Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2014

Резюме. Приводятся данные обсервационной программы ДЖАЗ, касающиеся частоты формирования ремиссии, ее предикторов, а также переносимости агомелатина. В 9 клинических центрах были набраны 310 пациентов, из них 294 полностью завершили исследование. Включались пациенты с симптомами тревоги в структуре большого депрессивного эпизода, которым назначался агомелатин в дозе 25 мг/сут вечером, продолжительность терапии составила 8 нед. Динамика состояния пациентов оценивалась при помощи психометрических шкал: HDRS-17, CGI-I, ShARS, STAI, BSS, LSEQ. Доля пациентов, достигших ремиссии, составила 69%. Предикторами эффективности терапии являлись: молодой возраст, единичный депрессивный эпизод, назначение агомелатина в качестве первого антидепрессанта и изначально высокий уровень тревоги. Была подтверждена высокая переносимость агомелатина (нежелательные явления встречались в 5,5% случаев).
Ключевые слова: агомелатин, тревога, депрессия, ремиссия, переносимость.

The results of observational studies JAZZ: remission, predictors of its formation
and tolerability of Valdoxane (agomelatine) in patients with anxious depression
within major depressive disorder

A.S.Avedisova, K.V.Zakharova, М.P.Marachev
Therapy of Mental & Behaviour Disorders Department Serbsky National Research Centre for Social & Forensic
Psychiatry

Summary. The observational program JAZZ data on the frequency of remission, its predictors, and tolerability of agomelatine. In 9 clinical centers were enrolled 310 patients, of whom 294 completed the study. Included patients with symptoms of anxiety in the structure of a major depressive episode, which was administered at a dose of agomelatine 25 mg/day in the evening, the duration of treatment was 8 weeks. The effects were assessed using psychometric scales: HDRS-17, CGI-I, ShARS, STAI, BSS, LSEQ. Proportion of patients achieving remission was 69%. Predictors of treatment efficacy were: young age, a single depressive episode, agomelatine appointment as the first antidepressant and initially high levels of anxiety. Was confirmed by the high tolerability of agomelatine (adverse events occurred in 5,5% of cases).
Key words: agomelatine, anxiety, depression, remission, tolerability.

В настоящей статье продолжают обсуждаться результаты обсервационной программы ДЖАЗ: эффективность и безопасность препарата Вальдоксан (агомелатин) при лечении пациентов с тревожной депрессией в рамках большого депрессивного расстройства, в которой принимали участие 9 российских центров. Данные, касающиеся эффективности препарата, его влияния на симптоматологический профиль тревожной депрессии (с акцентом на тревогу, инсомнию и суицидальность), уже опубликованы [1]. Эта статья посвящена анализу частоты формирования ремиссии, предикторов ее формирования и переносимости агомелатина.
Напомним некоторые сведения о дизайне исследования. В него включались пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с диагнозами: «депрессивный эпизод умеренный (F32.1) или тяжелый (F32.2) без психотических симптомов», «рекуррентное депрессивное расстройство; умеренный (F33.1) или тяжелый (F33.2) депрессивный эпизод без психотических симптомов»; с суммой баллов по шкале HDRS-17 не менее 17, по шкале самооценки тревоги Шихана – не менее 30. Вальдоксан назначался в стартовой терапевтической дозе 25 мг, которая (в случае недостаточного, по мнению исследователя, эффекта препарата) могла быть повышена до 50 мг однократно вечером. В ходе 8-недельного периода наблюдения было предусмотрено 7 визитов с применением психопатологического, общесоматического (артериальное давление – АД, частота сердечных сокращений – ЧСС, биохимический анализ крови, измерение массы тела) и психометрического (HDRS-17, шкала самооценки тревоги Шихана – ShARS, шкала самооценки уровня тревожности Спилберга–Ханина – STAI, шкала суицидальных мыслей Бека – BSS, шкала оценки показателей сна – LSEQ) обследований.
Критерием ремиссии являлась редукция балла по шкале HDRS-17 до 7 и ниже. Переносимость терапии оценивалась по следующим показателям: перечню и частоте серьезных нежелательных явлений (НЯ); перечню и частоте НЯ с объективной (врачами) и субъективной (пациентами) оценкой переносимости терапии (отличная, хорошая, удовлетворительная и плохая). Безопасность препарата характеризовалась влиянием длительной терапии на основные жизненные показатели (АД, ЧСС), на функции печени (аспартатаминотрансфераза – АСТ, аланинаминотрансфераза – АЛТ), на щелочную фосфатазу (ЩФ) и общий билирубин (ОБ) крови.
Всего в исследование были включены 310 пациентов, из которых 294 (94,8%) человека полностью завершили программу и составили клинический материал для данной программы.
В качестве сопутствующей психотропной терапии (43 человека; 14,62%) назначались диазепам – сибазон, релиум (6,12%), феназепам (3,06%), гидроксизин – атаракс (2,38%), медазепам – мезапам (2,04%), оксазепам – нозепам (0,34%). Несмотря на то что алпразолам и депакин хроно были запрещены протоколом, их получали 2 пациентов (по 0,34%).

