Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2015

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) характеризуется хроническим течением, сопряженным с выраженной социальной дезадаптацией, инвалидизацией и высоким уровнем резистентности к психофармакотерапии. В современной литературе предлагается широкое понимание ОКР – выделяется спектр расстройств, где повторяющиеся мысли и поступки рассматриваются в качестве симптома, части синдрома ОКР или в качестве ядра нозологически гетерогенных психопатологических расстройств. Флувоксамин – препарат, эффективно купирующий многие расстройства обсессивно-компульсивного спектра.
Ключевые слова: расстройства обсессивно-компульсивного спектра, флувоксамин.
melkorcard@mail.ru
Для цитирования: Медведев В.Э. Флувоксамин (Феварин) в терапии расстройств обсессивно-компульсивного спектра. Психиатрия и психофармакотерапия. 2015; 1: 44–49.

Fluvoxamine (Luvox) in the treatment of disorders obsessive-compulsive spectrum

V.E.Medvedev
Department of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic pathology PFUR.
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 8, korp. 1

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by chronic, paired with a strong social maladjustment, disability, and a high level of resistance to pharmacotherapy. In modern literature proposes a broad understanding of OCD – allocated spectrum disorders where repetitive thoughts and actions are discussed in quality of the symptom as a part of the syndrome, OCD, or as the core nosologically heterogeneous psychopathological disorders. Fluvoxamine – a drug is effective in reducing many of obsessive-compulsive disorder spectrum.
Key words: obsessive-compulsive disorder spectrum, fluvoxamine.
melkorcard@mail.ru
For citation: Medvedev V.E. Fluvoxamine (Luvox) in the treatment of disorders obsessive-compulsive spectrum. Psychiatry and psichopharmacotherapy. 2015; 1: 44–49.

