Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2014

Резюме. В статье изложены материалы, посвященные проблеме раннего вмешательства в психоз, которые были представлены на XXII Европейском конгрессе психиатров в г. Мюнхене (Германия) 1–4 марта 2014 г.
В статье показано, что основными целями раннего вмешательства на современном этапе развития психиатрии являются предотвращение нейротоксичности, социотоксичности и прогрессирования психоза, что улучшает социальную интеграцию пациентов, уменьшает бремя семьи и общества.
Современные фармакологические технологии эффективной помощи пациентам с ранними и последующими проявлениями психозов базируются на применении новых лекарственных средств с известным и инновационным механизмом действия, а также препаратов с новыми формами введения.
Эффект фармакотерапии может проявиться в полной мере лишь в сочетании с мероприятиями психосоциальной реабилитации. Эффективной моделью такой работы является мультидисциплинарная команда, осуществляющая раннее вмешательство в психоз с использованием психообразования, когнитивных и психосоциальных тренингов и социальной поддержки, что сопровождается снижением показателей госпитализации, улучшением приверженности терапии, уменьшением зависимости от психоактивных веществ, а также улучшением внутрисемейных отношений.
Комплексное использование инновационных фармакологических и психосоциальных технологий позволяет оптимистически оценивать перспективы лечения психозов в целом и шизофрении в частности.
Ключевые слова: первый эпизод психоза, продромальное состояние, фармакотерапия и психосоциальная реабилитация.

Problems of early interventions in psychosis: pharmacological and psychosocial technologies

M.M.Denysenko
Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the NAMS of Ukraine, Kharkiv

Summary. The article discusses materials devoted to the problem of early intervention in psychosis which were presented on XXII European Congress of Psychiatrists in Munich (Germany) 1–4 March, 2014.
In the article it is demonstrated that on a contemporary stage of development of psychiatry the main purposes of the intervention are prevention of neurotoxicity, sociotoxicity, and psychosis progress. This improves patients’ social integration and reduces a burden for the family and society.
Modern pharmacological technologies of an effective aid for patients with early and subsequent manifestations of psychoses are based on application of new medications with a known mechanism of action and an innovative mechanism of action as well as medications with new roots of intake.
The effect of pharmacotherapy might be fully revealed only in combination with psychosocial rehabilitative measures. An effective model for this work is a multidisciplinary team performing the early intervention in psychosis with usage of psychoeducation, cognitive and psychosocial trainings and social support. This is accompanied by a decreasing of indexes of hospital admissions, an increasing of adherence to the therapy, a reducing of substance dependence as well as an improvement of intrafamiliar relations.
An integral application of innovative pharmacological and psychosocial technologies allows evaluating optimistically perspectives for treatment of psychosis in total and schizophrenia particularly.
Key words: first episode of psychosis, prodromal conditions, pharmacological therapy and psychosocial rehabilitation.

В статье изложены материалы, посвященные проблеме раннего вмешательства в психоз, которые были представлены на XXII Европейском конгрессе психиатров в г. Мюнхене (Германия) 1–4 марта 2014 г.
В этом аспекте были освещены новые подходы к фармакотерапии психозов в целом и шизофрении в частности, а также наиболее эффективные стратегии психосоциальной реабилитации.
Освещая новые достижения в фармакотерапии шизофрении, профессор W.Fleishhacker (Австрия) отметил, что эффективность раннего вмешательства обусловлена, с одной стороны, воздействием на этапе продрома, а с другой – развитием новых технологий лекарственных форм и психосоциальной реабилитации.
Было отмечено, что в III секции Руководства по диагностике и статистике психических расстройств 5-го издания (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, DSM-5) представлены критерии продромального психотического состояния, которые включают бредовые идеи, галлюцинации, дезорганизованную речь. Из перечисленных критериев может регистрироваться хотя бы один – слабой степени выраженности, но по частоте и степени тяжести привлекающий клиническое внимание.
Проявления продромального состояния должны отвечать следующим требованиям:

• симптом(-ы) должен(-ны) присутствовать хотя бы 1 раз в неделю в течение предыдущего месяца;
• симптом(-ы) должен(-ны) начаться или ухудшиться за последний год; 
• симптом(-ы) должен(-ны) значительно инвалидизировать и ухудшать качество жизни индивидуума, чтобы оправдать клиническое внимание; 
• симптом(-ы) не объясняется(-ются) другим психическим нарушением, включая депрессивное или биполярное расстройство с психотическими чертами, а также не должен(-ны) приписываться физиологическому воздействию какого-либо вещества или быть проявлением другого медицинского состояния; 
• симптом(-ы) никогда не отвечал(-и) критериям любого другого психотического нарушения.
  