Частота формирования ремиссии при тревожной депрессии

Доля пациентов, достигших ремиссии (по HDRS-17) к концу терапии агомелатином, составила 69,05%. Полученные показатели существенно выше, чем в других работах, посвященных изучению эффективности антидепрессантов у пациентов с тревожной депрессией. Так, в исследовании STAR-D [2], одной из целей которого являлось сравнение эффективности антидепрессивной терапии у пациентов с тревожной депрессией и депрессией без тревоги, процент больных, достигших ремиссии при тревожной депрессии, составил 22,2% (а при депрессии без тревоги – 33,4%), что в 3 раза ниже, чем в настоящей программе.
Несколько более высокий процент ремиссии отмечен в работе В.В.Читловой (26,8%) [3], в задачи которой входила оценка эффективности монотерапии флувоксамином пациентов с тревожной депрессией. Таким образом, результаты данной программы вносят коррекцию в широко распространенное мнение о низкой эффективности антидепрессантов при сочетании депрессии и тревоги. В соответствии с исследованиями, формирующими это мнение, присоединение тревоги к депрессии требует больше времени для достижения ремиссии [4–6], а эффективность терапии антидепрессантами при этом снижается [2, 6–10].
Частота формирования ремиссии не зависела от повышения дозы назначаемого препарата. В ходе настоящей программы Вальдоксан в дозе 25 мг/сут принимали 61,56% (n=181), тогда как 38,44% (n=113) пациентам доза была повышена до 50 мг. Процент достижения ремиссии оказался в 2 раза выше при стабильной дозировке (25 мг), чем при ее повышении до 50 мг (81,22% vs 49,56%). Таким образом, в соответствии с полученными результатами стремление врачей добиться более существенного эффекта при наращивании дозы агомелатина не всегда достигает своей цели и, возможно, стратегией повышения эффекивности в данном случае является увеличение длительности применения препарата до 12 нед, что рассматривается в ряде работ в качестве тактики ведения пациентов при отсутствии ремиссии [11].
Анализ терапевтических ремиссий с учетом дименсионального подхода, в рамках которого феноменология ремиссий представлена в виде 4 вариационных рядов: бессимптомная ремиссия – моносимптоматическая ремиссия – полисимптоматическая ремиссия – ремиссия со структурой малой депрессии [12], позволил выявить различия между клинически однородной группой пациентов с тревожной депрессией (ДЖАЗ) и клинически гетерогенной группой больных с депрессией, у которых только в 11,6% случаев состояние определялось тревожной депрессией [12]. Несмотря на высокую частоту достижения ремиссии у больных, вошедших в исследование ДЖАЗ (69,05%), бессимптомная (полная ремиссия) формировалась только в 4,93% случаев. В остальных наблюдениях (95,07%) речь шла о симптоматической (неполной) ремиссии.
В исследовании Л.С.Канаевой [12] полная ремиссия формировалась в 4 раза чаще – 22,4%. Для пациентов, принявших участие в исследовании ДЖАЗ, было характерно формирование неполных ремиссий со структурой симптоматики, описываемой как «малая депрессия» (35,96%), ключевой характеристикой которой является наличие гипотимии в сочетании с факультативной симптоматикой. На долю моносиптоматической (наличие стойкого изолированного остаточного симптома, чаще всего тревожного, соматовегетативного, инсомнического или ипохондрического спектров) и полисимптоматической (констелляция факультативных для депрессивного состояния симптомов) ремиссии приходилось 59% случаев. При этом среднее число остаточных симптомов на 1 пациента было существенно выше в группе пациентов ДЖАЗ (5,5 vs 2,2); табл. 1.



Как видно из табл. 2, спектр остаточной симптоматики в структуре ремиссии у пациентов с тревожной депрессией характеризовался высокой частотой психической (71,4%) и соматической (58,1%) тревоги и снижения активности/работоспособности (54,6%). У многих больных в ремиссии отмечались общие соматические симптомы (45,8%) и депрессивное настроение (35,96%). Частота остальных симптомов была существенно ниже (чувство вины, все виды инсомний, заторможенность, ажитация, соматические симптомы желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, изменения массы тела, критика к болезни, генитальные, ипохондрические симптомы). Суицидальные намерения редуцировались полностью и не наблюдались ни у одного пациента, достигшего ремиссии. В сравнении с этой остаточной симптоматикой спектр резидуальных расстройств в структуре терапевтической ремиссии при клинически гетерогенной депрессии характеризовался преобладанием инсомнических проявлений, чувства вины, генитальных симптомов, заторможенности, ипохондрии и общих соматических симптомов.