Диагноз «обсессивно-компульсивное расстройство» (ОКР), согласно критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра, устанавливается в случае, когда навязчивые идеи или навязчивые действия ощущаются пациентом как чрезмерные, нерациональные, назойливые и неуместные; когда от них тяжело отказаться; когда они приносят страдания, занимают много времени или мешают повседневной деятельности. Распространенность ОКР среди населения составляет 1,9–3,3% [13], а распространенность в течение жизни варьирует от 0,6 до 2,5% [12, 23]. У женщин ОКР диагностируется в 1,5 раза чаще, чем у мужчин [15]. ОКР характеризуется хроническим течением, сопряженным с выраженной социальной дезадаптацией и инвалидизацией. До настоящего времени ОКР принадлежат к числу психических расстройств с высоким уровнем резистентности к психофармакотерапии [3, 6]. Актуальность своевременной диагностики и начала терапии ОКР определяется не только сравнительной частотой встречаемости и широкой возрастной охваченности расстройства, но и высокой коморбидностью ОКР с другими психопатологическими расстройствами: депрессией, расстройствами личности, шизофренией. Кроме того, в группе пациентов с ОКР отмечается высокая частота случаев суицидального поведения [3].
ОКР классифицируется как тревожное расстройство, поскольку навязчивые идеи больного являются причиной сильной тревоги, а навязчивые действия направлены на ее предотвращение или смягчение. Навязчивые идеи (обсессии) – стойкие мысли, идеи, импульсы или образы, которые являются повторяющимися, назойливыми и вызывают тревогу. Клинически обсессии могут проявляться в страхе совершения агрессивного поступка (т.е. нанесение вреда себе или другим, овладевающие представления), страхе наличия экстракорпоральной угрозы (загрязнение, заражение микробами), возникновения «аморальных» мыслей и образов («хульные» мысли) на темы половых отношений, религии, симметрии, аккуратности и соматического благополучия. Навязчивые действия (компульсии) – повторяющиеся, устойчивые, стереотипные поведенческие или мыслительные акты (ритуалы), которые пациенты вынуждены совершать, чтобы предотвратить возникновение или уменьшить выраженность тревоги. Нарастающее при этом «внутреннее психическое напряжение» ослабевает только при совершении данного действия. Компульсии могут быть простыми (например, дотрагивания или постукивания) или сложными (постоянное мытье и самоповреждение или чрезмерное накопительство, навязчивые перепроверки). E.Hollander (2005 г.), анализируя работы, посвященные ОКР, предлагает более широкое понимание этого расстройства, где повторяющиеся мысли и поступки рассматриваются в качестве симптома, части синдрома ОКР или в качестве ядра нозологически гетерогенных психопатологических расстройств [20]. Таким образом, обсуждается вопрос о выделении спектра ОКР (СОКР), включающего 3 самостоятельных кластера:
1. Расстройства, при которых пациенты одержимы или поглощены ощущениями в теле, своим внешним видом или массой тела (например, дисморфофобическое расстройство – ДР, навязчивая ипохондрия и др.). ДР является дезадаптирующим и тяжелым заболеванием, характеризующимся интенсивной, занимающей много времени одержимостью воображаемыми или незначительными дефектами внешнего вида, отдельных частей тела [4, 10]. С целью «исправить дефект» или удостовериться в отсутствии новых «обезображивающих» проявлений большинство пациентов начинают многократно перепроверять свой внешний вид перед зеркалом, производить постоянные процедуры по очистке кожи и многочисленные разнообразные косметические процедуры. При обследовании у них зачастую выявляются симптомы тревоги, сниженного настроения, социофобии, сенситивные идеи отношения и суицидальные мысли [16, 29]. Большинство больных ДР заняты поиском лечения, не связанного с психиатрической помощью (частые посещения косметолога, пластического хирурга или дерматолога). Частота встречаемости коморбидных состояний ОКР с ДР достигает 38% [27]. При этом у почти 1/2 больных с ДР диагностируется недостаточно критичное отношение к заболеванию [28], что контрастирует с картиной ОКР, при котором только около 5% пациентов недостаточно критично относятся к болезни [20].
2. Состояния, расцениваемые как импульсивные расстройства, когда пациенты идут на поводу у своих импульсов и направляют свое поведение на поиск удовольствий, наслаждения, удовлетворение страстей и усиление возбуждения (навязчивости сексуального содержания, патологический гемблинг – ПГ, клептомания, аутоагрессивное поведение). Впоследствии у этих больных часто возникает чувство вины или раскаяние в содеянном. ПГ – расстройство контроля над импульсами, характеризующееся постоянным и нарушающим адаптацию стремлением к игре. Заболевание обычно начинается в подростковом возрасте и встречается приблизительно у 4–7% лиц этой возрастной группы [18]. Пациенты с расстройствами контроля над импульсами не способны долго терпеть или подавлять в себе возникающие импульсы, оценивать соотношение риска и выгоды. У этих людей могут наблюдаться также и другие расстройства, связанные с повышенной импульсивностью, в том числе сексуальные эксцессы, прием психоактивных веществ и другие расстройства контроля над импульсами. Таким образом, представляется важным анализ ассоциированных или коморбидных состояний, оказывающих влияние на расстройства импульсивности.