Профессор W.Fleishhacker подчеркнул потенциальные преимущества вмешательств на продромальной стадии психоза, к которым отнес предотвращение нейротоксичности и социотоксичности, что позволяет ослабить прогрессирование болезни (шизофрении) и уменьшить страдания пациента и его окружения. При этом доказанным является факт, что вмешательство с использованием антипсихотических средств, антидепрессантов, омега-3 жирных кислот, когнитивно-бихевиоральной терапии и клинического мониторинга позволяет предотвратить переход продрома в манифестную стадию шизофрении [1–3].
В многочисленных исследованиях доказано снижение риска такой трансформации на 52% при наличии ранней интервенции в течение 12 мес [4–6], в то время как интервенция в течение 24–48 мес снижает риск перехода лишь на 35% [7].
Исследования, проведенные в группах высокого клинического риска, показывают, что с течением времени риск трансформации продрома в манифест возрастает (см. рисунок).
Как свидетельствуют представленные на рисунке данные, через 6 мес риск трансформации продрома в манифест составляет 18%, через год – 22%, через 2 года – 29%, а через 3 года – 36%.
Характеризуя новые фармакологические подходы, докладчик условно разделил их на 3 группы:

• новые препараты с известным механизмом действия;
• новые препараты с инновационным механизмом действия (в виде монотерапии и дополнительного лечения); 
• известные лекарственные средства с новыми формами введения: оральные растворы, быстрорастворимые таблетки; депонированные инъекции.
  

Среди новых лекарственных средств с известным механизмом действия были выделены азенапин, блонансерин, илоперидон, луразидон и пероспирон.
Среди развивающихся стратегий профессор W.Fleishhacker выделил 4 группы препаратов.
К 1-й группе относятся препараты, влияющие на обмен дофамина:

• Д1-антагонисты (SCH 39166-; NNC 01-0687-);
• Д1-агонисты (дигидроксидин+/-); 
• Д2-парциальные агонисты (прамипексол+/-; карипразин+; ОРС 34712); 
• Д3-антагонисты (АВТ 925-); 
• Д4-антагонисты (финансерин-, сонепипразол-; L-745-, 870-).
  

Во 2-ю группу входят препараты, воздействующие на серотониновые рецепторы (5НТ):

• 5НТ1А-агонисты (тандоспирон, буспирон+/-);
• 5НТ2А-антагонисты (ритансерин+, М-100907+/-, SR 46349+/-); 
• 5НТ2А-обратные агонисты (пиманвансерин+); 
• 5НТ2C-агонисты (вабицасерин+); 
• 5НТ3-антагонисты (ондансетрон+, АВТ-288-); 
• 5НТ4-агонисты; 
• 5НТ6-антагонисты (SB 742457).
  

Третья группа объединяет препараты, механизм действия которых связан с глутаматергическими рецепторами:

• модуляторы глициновых рецепторов (глицин+/-, Д-серин+/-, Д-циклосерин+/-, Д-аланин+/-);
• ингибиторы транспорта глицина (саркозин+/-, битопертин+/-); 
• метаботропные агонисты глутамата (LY 2140023+/-); 
• метаботропные модуляторы глутамата; 
• ампакины (СХ516-, фарамитор).
  

Четвертая группа лекарственных средств включает препараты с холинергическим механизмом действия:

• a7-никотиновые агонисты (ДМХВ-А, EVP-6124+, трописетрон, ТС-5619+/-);
• a4b2-никотиновые агонисты (варениклин-, AZD 3480-); 
• агонисты мускарина (ксаномелин+); 
• ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
  

Пятая группа является сборной, объединяет препараты, имеющие разные мишени-рецепторы:

• гистамин 3-антагонист/-обратный агонист (питолизан, АВТ288, МК-0249);
• a2-агонист/-антагонист (идазоксан+); 
• COMT – ингибиторы-катехол-O-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон-); 
• каннабиноидные антагонисты (римонабант, SR 141716); 
• GABAA-позитивный модулятор (МК 0777+/-); 
• нейрокинин 3-антагонист; 
• агонист аденозина (аллопуринол-).
  

