Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2015
Терапия тревожно-депрессивных расстройств у больных терапевтического профиля №01 2015
Номера страниц в выпуске:22-30
Проведено открытое психофармакотерапевтическое исследование с группой сравнения по изучению эффективности и переносимости терапии тревожно-депрессивных расстройств легкой степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в общей медицинской сети препаратом фабомотизол (Афобазол). Установлен достоверный выраженный анксиолитический и умеренный тимолептический эффект фабомотизола, обусловленный полимодальным механизмом действия препарата. Получены данные о кардиопротективном действии препарата.
Проведено открытое психофармакотерапевтическое исследование с группой сравнения по изучению эффективности и переносимости терапии тревожно-депрессивных расстройств легкой степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в общей медицинской сети препаратом фабомотизол (Афобазол). Установлен достоверный выраженный анксиолитический и умеренный тимолептический эффект фабомотизола, обусловленный полимодальным механизмом действия препарата. Получены данные о кардиопротективном действии препарата.
Ключевые слова: тревожно-депрессивное расстройство, фабомотизол.
melkorcard@mail.ru
Для цитирования: Медведев В.Э. Терапия тревожно-депрессивных расстройств у больных терапевтического профиля. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 22–30.
Department of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic pathology PFUR.
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1
It was an open study with control group of efficacy and tolerability of fabomotizole (Afobazol) in treatment of mild anxiety-depressive disorders in medical division patients with cardiovascular disorders. Strong anxiolytic and moderate thymoleptic properties of fabomotizole revealed in this study are associated with its polymodal mechanism of action. Data received suggest that fabomotizole has cardioprotective effect.
Key words: anxiety-depressive disorder, fabomotizole.
melkorcard@mail.ru
For citation: Medvedev V.E. Treatment of anxiety-depressive disorders in medical division patients. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 22–30.
Коморбидность между депрессивной и тревожной симптоматикой встречается настолько часто, что расценивается некоторыми авторами в большей степени как правило, чем исключение [32, 48]. По данным H.-U.Wittchen и F.Jakobi, коморбидные симптомы тревоги и депрессии у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет выявляются в 30–40% наблюдений [49]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) коморбидность тревожной и депрессивной симптоматики нашла отражение в одноименной диагностической категории, небесспорно отнесенной к разделу «Тревожные расстройства» [20]. Диагноз смешанного ТДР используется в том случае, когда у больного присутствуют симптомы как тревоги, так и депрессии, но невозможно выделить ведущий синдром, симптоматика недостаточно выражена, чтобы раздельно диагностировать два коморбидных расстройства. Часто подобное сочетание наблюдается у пациентов в общей медицинской практике. В частности, при наличии хронического соматического заболевания со временем могут развиваться как тревожные расстройства, так и симптомы депрессивного спектра, в свою очередь усиливающие тревогу, в том числе и за счет сходных нейрохимических патогенетических механизмов [11, 14, 18, 47].
Традиционная фармакотерапия ТДР включает в себя назначение анксиолитиков, преимущественно бензодиазепинового ряда, и/или антидепрессантов [17]. Также в литературе представлены результаты многочисленных исследований отечественного анксиолитика небензодиазепинового ряда фабомотизола (Афобазол) при разных типах тревожных расстройств в общей медицинской практике [2–4, 6–10, 12, 13, 19], однако целенаправленного изучения эффективности препарата при ТДР до настоящего времени не проводилось. Целью настоящего открытого психофармакотерапевтического исследования с группой сравнения являлось изучение эффективности и переносимости терапии ТДР легкой степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в общей медицинской сети препаратом фабомотизол (Афобазол).
Пациенты основных групп на фоне базовой стандартизированной кардиотропной терапии получали лечение фабомотизолом (Афобазол в дозе 30–60 мг/сут). Пациентам группы сравнения проводилась базовая кардиотропная терапия. Иная сопутствующая психотропная терапия во всех группах исключалась. В случаях несоблюдения условий исследования (пропуск предусмотренного расписанием визита к врачу в течение всего периода исследования, нарушения схемы приема препарата), выявления вновь развившихся симптомов психопатологических расстройств, не удовлетворяющих критериям включения или обусловливающих назначение какой-либо дополнительной психотропной терапии, пациенты исключались из исследования. Эффективность терапии изучалась на протяжении всего исследования. Результаты обследования пациентов фиксировались на плановых визитах до начала приема фабомотизола, через 2 (Н2), 8 (Н8), 12 (Н12), 16 (Н16), 20 (Н20) и 26 (Н26) нед. Критериями достижения респонса в исследовании наряду с клинической оценкой считалась редукция симптоматики по сравнению с исходными баллами госпитальной шкалы для оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HАDS) на 50% и более. Дополнительно использовались шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI) и шкала оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS). Безопасность и переносимость терапии оценивались на основании спонтанных жалоб больных, данных рутинных клинических и параклинических соматических исследований и шкалы побочных эффектов (Udvald for Kliniske Undersogelser scale, UKU). Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (компания Statsoft Inc., США). Основные социодемографические и соматопатологические характеристики групп представлены в табл. 1.
В целом, несмотря на наличие сочетанной соматической патологии и психопатологических расстройств, адаптация пациентов оставалась высокой: по разным причинам лишь 23,3–26,6% проживали одни и 33,3–36,7% не работали.
Средняя длительность ТДР в основных группах составляла 5,1±0,3 мес (1-я группа) и 5,4±1,1 мес (2-я группа), в группе сравнения – 5,9±0,7 мес. Клинически симптомы тревоги на фоне гипотимии и астено-апатической симптоматики характеризовались чувством внутреннего напряжения, ожиданием неприятных событий, беспокойными мыслями, «внутренней» паникой, двигательным беспокойством, ипохондрическими монопатофобиями (канцеро-, инсульто-, инфаркто-, танатофобия и др.). При соматизированном ТДР значительное место в структуре психопатологического синдрома занимали соматовегетативные проявления тревоги: гомономные, полиморфные соматизированные, алгические и конверсионные симптомы. Исходный общий средний показатель по подшкале депрессии HАDS составил 8,9 баллов, по подшкале тревоги – 8,1 балла в 1-й группе; 8,7 и 8,3 балла – во 2-й группе соответственно и 9,1 и 8,1 балла – в группе сравнения соответственно. Таким образом, сопоставимость всех групп по основным показателям позволяет рассчитывать на валидность полученных результатов.