Предикторы формирования ремиссии при терапии агомелатином пациентов с тревожной депрессией

С целью определения предикторов эффективности терапии было проведено изучение влияния социодемографических и клинических характеристик (пол, возраст, тяжесть депрессии, тяжесть тревоги в начале терапии, диагноз, очередность назначения препарата и его доза) на формирование ремиссии (табл. 3). На частоту формирования ремиссии не оказывали статистически значимого влияния пол пациента (64,81% – у мужчин, 70% – у женщин) и тяжесть депрессии (69,12% при HDRS-17<25 и 68,89% при HDRS-17>25 баллов). Все остальные исследуемые показатели имели статистически достоверное значение для наступления ремиссии. Так, у пациентов моложе 45 лет ремиссия отмечалась в 73,58% случаев, а у пациентов старше 45 лет – в 62,88% (р≤0,05). Ремиссия у больных с первым депрессивным эпизодом достигалась в 77,78% случаев, при рекуррентном течении заболевания эти цифры были значительно ниже – 48,35% (р≤0,0001). Фоновый уровень тревоги также влиял на частоту формирования ремиссии, которая была выше (82,07%) у пациентов с изначально более высокими показателями тревоги, оцениваемой по самоопроснику Шихана. Пациенты с более низкими фоновыми значениями достигали ремиссии только в 55,86% случаев (р≤0,0001). Более высокий процент достижения ремиссии (69,64%) отмечался у пациентов, которым Вальдоксан назначался в качестве первого антидепрессанта, по сравнению с пациентами, у которых он применялся в качестве замены другого антидепрессанта – 50% (р≤0,05).



Проведенный корреляционный анализ позволил подтвердить приведенные данные о зависимости ремиссии от таких показателей, как возраст и исходный уровень тревоги (ShARS). В то же время корреляционная связь между полом, фоновыми баллами по шкалам HDRS-17 и BSS, а также показателями реактивной и личностной тревожности выявлена не была.
Сравнивая время наступления ремиссии при тревожной и атипичной депрессии [13] в процессе терапии Вальдоксаном, следует отметить, что у пациентов данного исследования пик формирования ремиссии приходился на период с 4 по 8-ю неделю, в то время как при атипичной депрессии ремиссия начинала формироваться в более ранние сроки уже с 3-й недели, тогда как к 6-й неделе темпы становления ремиссии значительно снижались (табл. 4).



Как следует из наших предшествующих исследований [13, 14], первичный респонс – ПР (т.е. редукция симптоматики в процессе терапии на 25%) является важным предиктором дальнейшего прогноза терапии. Сравнивая ПР при тревожной и атипичной депрессии, можно отметить, что его формирование фиксировалось уже на 1-й неделе лечения (при тревожной депрессии уже на 3-й день), достигая своего максимума на 2-й неделе терапии в обеих группах (34,2% – при тревожной депрессии, 41,5% – при атипичной депрессии). В то же время, если при тревожной депрессии ПР значительно уменьшался к 6-й неделе (5,5%), то для пациентов с атипичной депрессией такая динамика была характерна уже к 4-й неделе (3,7%) исследования (табл. 5).
Выявленная в предшествующих исследованиях [13–15] закономерность, в соответствии с которой более раннее наступление ПР свидетельствует о более ранних сроках формирования ремиссии, была подтверждена и в настоящей наблюдательной программе. Так, пациенты, у которых ПР отмечался в течение первых 2 нед терапии, в 31% случаев достигали ремиссии уже в течение первых 4 нед лечения. Вместе с тем в отличие от применения агомелатина при атипичной депрессии, при которой в случае раннего респонса формирование ремиссии было ограничено 3–5-й неделей, при терапии тревожной депрессии возможность формирования ремиссии сохранялась вплоть до 8-й недели терапии. Например, при наступлении ПР на 4-й неделе ремиссия формировалась на 6 и 8-й неделях применения агомелатина (табл. 6).

Переносимость и безопасность Вальдоксана

НЯ при терапии Вальдоксаном были отмечены только у 17 (5,48%) пациентов. Наиболее часто возникали головная боль (1,94%), тошнота (1,94%), головокружение (1,61%), дневная сонливость (1,61%), реже изжога, заторможенность, напряжение мышц шеи (по 0,32%); табл. 7.



