера. Л., 1973; 67: 48–52.
17. Вовин Р.Я., Гусева О.В. «Постпсихотические депрессии» как проблема при реабилитации больных приступообразной шизофренией. Реабилитация больных нервно-психическими заболеваниями и алкоголизмом. Тезисы доклада конференции. Ленинград, 25–26 ноября 1986 г. Под ред. М.М.Кабанова. Л.: ЛНИПНИ, 1986; с. 173–5.
18. Гусева О.В. Депрессивные состояния на поздних этапах приступов шизофрении (клинико-психопатологическое исследование). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Л., 1990.
19. Двирский А.А., Двирский А.Е. К истокам формирования концепций раннего слабоумия в работах Э.Крепелина и шизофрении в работах Е.Блейлера. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2011; 111 (11): 62–5.
20. Жариков Н.М. Клинические особенности ремиссий при шизофрении в отдаленном периоде заболевания. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1960; 60 (4): 469–73.
21. Жислин С.Г. О влиянии психотропных средств на течение шизофрении. Шизофрения. Вып. 2. Сб. трудов IV Всесоюзного съезда невропатологов и психиатров. Под ред. А.В.Снежневского, Л.Л.Рохлина. М., 1965; 4: 267–74.
22. Зальцман Г.И. Острые бредовые синдромы (клинико-психопатологическое исследование). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ташкент, 1968.
23. Зальцман И.Г. О содержании диагностической категории «постшизофреническая депрессия» (комментарии к одной из рубрик МКБ-10). Актуальные вопросы психиатрии. Сб. научных трудов к 100-летию Семипалатинск. ОЦПЗ. Под ред. Г.М.Кудьяровой. Семипалатинск, 1996; с. 211–4.
24. Ильина Н.А. История развития учения о шизофренических реакциях. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2006; 4: http://www.mediasphera.ru/journals/korsakov/ detail/44/383
25. Кербиков О.В., Коркина М.В., Наджаров Р.А., Снежневский А.В. Шизофрения. Психиатрия. М.: Медицина, 1968; с. 242–89.
26. Кириллова М.Г. Особенности эмоциональных реакций в общении у больных шизофренией с депрессивными расстройствами. Ранняя диагностика и прогноз депрессий. Сб. научных трудов. Под ред. В.В.Ковалева. М.: Изд-во МНИИП МЗ РСФСР, 1989; с. 81–5.
27. Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Депрессии при шизофрении и алкоголизме. Клиника и лечение. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2009.
28. Концевой В.А. Шизофрения с приступообразно-прогредиентным течением (психопатология и типология приступов). Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1974; 74 (1): 112–8.
29. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М., 1913.
30. Левинсон А.Я. Возникновение циркулярности как проявление патоморфоза шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1976; 76 (12): 1843–7.
31. Левит В.Г. О поддерживающем и купирующем лечении шизофрении нейролептическими средствами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1960; 60 (5): 602–11.
32. Мазаева Н.А., Абрамова И.В. Об одной из разновидностей течения приступообразной шизофрении с аффективными расстройствами в ремиссиях. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1986; 86 (5): 719–25.
33. Мазо Г.Э. Влияние депрессии на течение шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2006; 8 (3): 22–4.
34. Макеев Г.А. О сдвигах в клинике и течении шизофрении. Вопр. психиатрии. Сб. науч. трудов. Под ред. Г.И.Зальцман. Алма-Ата: АГМИ, 1976; с. 22–3.
35. Маркис Л.А. Суицидальные попытки у больных, страдающих шизофренией. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Тарту, 1972.
36. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств. Клинические описания и указания по диагностике. Под ред. Ю.Л.Нуллера, С.Ю.Циркина. СПб.: Оверлайд, 1994.
37. Морковкин В.М., Каплин Г.П., Ромель Т.Э. и др. К вопросу о лекарственном патоморфозе шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1980; 80 (5): 745–8.
38. Морозова Т.Н. Влияние аминазинотерапии на динамику депрессивно-параноидной формы шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1961; 61 (4): 589–93.
39. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Мед. информ. агентство, 1995.