Результаты исследования
Эффективная терапевтическая доза препарата составила 30 мг/сут у 42 пациентов, 60 мг/сут с 3-й недели лечения – у 18 пациентов. При этом увеличение дозы требовалось преимущественно пациентам с преобладанием соматизированных расстройств (12 наблюдений). Полученные данные соответствуют приводимым в литературе результатам исследований эффективных доз фабомотизола [1, 5, 15, 16, 26–28, 30, 34, 41]. Согласно клиническим наблюдениям, подтвержденным данными по шкале НАDS, динамика ТДР в основных группах и в группе сравнения имела разнонаправленную тенденцию (рис. 1). В основных группах выраженность тревожно-депрессивной симптоматики поступательно снижалась, в то время как в группе сравнения нарастала. На рис. 1 видно, что уже на 2-м визите (Н2) отмечался антитревожный и антидепрессивный эффект фабомотизола, однако статистически значимое (p<0,001) уменьшение симптоматики зафиксировано к концу 8-недельного курса терапии. Для достижения клинической ремиссии подавляющему большинству больных в основных группах с ТДР потребовалось более длительное применение препарата. К окончанию исследования общий средний балл по шкале HADS уменьшился с 17 до 5,9 балла (-65,3%; p<0,001) в 1-й группе и с 17 до 6,5 балла во 2-й группе. При этом выраженность тревоги в 1-й группе уменьшилась в 3,2 раза (до 2,5 балла; p<0,001), по подшкале депрессии – в 2,6 раза (до 3,4 балла; p<0,001), во 2-й группе – в 2,4 раза (до 3,4 балла; p<0,001) и в 2,8 раза (до 3,1 балла; p<0,001) соответственно. Все пациенты основных групп к концу исследования были признаны респондерами по используемым в исследовании критериям (рис. 2). Существенно, что количество респондеров среди пациентов с преобладанием тревожно-фобической симптоматики в структуре ТДР на каждом визите статистически значимо (p<0,05 для Н2 и Н12; p<0,001 для Н8, Н16–26) превосходило этот показатель в группе с преобладанием соматизированной симптоматики. Очевидно, что в последнем случае пациенты оказались менее чувствительны к терапии фабомотизолом (Афобазол).
Анксиолитическое действие Афобазола проявлялось уже в первые 2 нед терапии: снижались раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее, редуцировались трудности засыпания, обусловленные тревожными руминациями, кошмарные сновидения, заметно сокращалась частота ночных пробуждений. Значимая положительная динамика соматовегетативных и когнитивных нарушений регистрировалась на 2–8-й неделе лечения: постепенно уменьшались проявления вегетативной лабильности, конверсионных расстройств; отмечалась нормализация памяти и концентрации внимания при клинико-психопатологическом обследовании. При этом также регистрировалось мягкое активирующее действие препарата.
Важно отметить, что при дискретной оценке влияния терапии фабомотизолом (Афобазол) на симптомы депрессии наибольшая положительная динамика отмечалась при ответах на вопросы о выраженности «бодрости» и «заторможенности». Первые пациенты в ремиссии (менее 7 баллов по шкале HADS) были выявлены уже на 8-й неделе лечения в обеих основных группах. Ремиссии на момент последнего визита верифицированы у 28 (93,3%) пациентов 1-й группы и 26 (86,7%) пациентов 2-й группы. В группе сравнения к моменту завершения исследования лишь 4 (13,3%) пациента не получали никакой психотропной терапии и могли считаться полностью завершившими исследование в связи с достижением немедикаментозной ремиссии (с 17,2 до 5,3 балла). При этом ремиссия зарегистрирована у них на 16–20-й неделе наблюдения. Статистически значимое (p<0,001) снижение среднего балла по шкале HDRS фиксировалось с конца 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 16-й недели терапии (p=0,001) (рис. 3). Дальнейшая динамика носила недостоверный характер. Можно предположить, что собственно тимолептический эффект фабомотизола (Афобазола) реализуется в течение первых 16 нед терапии.
Клинически ремиссия проявлялась редукцией гипотимии и всего депрессивного содержательного комплекса. Больные сообщали о нормализации настроения с нивелированием вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались тревожные и ипохондрические идеи, неприятные ощущения в теле. Согласно шкале CGI-I к моменту завершения исследования «существенное улучшение» отмечено у 9 (30%) пациентов, «выраженное улучшение» – у 21 (70%) пациента 1-й группы и у 11 (36,7%) и 19 (63,3%) пациентов 2-й группы соответственно. По шкале CGI-S на момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (3,6 в 1-й группе и 3,7 во 2-й группе) снизился до 2 и менее у 29 (96,7%) и 27 (90%) больных соответственно.
Особого внимания заслуживает влияние терапии фабомотизолом на клинико-динамические показатели коморбидных соматических заболеваний. В частности, выявлено, что в отличие от группы сравнения у большинства пациентов основных групп – в 26 (86,7%) наблюдениях в 1-й группе и 22 (73,3%) наблюдениях во 2-й группе – уже с 8-й недели терапии уменьшаются частота обострений соматических заболеваний, обращений к врачам, повторных госпитализаций, средняя продолжительность пребывания в стационарах, количество и средние дозировки одновременно принимаемых препаратов, а также количество отказов от приема препаратов по разным причинам (табл. 2). Представленные в табл. 2 данные подтверждаются результатами ряда исследований, выполненных на выборках гериатрических и/или соматически отягощенных больных [24, 25, 29, 31, 33, 42–44].
Все побочные эффекты носили транзиторный характер и редуцировались без коррекции дозы Афобазола. Для сравнения приведены показатели встречаемости аналогичных состояний в группе сравнения. В то же время из табл. 2 очевидно, что по ряду гемодинамических показателей фабомотизол оказывал протективное действие.Как следует из представленных в табл. 3 данных, все нежелательные явления на фоне терапии в основных группах носили транзиторный характер. Развитие большинства нежелательных явлений, гипотетически связываемых с приемом фабомотизола, не соответствует ни по частоте встречаемости, ни по срокам развития с группой сравнения, что, на наш взгляд, предполагает их разный и полимодальный генез. Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые достоверные взаимодействия между фабомотизолом (Афобазол) и средствами, направленными на коррекцию сердечно-сосудистой или иной соматической патологии. При динамической оценке биохимических показателей крови, индекса массы тела за 6 мес терапии у пациентов основных групп данных о статистическом значимом ухудшении не получено. Отмечавшиеся колебания показателей не выходили за пределы статистической погрешности и с большой долей вероятности были обусловлены изменениями соматического состояния пациентов. Отмена Афобазола не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги).