Среди стратегий развития фармакотерапии психозов внимание специалистов все более привлекают препараты, косвенно влияющие на патогенез психозов. Эти препараты имеют разные механизмы действия:

• антиоксиданты (эритропоэтин+, гинко+, N-ацетилцистеин+, камозин+);
• противовоспалительные агенты/антибиотики (миноциклин+, целекоксиб+); 
• нейростероиды/гормоны (эстроген+, тестостерон+, прегненолон+, дегидроэпиандростерон+ – ДНЕА); 
• омега-3 жирные кислоты (докозагексаеновая кислота – ДНА+/-, эйкозапентаеновая кислота – ЕРА+/-); 
• окситоцин+; 
• ингибиторы фосфодиэстеразы 10А (МР-10).
  

Новые формы введения лекарственных препаратов базируются на применении депо-антипсихотиков – рисперидон-имплант, рисперидон замедленного высвобождения (3 мес) [8, 9].
Метаанализы исследований, посвященных противорецидивной эффективности антипсихотиков замедленного высвобождения по сравнению с оральными препаратами, свидетельствуют в пользу депонированных препаратов, достоверно снижающих риск развития рецидива [10].
Высокая эффективность антипсихотиков замедленного высвобождения (LAIS) подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми исследованиями, «зеркальными» исследованиями и когортными исследованиями [11, 12].
Относительно перспектив в докладе отмечена важность фармакогенетических исследований, позволяющих изучить варианты нейротрансмиттерных рецепторов и метаболических путей.
В заключение своего доклад профессор W.Fleishhacker отметил, что несмотря на отсутствие на горизонте волшебной палочки, новые стратегии антипсихотической терапии представляются многообещающими, открывающими новые перспективы лечения психозов и шизофрении.
В докладе I.Tarricone (Италия) была освещена проблема взаимосвязи первого эпизода психоза и миграции, базирующаяся на результатах проекта EUGEI-Stale («Европейская сеть изучения взаимодействия генов и окружающей среды»). В исследовании за 5 лет приняли участие 7500 человек.
Результаты исследования показали, что у всех мигрантов вероятность возникновения шизофрении является более высокой (взвешенный относительный риск – 2,9) по сравнению с популяцией.
Применение психометрических шкал выявило, что у 5,7% обследованных 4 пункта шкалы опросника общего здоровья GHQ-12 (General Health Questionnaire) были выше нормативных значений, а у 19% показатели по шкале личностного опросника PSQ (Personal Strengths Questionnare) были позитивными. Установлено, что к факторам, которые ассоциируются с позитивными показателями PSQ, относятся: хронические заболевания; проблемы со здоровьем, которые возникли после миграции; проживание с родственниками и «пассивная» миграция.
Продромальные психотические симптомы выявляются у 5–10% населения и коррелируют с низким вербальным уровнем интеллекта IQ (intelligence quotient), с низким уровнем образования, проживанием в городах, употреблением каннабиноидов, негативными жизненными событиями. Результаты проведенного исследования показали, что личный и семейный анамнез миграции является важным фактором риска шизофрении. Также отмечается роль психосоциальных бедствий в этиологии данного заболевания.
Проблемы психосоциальной интервенции на ранних этапах психозов были освещены в докладе профессора M.Nordentoft (Дания).
Было подчеркнуто, что психосоциальные воздействия эффективны на разных этапах развития психозов:
1) в группах сверхвысокого риска развития психозов;
2) на этапе вмешательства в фазу нелеченного психоза для сокращения этого периода;
3) при лечении первого эпизода психоза [13].
Решающими элементами на всех этапах воздействия являются:

• вовлечение семьи;
• тренинг социальных навыков и когнитивных функций; 
• применение когнитивно-бихевиоральной терапии; 
• лечение коморбидных зависимостей от психоактивных веществ; 
• поддержка в трудоустройстве; 
• консультирование по режиму питания; 
• физическая активность; 
• отказ от курения [14–17].
  