40. Мухин А.А. Круглый стол по проблеме депрессий при шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2008; 4. http://old.con-med.ru/magazines/special/psychiatry/article/17107
41. Наджаров Р.А. Формы течения шизофрении. Шизофрения: мультидисциплинарное исследование. Под ред. А.В.Снежневского. М.: Медицина, 1972; с. 16–76.
42. Наджаров Р.А. Шизофрения. Справочник по психиатрии. Под ред. А.В.Снежневского. М.: Медицина, 1985; с. 83–100.
43. Озола М.Я. Терапевтический патоморфоз шизофрении, протекающей с параноидными расстройствами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1970; 70 (4): 600–5.
44. Оруджев Я.С., Магнитская К.Б., Романенко А.А. Клинико-социальный прогноз приступообразной шизофрении. Восьмой Всесоюзный съезд невропатологов, психиатров и наркологов. Тезисы доклада. М., 1988; 2: 367–9.
45. Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные психозы. М.: Медицина, 1975.
46. Рабинович М.М. К вопросу об оценке антиманиакального эффекта аминазина (терапевтическое действие, побочные явления и «депрессогенный эффект»). Депрессии и их лечение. Сб. науч. трудов ЛНИПНИ. Под ред. Т.Я.Хвиливицкого, Ю.Л.Нуллера. Л., 1973; 67: 114–7.
47. Распопова Н.И., Попов А.О., Павликов В.Г., Терлоев А.А. Мотивация суицидальных тенденций у лиц с психическими расстройствами. Психиатрия, психотерапия, наркология. 2004; 2 (2): 31–5.
48. Савенко Ю.С. Какую парадигму реализуют международные классификации психических болезней? Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15 (5). http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_ psikhofarmakoterapiya _im_p_b_ganushkina/215462/ 215457
49. Сербский В.П. К вопросу о раннем слабоумии (dementia praecox). Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1902; 1–2: 33–60.
50. Смулевич А.Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1961; 61 (2): 236–46.
51. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
52. Смулевич А.Б. Психопатология и клиника депрессий, развивающихся при шизофрении. Психиатр. и психофармакотер. 2003; 5 (5): 184–6.
53. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. Психопатология и терапия шизофрении на неманифестных этапах процесса. Психиатр. и психофармакотер. 2005; 7 (4). http://old.con-med.ru/magazines/special/psychiatry/article/10882
54. Смулевич А.Б. Дубницкая Э.Б. Транснозологическая ритмологическая модель депрессий (к проблеме систематики аффективных расстройств). Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15 (5); http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/215462/215450
55. Снежневский А.В. Об особенностях течения шизофрении. Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1960; 60 (9): 1163–75.
56. Тиганов А.С. Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики. Депрессии и коморбидные расстройства. Под ред. А.Б.Смулевича. М.: Изд-во РАМН НЦПЗ, 1997; с. 12–26.
57. Федоров Я. О. Патоморфоз шизофрении в 70–90-е годы ХХ в. Психотерапия. 2004; 11: 34–7.
58. Хвиливицкий Т.Я., Малахов Б.Б. Трудовая терапия и фармакологическое лечение больных шизофренией в амбулаторных условиях. Л.: Медицина, 1975.
59. Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Дифференцированная терапия постпсихотических депрессивных и депрессивно-бредовых состояний у больных шизоаффективным психозом. Аффективные и шизоаффективные психозы. Материалы научно-практической конференции. Москва, 7–8 апреля 1998 г. Под ред. Г.П.Пантелеевой, М.Я.Цуцульковской. Изд-во НЦПЗ РАМН. Библиотека; http://www.psychiatry.ru
60. Чайка Ю.Ю. К проблеме постшизофренических депрессий. Журн. психиатр. и мед. психологии. 1999; 1: 117–21.
61. Шаюсупова А.У. Депрессивные и маниакальные состояния в клинике шизофрении. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ташкент, 1966.
62. Шмуклер А.Б. Проблемы шизофрении в современных исследованиях: достижения и дискуссионные вопросы. М., 2011.