Фабомотизол (Афобазол) способствует редукции и депрессивного компонента ТДР. В первую очередь отмечается постепенное уменьшение выраженности гипотимии, подавленности, астении, повышенной утомляемости и когнитивных расстройств (память, внимание). Существенным прогностическим фактором представляется установленная возможность фабомотизола (Афобазола) положительно влиять на частоту обострений соматических заболеваний, обращений к врачам, повторных госпитализаций, среднюю продолжительность пребывания в стационарах, количество и средние дозировки одновременно принимаемых препаратов, а также частоту отказов от приема препаратов по разным причинам (см. табл. 2). Все перечисленные факторы потенциально имеют важное значение для оценки показателей приверженности терапии, качества жизни больных и фармакоэкономических и медицинских затрат на лечение в общей медицинской сети. При этом обращает на себя внимание тот факт, что дополнительная терапия Афобазолом оказывает влияние на клинико-динамические показатели коморбидных соматических заболеваний у 26 (86,7%) пациентов в 1-й группе и 22 (73,3%) пациентов во 2-й группе, в то время как у ряда пациентов – у 4 (13,3%) человек в 1-й группе и 8 (28,6%) человек во 2-й группе – такой взаимосвязи не отмечается. Можно предположить, что в данном контексте речь идет о разных типах коморбидной динамики психопатологических и соматических расстройств – синергическом и альтернирующем [22, 23]. При синергическом варианте (психосоматическом в традиционном понимании) течение соматической болезни характеризуется проявлениями реактивной соматопсихической лабильности, психогенными провокациями манифестации и повторных экзацербаций, зависимостью стереотипов течения от динамики фоновой/коморбидной психической патологии и патохарактерологических расстройств. При альтернирующем (классическом соматическом) варианте условия манифестации и обострения заболеваний, их клинико-динамические характеристики не зависят от патохарактерологических или коморбидных психических расстройств, а определяются иными (наследственными и соматогенными) факторами. Кроме того, согласно экспериментальным данным in vivo фабомотизол демонстрирует непосредственно кардиопротективное и аритмогенное действие [37, 39, 40]. К окончанию оценочного периода выбывших преждевременно не было, что позволяет предварительно оценить переносимость препарата и приверженность терапии как хорошие. Фабомотизол (Афобазол) обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов. Таким образом, Афобазол является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для лечения ТДР в терапевтических дозировках (30–60 мг/сут) курсом не менее 8 нед.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР ФГБОУ ВПО РУДН
Ключевые слова: тревожно-депрессивное расстройство, фабомотизол.
melkorcard@mail.ru
Для цитирования: Медведев В.Э. Терапия тревожно-депрессивных расстройств у больных терапевтического профиля. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 22–30.
Treatment of anxiety-depressive disorders in medical division patients
V.E.MedvedevDepartment of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic pathology PFUR.
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1
It was an open study with control group of efficacy and tolerability of fabomotizole (Afobazol) in treatment of mild anxiety-depressive disorders in medical division patients with cardiovascular disorders. Strong anxiolytic and moderate thymoleptic properties of fabomotizole revealed in this study are associated with its polymodal mechanism of action. Data received suggest that fabomotizole has cardioprotective effect.
Key words: anxiety-depressive disorder, fabomotizole.
melkorcard@mail.ru
For citation: Medvedev V.E. Treatment of anxiety-depressive disorders in medical division patients. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 22–30.
Коморбидность между депрессивной и тревожной симптоматикой встречается настолько часто, что расценивается некоторыми авторами в большей степени как правило, чем исключение [32, 48]. По данным H.-U.Wittchen и F.Jakobi, коморбидные симптомы тревоги и депрессии у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет выявляются в 30–40% наблюдений [49]. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) коморбидность тревожной и депрессивной симптоматики нашла отражение в одноименной диагностической категории, небесспорно отнесенной к разделу «Тревожные расстройства» [20]. Диагноз смешанного ТДР используется в том случае, когда у больного присутствуют симптомы как тревоги, так и депрессии, но невозможно выделить ведущий синдром, симптоматика недостаточно выражена, чтобы раздельно диагностировать два коморбидных расстройства. Часто подобное сочетание наблюдается у пациентов в общей медицинской практике. В частности, при наличии хронического соматического заболевания со временем могут развиваться как тревожные расстройства, так и симптомы депрессивного спектра, в свою очередь усиливающие тревогу, в том числе и за счет сходных нейрохимических патогенетических механизмов [11, 14, 18, 47].
Традиционная фармакотерапия ТДР включает в себя назначение анксиолитиков, преимущественно бензодиазепинового ряда, и/или антидепрессантов [17]. Также в литературе представлены результаты многочисленных исследований отечественного анксиолитика небензодиазепинового ряда фабомотизола (Афобазол) при разных типах тревожных расстройств в общей медицинской практике [2–4, 6–10, 12, 13, 19], однако целенаправленного изучения эффективности препарата при ТДР до настоящего времени не проводилось. Целью настоящего открытого психофармакотерапевтического исследования с группой сравнения являлось изучение эффективности и переносимости терапии ТДР легкой степени тяжести у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в общей медицинской сети препаратом фабомотизол (Афобазол).
Материалы и методы
Изученную выборку составили давшие информированное согласие пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет, прошедшие обследование и лечение в ГБУЗ Городская клиническая больница №71 Департамента здравоохранения г. Москвы, страдающие ТДР (по критериям МКБ-10), с преобладанием тревожно-фобической (1-я группа – 30 наблюдений) или соматизированной (2-я группа, 30 наблюдений) симптоматики, а также пациенты группы сравнения (30 наблюдений). В исследование не включались пациенты с зависимостью от психоактивных веществ, индивидуальной непереносимостью фабомотизола в анамнезе, беременные и кормящие женщины, пациенты, участвующие в каких-либо других психофармакологических исследованиях в течение 4 нед до включения в настоящее исследование, страдающие соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации или требующие постоянной смены сомато-тропной терапии.Пациенты основных групп на фоне базовой стандартизированной кардиотропной терапии получали лечение фабомотизолом (Афобазол в дозе 30–60 мг/сут). Пациентам группы сравнения проводилась базовая кардиотропная терапия. Иная сопутствующая психотропная терапия во всех группах исключалась. В случаях несоблюдения условий исследования (пропуск предусмотренного расписанием визита к врачу в течение всего периода исследования, нарушения схемы приема препарата), выявления вновь развившихся симптомов психопатологических расстройств, не удовлетворяющих критериям включения или обусловливающих назначение какой-либо дополнительной психотропной терапии, пациенты исключались из исследования. Эффективность терапии изучалась на протяжении всего исследования. Результаты обследования пациентов фиксировались на плановых визитах до начала приема фабомотизола, через 2 (Н2), 8 (Н8), 12 (Н12), 16 (Н16), 20 (Н20) и 26 (Н26) нед. Критериями достижения респонса в исследовании наряду с клинической оценкой считалась редукция симптоматики по сравнению с исходными баллами госпитальной шкалы для оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HАDS) на 50% и более. Дополнительно использовались шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI) и шкала оценки депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS). Безопасность и переносимость терапии оценивались на основании спонтанных жалоб больных, данных рутинных клинических и параклинических соматических исследований и шкалы побочных эффектов (Udvald for Kliniske Undersogelser scale, UKU). Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (компания Statsoft Inc., США). Основные социодемографические и соматопатологические характеристики групп представлены в табл. 1.