Перечисленные выше подходы реализовались мультидисциплинарной командой OPUS, которая проводила общинный уход; работу в психопедагогических группах, состоящих из нескольких семей; тренировку социальных навыков [18].
В состав команды OPUS входили следующие специалисты: врач-психиатр, психиатрическая медицинская сестра, психолог, социальный работник, врач-трудотерапевт, специалист в области рынка труда и образования.
Такая мультидисциплинарная команда оказывает помощь пациенту как во время стационарного, так и во время амбулаторного лечения. Технологии наблюдения и поддержки базируются на гибкой периодичности контактов, включая визиты на дому. Основой мультидисциплинарной работы является координация активности разных учреждений, вовлеченных в терапию пациента (учреждения общей практики, соматические отделения, кредиторы и социальные службы).
Важной составляющей психосоциальной работы с пациентом является вовлечение семьи. Данный раздел работы проводится с применением семинаров для родственников, сессий для отдельных семей, психообразовательных групп для разных семей (каждую вторую неделю на протяжении 1,5 года).
Взаимодействие мультидисциплинарной команды с родственниками осуществляется на основе понимания того, что родственники являются близкими партнерами, которые могут оказать неоценимую помощь. Это взаимодействие является важным дополнительным ресурсом психосоциальной реабилитации.
С целью оценки эффективности мультидисциплинарного подхода было проведено исследование, в которое включили 547 пациентов (275 человек лечились командой OPUS, 272 – стандартными способами; длительность лечения составляла 2 года). Анализ эффективности проводился с использованием шкал SCAN (Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry) – для клинической оценки нейропсихиатрических проявлений, SAPS (Scale for the Assessment of Positive symptoms) – для анализа позитивных симптомов, SANS (Scale for the Assessment of Negative symptoms) – для оценки негативных симптомов, GAF (Global Assessment Scale) – для оценки функционирования, шкала оценки качества жизни Lancashire, опросника удовлетворения BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) – для оценки когнитивных функций. Также анализировались демографические данные, включая образование, трудоустройство и проживание.
Оценка результатов с использованием перечисленных выше методов, а также анализ числа вышедших из исследования, зависимых от алкоголя и наркотиков, занятых коек в стационарах и дней в специализированных домах ухода показали преимущества мультидисциплинарного подхода перед традиционными методами, которые подтверждены статистически.
Значимым аргументом в пользу командной помощи является достоверное снижение показателей стресса у родственников пациентов, участвовавших в данной программе, основанное на улучшении взаимопонимания между ними.
В Дании работает 19 команд OPUS, осуществляющих раннее вмешательство в психоз и обслуживающих от 100 до 200 тыс. населения.
Резюмируя представленные данные, следует отметить, что основными целями раннего вмешательства на современном этапе развития психиатрии являются предотвращение нейротоксичности, социотоксичности и прогрессирования психоза, что улучшает социальную интеграцию пациентов, уменьшает бремя семьи и общества.
Современные фармакологические технологии эффективной помощи пациентам с ранними и последующими проявлениями психозов базируются на применении новых лекарственных средств с известным и инновационным механизмом действия, а также препаратов с новыми формами введения. В основе синтеза новых лекарственных форм лежат фармакогенетические исследования.
Эффект фармакотерапии может проявиться в полной мере лишь в сочетании с мероприятиями психосоциальной реабилитации. Эффективной моделью такой работы является мультидисциплинарная команда, осуществляющая раннее вмешательство в психоз с использованием психообразования, когнитивных и психосоциальных тренингов и социальной поддержки, что сопровождается снижением показателей госпитализации, улучшением приверженности терапии, уменьшением зависимости от психоактивных веществ, а также улучшением внутрисемейных отношений. Поддержка семьи в современных реабилитационных стратегиях рассматривается в качестве важного резерва психосоциальной реабилитации.
Комплексное использование инновационных фармакологических и психосоциальных технологий позволяет оптимистически оценивать перспективы лечения психозов в целом и шизофрении в частности.

Сведения об авторах
Mихаил Денисенко – ГУ Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины, г. Харьков. E-mail: mdenisenko@ukr.net