63. Шмуклер А.Б. Современные подходы к диагностике шизофрении и расстройств шизофренического спектра. Психиатр. и психофармакотер. 2013; 15: 5; http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_ psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/215462/215458
64. Шумская К.Н. Постшизофренические депрессии (психопатологические особенности и вопросы типологии, клинические подходы, терапевтические особенности). Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Изд-во НЦПЗ РАМН. Библиотека. М., 1999; http://psychiatry.ru/dissert/shumskaya.html
65. Andreasen NJ, Olsen SC, Dennert MR. Ventricular enlargement in schizophrenia: relationship to positive and negative symptoms. Am J Psychiat 1982; 139: 297–302.
66. Antokhin EYu. Protect psychological mechanisms of postpsychotic depression in patients at first episode of schizophrenia. Ceska a Slovenska Psychiatrie 2012; 108 (1): 217–8.
67. Antokhin EYu, Budza VG, Kryukova EM, Lazareva NE. The structure of the psychological adaptation in schizophrenia patients with the first psychotic episode. Europ Psychiat 2010; 25: s1: 1144.
68. Ayd FJ. The depot fluphenazines: A reappraisal after 10 years' clinical experience. Am J Psychiat 1975; 132: 491–500.
69. Barnes TRE, Curson DA, Liddle PF, Patel M. The nature and prevalence of depression in chronic schizophrenic inpatients. Brit J Psychiat 1989; 154: 486–91.
70. Baxter LR, Schwartz JM, Phelps ME et al. Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 243–50.
71. Berman KF, Doran AR, Pickar D, Weinberger DR. Is the mechanism of prefrontal hypofunction in depression the same as in schizophrenia? Regional cerebral blood flow during cognitive activation. Brit J Psychiat 1993; 162: 183–92.
72. Berrios GE, Bulbena A. Postpsychotic depression: the fulbourn cohort. Acta Psychiat Scand 1987; 76: 89–93.
73. Bland RC, Newman SC, Orn NH. Schizophrenia: life time comorbidity in a community sample. Acta Psychiat Scand 1987; 75: 383–91.
74. Bleuler E. Die Prognose der Dementia praecox (schizophreniagruppe). Allgemeine Leitschrift fur Psychiatriatrie 1908; 65 (3): 436–64.
75. Bleuler E. Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien. Leipzig 1911.
76. Bleuler E. Руководство по психиатрии (1916 г.). Пер. с нем. Берлин 1920.
77. Boks MP, Hoogendoorn M, Jungerius BJ et al. Do mood symptoms subdivide the schizophrenia phenotype? association of the GMP6A gene with a depression subgroup. Am J Med Gen B Neuropsychiat Gen 2007.
78. Bowers MB, Astrachan BM. Depression in acute schizophrenia psychosis. Am J Psychiat 1967; 123: 976–9.
79. Buckley PF. Prevalence and consequences of the dual diagnosis of substance abuse and severe mental illness. J Clin Psychiat 2006; 67: 5–9.
80. Buckley PF, Miller BJ, Lehrer DS, Castle DJ. Psychiatric Comorbidities and Schizophrenia. Schizophr Bull 2009; 35 (2): 383–402.
81. Caldwell CB, Gottesman II. Schizophrenics kill themselves too: A review of risk factors for suicide. Schizophr Bull 1990; 16 (4): 571–89.
82. Campbell S, Marriott M, Nahmias C, MacQueen GM. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiat 2004; 161: 598–607.
83. Chemerinski E, Bowie Ch, Anderson H, Harvey PhD. Depression in Schizophrenia: Methodological artifact or distinct feature of the illness? J Neuropsychiat Clin Neurosciences 2008; 20: 431–40.
84. Cornblatt BA, Lencz T, Smith CW et al. The schizophrenia prodrome revisited: a neurodevelopmental perspective. Schizophr Bull 2003; 29: 633–51.
85. Coplerud E, Depue RA. The diagnostic ambiguity of postpsychotic depression. Schizophr Bull 1978; 4 (4): 477–80.
86. Craddock N, Owen MJ. The Kraepelinian dichotomy – going, going... but still not gone. Brit J Psychiat 2010; 196: 92–5.