В целом, несмотря на наличие сочетанной соматической патологии и психопатологических расстройств, адаптация пациентов оставалась высокой: по разным причинам лишь 23,3–26,6% проживали одни и 33,3–36,7% не работали.
Средняя длительность ТДР в основных группах составляла 5,1±0,3 мес (1-я группа) и 5,4±1,1 мес (2-я группа), в группе сравнения – 5,9±0,7 мес. Клинически симптомы тревоги на фоне гипотимии и астено-апатической симптоматики характеризовались чувством внутреннего напряжения, ожиданием неприятных событий, беспокойными мыслями, «внутренней» паникой, двигательным беспокойством, ипохондрическими монопатофобиями (канцеро-, инсульто-, инфаркто-, танатофобия и др.). При соматизированном ТДР значительное место в структуре психопатологического синдрома занимали соматовегетативные проявления тревоги: гомономные, полиморфные соматизированные, алгические и конверсионные симптомы. Исходный общий средний показатель по подшкале депрессии HАDS составил 8,9 баллов, по подшкале тревоги – 8,1 балла в 1-й группе; 8,7 и 8,3 балла – во 2-й группе соответственно и 9,1 и 8,1 балла – в группе сравнения соответственно. Таким образом, сопоставимость всех групп по основным показателям позволяет рассчитывать на валидность полученных результатов.
Результаты исследования
Эффективная терапевтическая доза препарата составила 30 мг/сут у 42 пациентов, 60 мг/сут с 3-й недели лечения – у 18 пациентов. При этом увеличение дозы требовалось преимущественно пациентам с преобладанием соматизированных расстройств (12 наблюдений). Полученные данные соответствуют приводимым в литературе результатам исследований эффективных доз фабомотизола [1, 5, 15, 16, 26–28, 30, 34, 41]. Согласно клиническим наблюдениям, подтвержденным данными по шкале НАDS, динамика ТДР в основных группах и в группе сравнения имела разнонаправленную тенденцию (рис. 1). В основных группах выраженность тревожно-депрессивной симптоматики поступательно снижалась, в то время как в группе сравнения нарастала. На рис. 1 видно, что уже на 2-м визите (Н2) отмечался антитревожный и антидепрессивный эффект фабомотизола, однако статистически значимое (p<0,001) уменьшение симптоматики зафиксировано к концу 8-недельного курса терапии. Для достижения клинической ремиссии подавляющему большинству больных в основных группах с ТДР потребовалось более длительное применение препарата. К окончанию исследования общий средний балл по шкале HADS уменьшился с 17 до 5,9 балла (-65,3%; p<0,001) в 1-й группе и с 17 до 6,5 балла во 2-й группе. При этом выраженность тревоги в 1-й группе уменьшилась в 3,2 раза (до 2,5 балла; p<0,001), по подшкале депрессии – в 2,6 раза (до 3,4 балла; p<0,001), во 2-й группе – в 2,4 раза (до 3,4 балла; p<0,001) и в 2,8 раза (до 3,1 балла; p<0,001) соответственно. Все пациенты основных групп к концу исследования были признаны респондерами по используемым в исследовании критериям (рис. 2). Существенно, что количество респондеров среди пациентов с преобладанием тревожно-фобической симптоматики в структуре ТДР на каждом визите статистически значимо (p<0,05 для Н2 и Н12; p<0,001 для Н8, Н16–26) превосходило этот показатель в группе с преобладанием соматизированной симптоматики. Очевидно, что в последнем случае пациенты оказались менее чувствительны к терапии фабомотизолом (Афобазол).
Анксиолитическое действие Афобазола проявлялось уже в первые 2 нед терапии: снижались раздражительность, выраженность ситуационно провоцированных страхов и тревожных опасений, направленных в будущее, редуцировались трудности засыпания, обусловленные тревожными руминациями, кошмарные сновидения, заметно сокращалась частота ночных пробуждений. Значимая положительная динамика соматовегетативных и когнитивных нарушений регистрировалась на 2–8-й неделе лечения: постепенно уменьшались проявления вегетативной лабильности, конверсионных расстройств; отмечалась нормализация памяти и концентрации внимания при клинико-психопатологическом обследовании. При этом также регистрировалось мягкое активирующее действие препарата.
Важно отметить, что при дискретной оценке влияния терапии фабомотизолом (Афобазол) на симптомы депрессии наибольшая положительная динамика отмечалась при ответах на вопросы о выраженности «бодрости» и «заторможенности». Первые пациенты в ремиссии (менее 7 баллов по шкале HADS) были выявлены уже на 8-й неделе лечения в обеих основных группах. Ремиссии на момент последнего визита верифицированы у 28 (93,3%) пациентов 1-й группы и 26 (86,7%) пациентов 2-й группы. В группе сравнения к моменту завершения исследования лишь 4 (13,3%) пациента не получали никакой психотропной терапии и могли считаться полностью завершившими исследование в связи с достижением немедикаментозной ремиссии (с 17,2 до 5,3 балла). При этом ремиссия зарегистрирована у них на 16–20-й неделе наблюдения. Статистически значимое (p<0,001) снижение среднего балла по шкале HDRS фиксировалось с конца 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 16-й недели терапии (p=0,001) (рис. 3). Дальнейшая динамика носила недостоверный характер. Можно предположить, что собственно тимолептический эффект фабомотизола (Афобазола) реализуется в течение первых 16 нед терапии.
Клинически ремиссия проявлялась редукцией гипотимии и всего депрессивного содержательного комплекса. Больные сообщали о нормализации настроения с нивелированием вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. Дезактуализировались тревожные и ипохондрические идеи, неприятные ощущения в теле. Согласно шкале CGI-I к моменту завершения исследования «существенное улучшение» отмечено у 9 (30%) пациентов, «выраженное улучшение» – у 21 (70%) пациента 1-й группы и у 11 (36,7%) и 19 (63,3%) пациентов 2-й группы соответственно. По шкале CGI-S на момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (3,6 в 1-й группе и 3,7 во 2-й группе) снизился до 2 и менее у 29 (96,7%) и 27 (90%) больных соответственно.
Особого внимания заслуживает влияние терапии фабомотизолом на клинико-динамические показатели коморбидных соматических заболеваний. В частности, выявлено, что в отличие от группы сравнения у большинства пациентов основных групп – в 26 (86,7%) наблюдениях в 1-й группе и 22 (73,3%) наблюдениях во 2-й группе – уже с 8-й недели терапии уменьшаются частота обострений соматических заболеваний, обращений к врачам, повторных госпитализаций, средняя продолжительность пребывания в стационарах, количество и средние дозировки одновременно принимаемых препаратов, а также количество отказов от приема препаратов по разным причинам (табл. 2). Представленные в табл. 2 данные подтверждаются результатами ряда исследований, выполненных на выборках гериатрических и/или соматически отягощенных больных [24, 25, 29, 31, 33, 42–44].