По мнению врачей, НЯ, связанными с приемом препарата, были тошнота (1,61%), головокружение (0,97%), дневная сонливость (0,97%), головная боль, изжога и заторможенность (по 0,32%); табл. 8.
Спектр НЯ у больных, принимавших Вальдоксан в дозе 25 и 50 мг, не изменялся. Однако количество НЯ в случае повышения дозы до 50 мг увеличивалось (кроме заторможенности и напряжения мышц шеи), хотя и не достигало статистически значимого уровня (табл. 9).



Большинство врачей (82,65%) оценили переносимость Вальдоксана (среди тех пациентов, которые полностью завершили курс терапии) как отличную (НЯ отсутствовали), 15,31% – как хорошую (незначительные НЯ). Только
2 (0,68%) человека отметили удовлетворительную переносимость (умеренные нежелательные реакции). Выраженных нежелательных реакций, по мнению врачей, не было. Для 4 (1,36%) человек не было данных по оценке переносимости. Оценка переносимости терапии пациентами
была несколько ниже. Больные реже отмечали отличную переносимость (65,99%), но чаще – хорошую переносимость (31,63%). Умеренные нежелательные реакции отмечали у себя 2 (0,68%) пациента, а выраженные – 1 (0,34%). У 4 (1,36%) пациентов данные о переносимости препарата отсутствовали (см. рисунок).
В процессе обсервационной программы было отмечено два случая, которые можно отнести к серьезным НЯ: 1 пациент на 10-й день был госпитализирован в отделение неврологии (причина госпитализации не указана); у 1 пациента на 7-й день терапии был выявлен сахарный диабет. В ходе терапии масса тела пациентов, хотя и не очень заметно, но статистически достоверно увеличивается (p<0,00001). Более того, это увеличение массы тела является статистически значимым не только за все 8 нед терапии, но даже за 2 нед терапии (p=0,029), что скорее всего говорит о нормализации аппетита (как об одном из критериев эффективности лечения депрессии) и возвращении массы тела к доболезненному уровню (табл. 10).
Влияние терапии на сердечно-сосудистую систему выражалось в снижении ЧСС. Более того, это снижение является статистически значимым не только в конце терапии, но даже после первых 2 нед применения агомелатина (p=0,000013) и в незначительном снижении АД – систолического (САД) и диастолического (ДАД); табл. 11.



В отношении биохмических показателей был выявлен статистически достоверный рост показателя АСТ (p=0,000041). Величина АЛТ также увеличилась, но не достигла статистической значимости (p=0,063). В процессе лечения не выявлено статистически значимых изменений ЩФ (p=0,13).



Вместе с тем количество ОБ статистически значимо увеличилось (p=0,021). Однако, несмотря на повышение значений биохимических показателей, они на всем этапе терапии продолжали оставаться в пределах клинической нормы (табл. 12).

Выводы

1. Доля пациентов, достигших ремиссии к концу терапии Вальдоксаном, составила 69%, что значительно превышает соответствующий показатель, полученный в других исследованиях. Частота формирования ремиссии не зависела от повышения дозы препарата, что предполагает возможность повышения эффективности терапии путем увеличения длительности его применения без наращивания дозировки.
2. Бессимптомная (полная ремиссия) формировалась только в 4,93% случаев. В остальных (95,07%) наблюдениях речь шла о симптоматической (неполной) ремиссии, в спектре которой преобладали психическая и соматическая тревога, а также снижение активности/работоспособности.
3. Благоприятными предикторами эффективности терапии являлись возраст моложе 45 лет, первичный депрессивный эпизод, назначение Вальдоксана в качестве первого антидепрессанта, изначально высокий уровень тревоги. На частоту формирования ремиссии не оказывали статистически значимого влияния пол пациента и тяжесть депрессии.
4. Выявленная в предшествующих исследованиях закономерность, в соответствии с которой более раннее наступление ПР свидетельствует о более ранних сроках формирования ремиссии, было подтверждено в настоящей наблюдательной программе: 1/3 пациентов, у которых ПР отмечался в течение первых 2 нед терапии, достигали ремиссии уже в течение 4 нед лечения.
5. Вальдоксан подтвердил свою высокую переносимость по результатам объективного обследования, а также по мнению врачей и пациентов. НЯ были отмечены только в 5,5% случаев, среди которых преобладали головная боль, тошнота, головокружение и дневная сонливость. Показатели АД, пульса, биохимические параметры не выходили за пределы клинической нормы на протяжении всего периода программы, что свидетельствовало о безопасности применения Вальдоксана.

Сведения об авторах

А.С.Аведисова – д-р мед. наук, проф., рук. отд. терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ ГНЦССП
им. В.П.Сербского Минздрава России
К.В.Захарова – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ ГНЦССП
им. В.П.Сербского Минздрава России
М.П.Марачев – канд. мед. наук, науч. сотр. отд. терапии психических и поведенческих расстройств ФГБУ ГНЦССП
им. В.П.Сербского Минздрава России