87. De Alarcon R, Carney MWP. Severe depressive mood changes following slow-release intramuscular fluphenazine injection. Brit Med J 1969; 3: 564–7.
88. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. (DSM-5). Am Psychiat Association. Washington DC, 2013.
89. Donlon PT, Rada RT, Arora KK. Depression and the reintegration phase of acute schizophrenia. Am J Psychiat 1976; 133: 1265–8.
90. Drake RF, Cotton PG. Depression, hopelessness, and suicide in chronic schizophrenia. Brit J Psychiat 1986; 148: 554–9.
91. Emerich DF, Sanberg PR. Neuroleptic dysphoria. Biolog Psychiat 1991; 29: 201–3.
92. Fadda S, Muller С. La depression postschizophrenigue. Ann Médico-Psychologiques 1975; 133 (1): 65–71.
93. Falloon I, Watt DC, Shepherd M. A comparative controlled trial of pimozide and fluphenazine decanoate in the continuation therapy of schizophrenia. Psychol Med 1978; 8: 59–70.
94. Felmet K, Zisook S, Kasckow JW. Elderly Patients with Schizophrenia and Depression: Diagnosis and Treatment. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses 2011; e239–50.
95. Floru L, Heinrich K, Wittek F. The problem of postpsychotic schizophrenic depression and their pharmacological induction. Int Pharmacopsychiat 1975; 10: 230–9.
96. Galderisi S, Mucci A, Bitter I et al. Persistent negative symptoms in first episode patients with schizophrenia: results from the European First Episode Schizophrenia Trial Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23 (3): 196–204.
97. Galdi J, Rieder RO, Silber D, Bonato RR. Genetic factors in the response to neuroleptics in schizophrenia: a pharmacogenetic study. Psychol Med 1981; 11: 713–28.
98. Galdi J. The causality of depression in schizophrenia. Brit J Psychiat 1983; 142: 621–5.
99. Górna K, Jaracz K, Wrzyszczyńska L, Rybakowski F. Quality of life and depression in schizophrenic patients. Advances Med Sciences 2007; 52 (1): 108–11.
100. Green MF, Nuechterlein KH, Ventura J, Mintz J. The temporal relationship between depressive and psychotic symptoms in recent-onset schizophrenia. Am J Psychiat 1990; 147: 179–82.
101. Guse SB, Robins E. Suicide and primary affective disorders. Brit J Psychiat 1970; 117: 437–48.
102. Hafner H, Loffler W, Maurer K et al. Depression, negative symptoms, social stagnation and social decline in the early course of schizophrenia. Acta Psychiat Scand 1999; 100 (2): 105–18.
103. Hafner H, Maurer K, Trelndler G et al. The early course of schizophrenia and depression. Euro Arch Psychiat Clin Neurosci 2005; 255: 167–73.
104. Harrow M, Grinker R, Holzman P, Kayton L. Anhedonia and schizophrenia. Am J Psychiat 1977; 134: 794–7.
105. Harrow M, Fichtner CG, Grossman LS et al. Neuroleptic depression in schizophrenia. Biolog Psychiat 1991; 30: 845–7.
106. Harrow M, Yonan CA, Sands JR, Marengo J. Depression in schizophrenia: are neuroleptics, akinesia, or anhedonia involved? Schizophr Bull 1994; 20: 327–38.
107. Heckers S, Barch DM, Bustillo J et al. Structure of the psychotic disorders classification in DSM-5. Schizophr Res 2013; 150 (1): 11–4.
108. Heilä H, Isometsä ET, Henriksson MM et al. Suicide and schizophrenia: a nationwide psychological autopsy study on age- and sex-specific clinical characteristics of 92 suicide victims with schizophrenia. Am J Psychiat 1997; 154: 1235–42.
109. Heinrich K. Das postremissive Erschdpfungs-Syndrom als multikonditionale depressive Reaktionsform Schizophrener. In: H.Hippius, H.Selbach (eds): Das depressive Syndrom. Munchen, Berlin, Wien. Urban und Schwarzenberg 1969; p. 453–6.