Переносимость терапии
Переносимость фабомотизола была хорошей. Связанных с препаратом нежелательных явлений, послуживших причиной преждевременного прекращения терапии, не отмечалось. Все больные полностью завершили курс лечения, что является существенным показателем безопасности препарата, учитывая коморбидную соматическую патологию и условия полипрагмазии с назначением фабомотизола (Афобазол) в сочетании с соматотропными средствами. Зафиксированные нежелательные явления на фоне приема Афобазола представлены в табл. 3.
Все побочные эффекты носили транзиторный характер и редуцировались без коррекции дозы Афобазола. Для сравнения приведены показатели встречаемости аналогичных состояний в группе сравнения. В то же время из табл. 2 очевидно, что по ряду гемодинамических показателей фабомотизол оказывал протективное действие.Как следует из представленных в табл. 3 данных, все нежелательные явления на фоне терапии в основных группах носили транзиторный характер. Развитие большинства нежелательных явлений, гипотетически связываемых с приемом фабомотизола, не соответствует ни по частоте встречаемости, ни по срокам развития с группой сравнения, что, на наш взгляд, предполагает их разный и полимодальный генез. Ни в одном из наблюдений не зарегистрированы клинически значимые достоверные взаимодействия между фабомотизолом (Афобазол) и средствами, направленными на коррекцию сердечно-сосудистой или иной соматической патологии. При динамической оценке биохимических показателей крови, индекса массы тела за 6 мес терапии у пациентов основных групп данных о статистическом значимом ухудшении не получено. Отмечавшиеся колебания показателей не выходили за пределы статистической погрешности и с большой долей вероятности были обусловлены изменениями соматического состояния пациентов. Отмена Афобазола не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (физический дискомфорт, головные и мышечные боли, раздражительность, нарушения сна, усиление тревоги).
Обсуждение результатов
В ходе исследования установлен достоверный выраженный анксиолитический и умеренный тимолептический эффекты фабомотизола (Афобазол) у пациентов соматического стационара с ТДР. Анксиолитическое действие фабомотизола (Афобазол) определяется способностью восстанавливать чувствительность нейрональных рецепторов к медиатору торможения – g-аминомасляной кислоте, что обеспечивает нормализацию нарушенных при тревожных расстройствах процессов возбуждения и торможения в головном мозге. Тимолептический эффект препарата, возможно, обусловлен совокупностью разных механизмов действия. В частности, как установлено С.Б.Середениным и соавт. [36], фабомотизол связывается с мелатонинергическими (М1, М3) рецепторами эпифиза, регулирующими синтез эндогенного мелатонина, нарушения в обмене которого приводят к возникновению патологических циркадных ритмов и ряда соматовегетативных симптомов депрессии [21]. С другой стороны, обнаружен аффинитет фабомотизола к s1-рецепторам [35], расположенным в эндоплазматическом ретикулуме нервных клеток и способствующим при активации нейрогенезу и поддержанию когнитивных функций. Наконец, у фабомотизола выявлен эффект обратимого ингибирования моноаминоксидазы типа А, аналогичный таковому у одноименной группы антидепрессивных препаратов [36]. Анксиолитический эффект препарата реализуется быстро. Уже в первые 2 нед терапии снижаются раздражительность, выраженность фобий и тревожных руминаций, нивелируются расстройства засыпания, кошмарные сновидения, сокращается частота ночных пробуждений. Соматовегетативные проявления тревоги нивелируются несколько позднее – к 8–16-й неделе терапии, что определяет необходимость рассмотрения вопроса о пролонгации терапии у больных с выраженными соматизированными симптомами ТДР более рекомендованных ранее 8 нед, особенно при средней и тяжелой степени ТДР. В целом полученные в исследовании данные (см. рис. 1–3, табл. 2) указывают на более раннее развитие и большую выраженность терапевтического эффекта фабомотизола (Афобазол) у пациентов с доминированием тревожно-фобической симптоматики ТДР в сравнении с группой больных с соматизированными симптомами данного психопатологического расстройства.Фабомотизол (Афобазол) способствует редукции и депрессивного компонента ТДР. В первую очередь отмечается постепенное уменьшение выраженности гипотимии, подавленности, астении, повышенной утомляемости и когнитивных расстройств (память, внимание). Существенным прогностическим фактором представляется установленная возможность фабомотизола (Афобазола) положительно влиять на частоту обострений соматических заболеваний, обращений к врачам, повторных госпитализаций, среднюю продолжительность пребывания в стационарах, количество и средние дозировки одновременно принимаемых препаратов, а также частоту отказов от приема препаратов по разным причинам (см. табл. 2). Все перечисленные факторы потенциально имеют важное значение для оценки показателей приверженности терапии, качества жизни больных и фармакоэкономических и медицинских затрат на лечение в общей медицинской сети. При этом обращает на себя внимание тот факт, что дополнительная терапия Афобазолом оказывает влияние на клинико-динамические показатели коморбидных соматических заболеваний у 26 (86,7%) пациентов в 1-й группе и 22 (73,3%) пациентов во 2-й группе, в то время как у ряда пациентов – у 4 (13,3%) человек в 1-й группе и 8 (28,6%) человек во 2-й группе – такой взаимосвязи не отмечается. Можно предположить, что в данном контексте речь идет о разных типах коморбидной динамики психопатологических и соматических расстройств – синергическом и альтернирующем [22, 23]. При синергическом варианте (психосоматическом в традиционном понимании) течение соматической болезни характеризуется проявлениями реактивной соматопсихической лабильности, психогенными провокациями манифестации и повторных экзацербаций, зависимостью стереотипов течения от динамики фоновой/коморбидной психической патологии и патохарактерологических расстройств. При альтернирующем (классическом соматическом) варианте условия манифестации и обострения заболеваний, их клинико-динамические характеристики не зависят от патохарактерологических или коморбидных психических расстройств, а определяются иными (наследственными и соматогенными) факторами. Кроме того, согласно экспериментальным данным in vivo фабомотизол демонстрирует непосредственно кардиопротективное и аритмогенное действие [37, 39, 40]. К окончанию оценочного периода выбывших преждевременно не было, что позволяет предварительно оценить переносимость препарата и приверженность терапии как хорошие. Фабомотизол (Афобазол) обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов. Таким образом, Афобазол является эффективным и безопасным препаратом, который может быть рекомендован для лечения ТДР в терапевтических дозировках (30–60 мг/сут) курсом не менее 8 нед.
Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР ФГБОУ ВПО РУДН
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Чахава В.О., Борукаев Р.Р. Эффективность Афобазола в условиях длительной терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2008; 5: 13–8. / Avedisova A.S., Chakhava V.O., Borukaev R.R. Effektivnost' Afobazola v usloviiakh dlitel'noi terapii. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2008; 5: 13–8. [in Russian]
2. Акарачкова Е.С., Шварков С.Б., Мамий В.И. Афобазол в терапии вегетативных проявлений тревоги и дезадаптации у больных неврологической и общесоматической практики. РМЖ. 2007; 15 (2): 100–6. / Akarachkova E.S., Shvarkov S.B., Mamii V.I. Afobazol v terapii vegetativnykh proiavlenii trevogi i dezadaptatsii u bol'nykh nevrologicheskoi i obshchesomaticheskoi praktiki. RMZh. 2007; 15 (2): 100–6. [in Russian]
3. Боровков Н., Бердникова Л., Добротина И. О лечении тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Врач. 2013; 12: 53–8. / Borovkov N., Berdnikova L., Dobrotina I. O lechenii trevozhno-depressivnykh rasstroistv u patsientov s serdechno-sosudistymi zabolevaniiami. Vrach. 2013; 12: 53–8. [in Russian]
4. Бутко Д.Ю., Давыдов А.Т. и др. Опыт диагностики и лечения тревожного расстройства в постинсультном периоде у больных, перенесших ишемический инсульт. РМЖ. 2008; 16 (5): 266–70. / Butko D.Iu., Davydov A.T. i dr. Opyt diagnostiki i lecheniia trevozhnogo rasstroistva v postinsul'tnom periode u bol'nykh, perenesshikh ishemicheskii insul't. RMZh. 2008; 16 (5): 266–70. [in Russian]
5. Васильева А.В., Полторак С.В., Поляков А.Ю., Соломонова С.В. Применение афобазола в комплексном лечении расстройств адаптации. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2006; 3 (4): 24–6. / Vasil'eva A.V., Poltorak S.V., Poliakov A.Iu., Solomonova S.V. Primenenie afobazola v kompleksnom lechenii rasstroistv adaptatsii. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. V.M.Bekhtereva. 2006; 3 (4): 24–6. [in Russian]
6. Гарганеева Н.П., Белокрылова М.Ф., Масунов В.Н. и др. Применение афобазола в комплексной терапии гипертонической болезни у больных с тревожными расстройствами в амбулаторно-поликлинической практике. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: сб. тезисов докладов. Рос. науч.-практ. конференции. Новосибирск, 2008. / Garganeeva N.P., Belokrylova M.F., Masunov V.N. i dr. Primenenie afobazola v kompleksnoi terapii gipertonicheskoi bolezni u bol'nykh s trevozhnymi rasstroistvami v ambulatorno-poliklinicheskoi praktike. Profilaktika serdechno-sosudistykh zabolevanii v pervichnom zvene zdravookhraneniia: sb. tezisov dokladov. Ros. nauch.-prakt. konferentsii. Novosibirsk, 2008. [in Russian]
7. Горшунова Н.К., Украинцева Д.Н. Лечение тревоги у пациентов старших возрастных групп: клиническая эффективность применения анксиолитика небензодиазепинового ряда Афобазола. Справ. поликлин. врача. 2007; 5 (3): 70–4. / Gorshunova N.K., Ukraintseva D.N. Lechenie trevogi u patsientov starshikh vozrastnykh grupp: klinicheskaia effektivnost' primeneniia anksiolitika nebenzodiazepinovogo riada Afobazola. Sprav. poliklin. vracha. 2007; 5 (3): 70–4. [in Russian]
8. Дороженок И.Ю., Терентьева М.А. Афобазол при терапии тревожных расстройств у больных дерматологического стационара. РМЖ. 2007; 15 (19): 1379–82. / Dorozhenok I.Iu., Terent'eva M.A. Afobazol pri terapii trevozhnykh rasstroistv u bol'nykh dermatologicheskogo statsionara. RMZh. 2007; 15 (19): 1379–82. [in Russian]
9. Дорофеева Г.Б., Дорофеев В.И. Роль афобазола в коррекции психоэмоциональных расстройств у женщин в климактерическом периоде. Гинекология. 2010; 12 (3): 43–7. / Dorofeeva G.B., Dorofeev V.I. Rol' afobazola v korrektsii psikhoemotsional'nykh rasstroistv u zhenshchin v klimaktericheskom periode. Ginekologiia. 2010; 12 (3): 43–7. [in Russian]
10. Жидких Б.Д., Колесникова О.Е., Барбашина Т.А. и др. Влияние Афобазола на качество жизни кардиологических больных в процессе стационарного лечения. РМЖ. 2007; 15 (16): 1241–5. / Zhidkikh B.D., Kolesnikova O.E., Barbashina T.A. i dr. Vliianie Afobazola na kachestvo zhizni kardiologicheskikh bol'nykh v protsesse statsionarnogo lecheniia. RMZh. 2007; 15 (16): 1241–5. [in Russian]
11. Ибатов А.Д. Влияние тревожных расстройств на течение ишемической болезни сердца. РМЖ. 2007; 15 (20): 1443–7. / Ibatov A.D. Vliianie trevozhnykh rasstroistv na techenie ishemicheskoi bolezni serdtsa. RMZh. 2007; 15 (20): 1443–7. [in Russian]
12. Иванов С.В. Спектр применения современных анксиолитиков в психиатрии и общей медицине (систематический обзор клинических исследований селективного анксиолитика Афобазола). Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. 2012; 3: 2–9. / Ivanov S.V. Spektr primeneniia sovremennykh anksiolitikov v psikhiatrii i obshchei meditsine (sistematicheskii obzor klinicheskikh issledovanii selektivnogo anksiolitika Afobazola). Effektivnaia farmakoterapiia. Nevrologiia i psikhiatriia. 2012; 3: 2–9. [in Russian]
13. Калинина С.Ю. Влияние анксиолитика Афобазола на эффективность лечения гипертонической болезни у пожилых женщин. Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2009; 4: 37–42. / Kalinina S.Iu. Vliianie anksiolitika Afobazola na effektivnost' lecheniia gipertonicheskoi bolezni u pozhilykh zhenshchin. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. V.M.Bekhtereva. 2009; 4: 37–42. [in Russian]
14. Копылов Ф.Ю. Психосоматические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий). Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. / Kopylov F.Iu. Psikhosomaticheskie aspekty serdechno-sosudistykh zabolevanii (gipertonicheskoi bolezni, ishemicheskoi bolezni serdtsa, fibrilliatsii predserdii). Dis. ... d-ra med. nauk. M., 2008. [in Russian]
15. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., Ивушкин А.А. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности Афобазола в психиатрической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2007; 9 (4): 18–22. / Krasnov V.N., Vel'tishchev D.Iu., Nemtsov A.V., Ivushkin A.A. Novye podkhody k lecheniiu stressovykh i trevozhnykh rasstroistv: rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniia effektivnosti Afobazola v psikhiatricheskoi praktike. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2007; 9 (4): 18–22. [in Russian]
16. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., Ивушкин А.А. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности Афобазола в психиатрической практике. Фарматека. 2006; Спец. вып.: 83–90. / Krasnov V.N., Vel'tishchev D.Iu., Nemtsov A.V., Ivushkin A.A. Novye podkhody k lecheniiu stressovykh i trevozhnykh rasstroistv: rezul'taty mnogotsentrovogo issledovaniia effektivnosti Afobazola v psikhiatricheskoi praktike. Farmateka. 2006; Spets. vyp.: 83–90. [in Russian]
17. Малыгин Я.В. Клинические варианты и терапия расстройств со стертыми сочетанными тревожно-депрессивными проявлениями. Дис. … канд. мед. наук. М., 2009. / Malygin Ia.V. Klinicheskie varianty i terapiia rasstroistv so stertymi sochetannymi trevozhno-depressivnymi proiavleniiami. Dis. … kand. med. nauk. M., 2009. [in Russian]
18. Маркин С.П. Тревожные расстройства при болях в спине. Справ. поликлин. врача. 2011; 6: 9–14. / Markin S.P. Trevozhnye rasstroistva pri boliakh v spine. Sprav. poliklin. vracha. 2011; 6: 9–14. [in Russian]
19. Медведев В.Э. Терапия тревожных расстройств у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (опыт применения афобазола). Архивъ внутренней медицины. 2013; 3: 70–6. / Medvedev V.E. Terapiia trevozhnykh rasstroistv u patsientov s serdechno-sosudistymi zabolevaniiami (opyt primeneniia afobazola). Arkhiv" vnutrennei meditsiny. 2013; 3: 70–6. [in Russian]
20. Медведев В.Э. Проблемы терапии расстройств тревожно-депрессивного континуума. Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 4: 58–60. / Medvedev V.E. Problemy terapii rasstroistv trevozhno-depressivnogo kontinuuma. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2014; 4: 58–60. [in Russian]
21. Медведев В.Э. Перспективы использования мелатонинергических препаратов в терапии депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 3: 19–23. / Medvedev V.E. Perspektivy ispol'zovaniia melatoninergicheskikh preparatov v terapii depressii u patsientov s serdechno-sosudistymi zabolevaniiami. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2010; 3: 19–23. [in Russian]
22. Медведев В.Э., Мартынов С.Е., Зверев К.В. и др. Психосоматические заболевания в кардиологии (типология и клинико-динамические характеристики). Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 4: 34–41. / Medvedev V.E., Martynov S.E., Zverev K.V. i dr. Psikhosomaticheskie zabolevaniia v kardiologii (tipologiia i kliniko-dinamicheskie kharakteristiki). Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2012; 4: 34–41. [in Russian]
23. Медведев В.Э., Копылов Ф.Ю., Троснова А.П. и др. Психосоматические соотношения при кризовом течении гипертонической болезни. Психические расстройства в общей медицине. 2007; 1: 10–3. / Medvedev V.E., Kopylov F.Iu., Trosnova A.P. i dr. Psikhosomaticheskie sootnosheniia pri krizovom techenii gipertonicheskoi bolezni. Psikhicheskie rasstroistva v obshchei meditsine. 2007; 1: 10–3. [in Russian]
24. Медведев В.Э., Троснова А.П., Добровольский А.В. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями: применение афобазола. Журн. неврологии и психиатрии. 2007; 7: 25–9. / Medvedev V.E., Trosnova A.P., Dobrovol'skii A.V. Psikhofarmakoterapiia trevozhnykh rasstroistv u bol'nykh s serdechno-sosudistymi zabolevaniiami: primenenie afobazola. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii. 2007; 7: 25–9. [in Russian]
25. Мельник М.Г., Канорский С.Г., Богочанова О.А., Трубчанинова С.А. Оценка краткосрочных эффектов Афобазола у гериатрических больных с сочетанными психосоматическими заболеваниями. Психиатрия и психофармакотерапия. 2014; 4: 46–51. / Mel'nik M.G., Kanorskii S.G., Bogochanova O.A., Trubchaninova S.A. Otsenka kratkosrochnykh effektov Afobazola u geriatricheskikh bol'nykh s sochetannymi psikhosomaticheskimi zabolevaniiami. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2014; 4: 46–51. [in Russian]
26. Незнамов Г.Г. и др. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б.Ганнушкина. 2006; 4: 8–15. / Neznamov G.G. i dr. Novyi anksiolitik afobazol: rezul'taty sravnitel'nogo klinicheskogo issledovaniia s diazepamom pri generalizovannom trevozhnom rasstroistve. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia im. P.B.Gannushkina. 2006; 4: 8–15. [in Russian]
27. Незнамов Г.Г., Давыдова И.А., Сюняков С.А. и др. Генерализованное тревожное расстройство: сравнительное клиническое исследование нового анксиолитика Афобазола с диазепамом. Справ. поликлин. врача. 2006; 10: 71–4. / Neznamov G.G., Davydova I.A., Siuniakov S.A. i dr. Generalizovannoe trevozhnoe rasstroistvo: sravnitel'noe klinicheskoe issledovanie novogo anksiolitika Afobazola s diazepamom. Sprav. poliklin. vracha. 2006; 10: 71–4. [in Russian]
28. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик Афобазол. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005; 105 (4): 35–40. / Neznamov G.G., Siuniakov S.A., Chumakov D.V., Mametova L.E. Novyi selektivnyi anksiolitik Afobazol. Zhurn. nevrologi i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2005; 105 (4): 35–40. [in Russian]
29. Немченко О.И. Новые возможности терапии вегетативных проявлений тревоги у гинекологических больных. Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2007; 4: 17–21. / Nemchenko O.I. Novye vozmozhnosti terapii vegetativnykh proiavlenii trevogi u ginekologicheskikh bol'nykh. Ros. zhurn. kozhnykh i venericheskikh boleznei. 2007; 4: 17–21. [in Russian]
30. Петрова Н.Н. Тревожные расстройства и их коррекция в амбулаторной психиатрической практике. Психиатрия и психофармакотерапия. 2011; 13 (6): 35–40. / N.N. Trevozhnye rasstroistva i ikh korrektsiia v ambulatornoi psikhiatricheskoi praktike. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2011; 13 (6): 35–40. [in Russian]
31. Подхомутников В.М., Баранова М.Н., Юхно Е.С. Применение Афобазола у больных с инфарктом миокарда. Психические расстройства в общей медицине. 2007; 2 (4): 31–6. / Podkhomutnikov V.M., Baranova M.N., Iukhno E.S. Primenenie Afobazola u bol'nykh s infarktom miokarda. Psikhicheskie rasstroistva v obshchei meditsine. 2007; 2 (4): 31–6. [in Russian]