110. Helmchen H, Hippius H. Depressive Syndrome im Verlauf neuroleptischer Therapie. Nervenarzt 1967; 38: 455–8.
111. Helmchen H, Hippius H. Pharmakogene Depression. In: H.Hippius, H.Selbach (eds). Das depressive Syndrom. Munchen, Berlin, Wien. Urban und Schwarzenberg 1969.
112. Herz MI, Melville C. Relaps in schizophrenia. Am J Psychiat 1980; 137: 801–5.
113. Hirsch SR, Gaind R, Rohde PD et al. Outpatients maintenance of chronic schizophrenic patients with long-acting fluphenazine: double-blind placebo trial. Brit J Psychiat 1973; 1: 633–7.
114. Hirsch SR, Jolley AG, Barnes TRE et al. Dysphoric and depressive symptoms in chronic schizophrenia. Schizophr Res 1989; 2: 259–64.
115. Hoedemaker FS. Psychotic episodes and postpsychotic depression in young adults. Am J Psychiat 1970; 127: 606–10.
116. Hogarty GE, Munetz MR. Pharmacogenic depression among outpatient schizophrenic patients: a failure to substantiate. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 17–24.
117. Honea R, Crow TJ, Passingham D, Mackay CE. Regional deficits in brain volume in schizophrenia: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies. Am J Psychiat 2005; 162: 2233–45.
118. House A, Bostock J, Cooper J. Depressive syndromes in the year following onset of first schizophrenic illness. Brit J Psychiat 1987; 151: 773–9.
119. Huber G, Gross G, Schuttler R. Schizophrenie. Eine verlaufs und sozialpsychiatrische Langzeitstudie. Berlin–Heidelberg–NY: Springer–Verlag, 1979.
120. Johnson DA. Studies of depressive symptoms in schizophrenia I. The prevalence of depression and its possible cause. Brit J Psychiat 1981; 139: 89–101.
121. Johnson DA. Significance of depression in the prediction of relapse in chronic schizophrenia. Brit J Psychiat 1988; 152: 320–3.
122. Kahlbaum K. Die Gruppierung der psychishen Krankheiten und die Einteilung der Seelenstorungen. Dansing 1863.
123. Kahlbaum K. Klinische Abhandlungen uber psychische Krankheiten. I Heft. Die Katatonie. Berlin 1874.
124. Kaplan HI, Sadock BJ. Клиническая психиатрия. В 2 т. Пер. с англ. М.: Медицина, 1998; 1.
125. Kayton L, Beck J, Koh D. Postpsychotic state, convalescent environment and therapeutic relationship in schizophrenic outcome. Am J Psychiat 1976; 133 (11): 1269–74.
126. Kessler RC, Crum RM, Warner LA et al. Lifetime co-occurrence of DSMIII-R alcohol abuse and dependence with other psychiatric disorders in the National Comorbidity Study. Arch Gen Psychiat 1997; 54: 313–21.
127. Klein DN, Williamson P. Premomid adjustment and affective symptomatology in schizophrenia. J Nerv Ment Dis 1981; 169 (8): 497–502.
128. Knights A, Hirsch SR. Revealed depression and drud treatmen for schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1981; 38 (7): 806–11.
129. Kraepelin E. Uber den Einfluss acuter Krankheiten auf die Enstehnung von Geisteskrankheiten. Archiv fur Psichiatrie 1881–1882; 11–12.
130. Kraepelin E. Richtungen der psychiatrischen Forschung. Leipzig 1887.
131. Kraepelin E. Lehrbuch der Psichiatrie. V Aufl Leipzig 1896.
132. Kraepelin E. Lehrbuch der Psichiatrie. VI Aufl Leipzig 1899.
133. Kraepelin E. Psychiatrie 8 Aufl, B III; Leipzig 1913.
134. Leff J. Depressive symptoms in the course of schizophrenia.
In: L.De Lisi (ed). Depression in Schizophrenia. Washington 1990;
p. 3–23.
135. Mackinnon BL. Postpsychotic depression and the need for personal significance. Am J Psychiat 1977; 134 (4): 427–9.
136. Maj M. «Клиническое суждение» и диагностика большой депрессии в DSM-5. Всемирная психиатрия. 2013; 2; http://con-med.ru/magazines/vsemirnaya_psikhiatriya/215449/215425
137. Maj M. The DSM-5 approach to psychotic disorders. Is it possible to overcome the «inherent conservative bias»? Schizophr Res 2013; 150 (1): 38–9.
138. Malaspina D, Owen MJ, Heckers S et al. Schizoaffective disorder in the DSM-5. Schizophr Res 2013; 150 (1): 21–5.
139. Mandel MR, Severe JB, Schooler NR et al. Development and prediction of post psychotic depression in neuroleptic treated schizophrenics. Arch Gen Psychiat 1982; 39: 197–203.
140. Martin RL, Cloninger CR, Guze SB, Clayton PB. Frequency and differential diagnosis of depressive syndromes in schizophrenia. J Clin Psychiat 1985; 46 (11): 9–13.
141. McGlachan T, Carpenter WT. An investigation of the postpsychotic depressive syndrome. Am J Psychiat 1976; 133: 14–8.
142. McGlachan T, Carpenter WT. Postpsychotic depression in schizophrenia. Arch Gen Psychiat 1976; 33: 231–9.
143. McGlachan T, Carpenter WT. Affective symptoms and the diagnosis of schizophrenia. Schizophr Bull 1979; 5 (5): 547–53.
144. Meehl PE. Schizotaxia, schizotypy, schizophrenia. Am Psycholog 1962; 17: 827–38.
145. Meltzer HY, Fatemi H. Самоубийство при шизофрении: эффект клозапина. Соц. и клин. психиатрия. 1996; 2: 86–91.
146. Merikangas KR, Ames M, Lui L. The impact of comorbidity of mental and physical conditions on sole disability in the US adult household population. Arch Gen Psychiat 2007; 64 (10): 1180–8.
147. Möller H-J, Zerssen DV. Depressive states occurring during the neuroleptic treatment of schizophrenia. Schizophr Bull 1982; 8 (1): 109–17.
148. Mulholland C, Cooper S. The symptom of depression in schizophrenia and its management. Advances Psychiat Treatment 2000; 6: 169–77.
149. Muller P. Depressive Syndrome in Verlauf schizophrener Psychosen. Klinische Studi zur Psychopathologic and Pharmakogenese. Stuttgart: F.Enke. Verlad 1981.
150. Muller PS. Increasing rates of depression. JAMA 1989; 262 (7): 899.
151. Mundt C. Die psychopathologie des langzeitverlaufs schizophrener erkrankungen. Nervenarzt 1981; 52 (9): 493–505.
152. Munro JG, Hardiker TM, Leonard DP. The dexamethasone suppression test in residual schizophrenia with depression. Am J Psychiat 1984; 141: 250–2.
153. Planansky K, Johnston R. Depressive syndrome in schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica 1978; 57: 207–18.
154. Plasky P. Antidepressant usage in Schizophrenia. Schizophr Bull 1991; 17 (4): 649–57.
155. Pogue-Geile MF, Harrow M. Negative symptoms in schizophrenia: Their longitudinal course and prognostic significance. Schizophr Bull 1985; 11: 427–39.
156. Rada RT, Donlon PJ. Depression and the acute schizophrenic process. J Psychosomatics 1975; 16: 116–9.
157. Regier DA, Farmer ME, Rae DS et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 1990; 264: 2511–8.
158. Rifkin A. Akinesia. Arch Gen Psychiat 1975; 32: 672–4.
159. Roth S. The seemingly ubiquitous depression following acute shizophrenic epizodes, a neglected area of clinical discussion. Amer J Psychiat 1970; 127 (1): 51–8.
160. Roy A. Suicide in chronic schizophrenia. Brit J Psychiat 1982; 141: 171–7.
161. Roy A, Thompson R, Kennedy S. Depression in chronic schizophrenia. Brit J Psychiat 1983; 142: 465–70.
162. Roy A. Do neuroleptics cause depression? Biol Psychiat 1984; 19: 777–81.