32. Рачин А.П. Депрессивные и тревожные расстройства в общей практике: справочное руководство для врачей. Смоленск, 2004. / Rachin A.P. Depressivnye i trevozhnye rasstroistva v obshchei praktike: spravochnoe rukovodstvo dlia vrachei. Smolensk, 2004. [in Russian]
33. Свищенко Е.П., Гулкевич О.В. Опыт применения препарата Афобазол у пациентов с гипертонической болезнью и паническими атаками. Внутренняя медицина. 2008; 4 (10): 56–60. / Svishchenko E.P., Gulkevich O.V. Opyt primeneniia preparata Afobazol u patsientov s gipertonicheskoi bolezn'iu i panicheskimi atakami. Vnutrenniaia meditsina. 2008; 4 (10): 56–60. [in Russian]
34. Семке В.Я., Белокрылова М.Ф., Епанчинцева Е.М., Гарганеева Н.П. Исследование эффективности афобазола: динамика тревожных расстройств на фоне терапии и через 6 месяцев после завершения курса лечения. Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. / Semke V.Ia., Belokrylova M.F., Epanchintseva E.M., Garganeeva N.P. Issledovanie effektivnosti afobazola: dinamika trevozhnykh rasstroistv na fone terapii i cherez 6 mesiatsev posle zaversheniia kursa lecheniia. Sib. vestn. psikhiatrii i narkologii. 2007; 3 (46): 77–80. [in Russian]
35. Середенин С.Б., Антипова Т.А., Воронин М.В., Куршачева С.Ю. и др. Взаимодействие афобазола с сигма 1-рецепторами. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2009; 148 (7): 53–5. / Seredenin S.B., Antipova T.A., Voronin M.V., Kurshacheva S.Iu. i dr. Vzaimodeistvie afobazola s sigma 1-retseptorami. Biull. eksperim. biologii i meditsiny. 2009; 148 (7): 53–5. [in Russian]
36. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Эксперим. и клин. фармакология. 2009; 72 (1): 3–11. / Seredenin S.B., Voronin M.V. Neiroretseptornye mekhanizmy deistviia afobazola. Eksperim. i klin. farmakologiia. 2009; 72 (1): 3–11. [in Russian]
37. Середенин С.Б., Романова Г.А., Шакова Ф.М. Нейропротекторный эффект афобазола при двустороннем локальном фототромбозе сосудов префронтальной коры головного мозга крысы. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2008; 145 (2): 167–9. / Seredenin S.B., Romanova G.A., Shakova F.M. Neiroprotektornyi effekt afobazola pri dvustoronnem lokal'nom fototromboze sosudov prefrontal'noi kory golovnogo mozga krysy. Biull. eksperim. biologii i meditsiny. 2008; 145 (2): 167–9. [in Russian]
38. Серов В.Н., Баранов И.И. Транквилизаторы в акушерско-гинекологической практике. РМЖ. 2006; 14 (19): 1297–301. / Serov V.N., Baranov I.I. Trankvilizatory v akushersko-ginekologicheskoi praktike. RMZh. 2006; 14 (19): 1297–301. [in Russian]
39. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В., Сиранчиева О.А. Терапия пограничных психических расстройств (исследование эффективности и переносимости Афобазола). Психические расстройства в общей практике. 2006; 1: 10–6. / Smulevich A.B., Andriushchenko A.V., Romanov D.V., Siranchieva O.A. Terapiia pogranichnykh psikhicheskikh rasstroistv (issledovanie effektivnosti i perenosimosti Afobazola). Psikhicheskie rasstroistva v obshchei praktike. 2006; 1: 10–6. [in Russian]
40. Столярук В.Н. Кардиотропные свойства Афобазола. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010. / Stoliaruk V.N. Kardiotropnye svoistva Afobazola. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. M., 2010. [in Russian]
41. Татарский Б.А., Бисерова И.Н. Использование Афобазола при лечении пароксизмальной формы фибрилляции предсердий. РМЖ. 2007; 15 (9): 760–6. / Tatarskii B.A., Biserova I.N. Ispol'zovanie Afobazola pri lechenii paroksizmal'noi formy fibrilliatsii predserdii. RMZh. 2007; 15 (9): 760–6. [in Russian]
42. Фирсова Л. Д.Особенности эмоциональной сферы больных в период обострения хронических заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Cons. Med. 2008; 10 (8): 34–6. / Firsova L. D.Osobennosti emotsional'noi sfery bol'nykh v period obostreniia khronicheskikh zabolevanii verkhnikh otdelov zheludochno-kishechnogo trakta. Cons. Med. 2008; 10 (8): 34–6. [in Russian]
43. Чахава В.О., Борукаев Р.Р., Аведисова A.C. Эффективность Афобазола при генерализованном тревожном расстройстве в условиях длительной терапии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2008; 5: 20–3. / Chakhava V.O., Borukaev R.R., Avedisova A.C. Effektivnost' Afobazola pri generalizovannom trevozhnom rasstroistve v usloviiakh dlitel'noi terapii. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2008; 5: 20–3. [in Russian]
44. Шафигуллин М.Р., Иванов С.В. Терапия тревожных нозогенных реакций у больных онкологического стационара (опыт применения Афобазола). Психические расстройства в общей медицине. 2008; 1: 37–40. / Shafigullin M.R., Ivanov S.V. Terapiia trevozhnykh nozogennykh reaktsii u bol'nykh onkologicheskogo statsionara (opyt primeneniia Afobazola). Psikhicheskie rasstroistva v obshchei meditsine. 2008; 1: 37–40. [in Russian]
45. Шоломов И.И. и др. Эффективность афобазола при тревожных расстройствах у пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008; 108 (6): 75–7. / Sholomov I.I. i dr. Effektivnost' afobazola pri trevozhnykh rasstroistvakh u patsientov s khronicheskoi tserebrovaskuliarnoi nedostatochnost'iu. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2008; 108 (6): 75–7. [in Russian]
46. Ястребов Д.В., Михайлова О.И., Костычева Е.А. Применение препарата Афобазол при нарушениях сна у больных с тревожными расстройствами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2013; 5: 20–3. / Iastrebov D.V., Mikhailova O.I., Kostycheva E.A. Primenenie preparata Afobazol pri narusheniiakh sna u bol'nykh s trevozhnymi rasstroistvami. Psikhiatriia i psikhofarmakoterapiia. 2013; 5: 20–3. [in Russian]
47. Ballenger JC, Davidson JRT, Lecrubier Y et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus group on Depression and anxiety. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 11): 53–8.
48. Belzer K, Schneier FR. Comorbidity of Anxiety and Depressive Disorders: Issues in Conceptualization, Assessment, and Treatment. J Psychiatr Pract 2004; 10 (5): 296–306.
49. Wittchen HU, Jakobi F. Size and burden of mental disorders in Europe a critical review and appraisal of 27 studies. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 357–736.