3. Расстройства с неврологическими предпосылками, при которых зачастую обнаруживается поражение базальных ганглиев головного мозга. У пациентов наблюдаются узость и ограниченность интересов, повторяющееся поведение, ритуалы и стереотипные движения. В эту группу СОКР относят синдром Жилль де ла Туретта, хорею Сиденгама [20]. Импульсивность и агрессия описываются также в рамках синдрома аутизма. В рамках СОКР может быть рассмотрен и особый вариант перекрывания навязчивых и бредовых феноменов, завершающийся образованием общих (обсессивно-бредовых) симптомокомплексов [6]. Подобные обсессии представлены кощунственными мыслями и образами преимущественно религиозного содержания. В некоторых случаях наблюдается проговаривание молитв с навязчивым желанием вставлять слова противоположного, богохульного значения. В 1/2 наблюдений хульные мысли сопровождаются овладевающими представлениями собственных кощунственных действий, непристойных сцен, образов нечистой силы и пр. Отмечается формирование идеаторных (по типу саморазубеждения и отвержения) и двигательных ритуалов (в виде повторов действий, совпадающих с возникновением хульных мыслей). На фоне персистирующих «богохульных мыслей» формируются стойкие идеи самообвинения и самоуничижения, постепенно трансформирующиеся в бред греховности. С течением времени хульные мысли и кощунственные представления приобретают бредовую трактовку и воспринимаются пациентами как следствие их низких моральных устоев, неискренней веры, в качестве расплаты за совершенные грехи. Постепенно обсессии утрачивают интрузивный характер. Исчезают критическое отношение к хульным обсессиям, желание противостоять им. Хульные мысли субъективно воспринимаются больными как чужие, «насылаемые со стороны» и интерпретируются как следствие влияния неких сил, вселившихся в них, либо воздействующих извне. Бредовая фабула не имеет тенденции к расширению или систематизации [6]. По наблюдениям ряда исследователей, ОКР и СОКР имеют много общих черт*: наличие одинаковой симптоматики (повторяющиеся поведение и мысли), близкий возраст начала заболевания (около 14–20 лет), хронический характер течения и высокая степень коморбидности [20].
С дименсиональной точки зрения рассмотрение СОКР проводится относительно соотношения компульсивности и импульсивности. На компульсивном конце спектра находятся расстройства, не предрасполагающие к риску, с поведением, избегающим возможности самоповреждения с использованием ритуалов и привычных действий для совладания с угрозой (ОКР, ДР). На другом конце спектра – импульсивные расстройства с недооценкой возможного ущерба, рискованным поведением, приводящим к возникновению проблем (ПГ, диссоциальное расстройство личности). При промежуточных расстройствах СОКР имеются проявления и компульсивного, и импульсивного свойства. Кроме того, в настоящее время имеются данные, основанные на генетических исследованиях и изучении семейных анамнезов больных ОКР, о том, что у родственников первой степени родства часто встречаются трихотилломания, расстройства пищевого поведения (анорексия), расстройства схемы тела (дисморфофобия) и даже расстройства развития (синдром Жилль де ля Туретта или аутизм), что, в свою очередь, предполагает существование генетического компонента, кодирующего как минимум ядерные симптомы ОКР при разных состояниях [9]. Существенными представляются данные о том, что в развитии ОКР и СОКР оказываются «заинтересованы» одни и те же структуры головного мозга и нейромедиаторы. В частности, описана роль серотонина в патофизиологии ОКР. Приблизительно 50% пациентов после проведения пероральной «серотонинергической провокации» – приема частичного агониста серотонина м-хлорфенилпиперазина – испытывают обострение симптомов ОКР. Это отчасти связано с влиянием препарата на серотониновые 5-НТ2C-рецепторы [11]. Тот же самый подтип рецепторов вовлечен в заболевания СОКР опосредованно, через повышенную метаболическую активность орбито-фронтальной коры, передней поясной области и хвостатого ядра [20]. При ДР, как и при ОКР, выявляется повышенная метаболическая активность в таких областях лимбической системы, как передняя поясная область. У патологических игроков наблюдается дефицит в норадренергической (ассоциирован с возбуждением и экстравертированностью), дофаминергической системе (ассоциирован с потребностью в награждении и стимуляции), пресинаптической серотонинергической передаче (ассоциирован с неспособностью препятствовать возникновению или подавлению импульсов) с компенсаторным усилением регулирования постсинаптических 5-НТ2A рецепторов [25, 30].
Очевидно, что активация этих областей усиливает симптоматику, а влияние, снижающее их активность, может уменьшить проявления навязчивых мыслей и поведения. Терапевтический ответ может помочь в определении взаимосвязей между этими разными состояниями, поскольку заболевания в рамках СОКР могут подвергаться влиянию антиобсессивной терапии, например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), но терапевтический ответ может отсутствовать в случае применения других анксиолитических препаратов или антидепрессантов (например, ингибиторов обратного захвата норадреналина) [21, 22]. На сегодняшний день среди препаратов группы СИОЗС «золотым стандартом» терапии ОКР считается флувоксамин. При этом его эффективность хорошо изучена не только при ОКР, но и при более широком диапазоне психопатологических расстройств из СОКР.

Флувоксамин при терапии ОКР

Флувоксамин стал первым препаратом из группы СИОЗС, показанным для лечения ОКР, оказавшимся не менее эффективным, чем трициклический неселективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина кломипрамин (рис. 1, 2) [24, 32]. При этом терапия флувоксамином в значительно меньшей степени сопряжена с развитием таких нежелательных явлений (НЯ), как седация, нарушение концентрации внимания, прибавка массы тела, расстройства аккомодации, влияние на функцию мочеиспускания и т.д. [17, 32], что позволяет рассчитывать на сравнительную безопасность длительной терапии с использованием высоких суточных доз. Эффективность других классических трициклических антидепрессантов (нортриптилин, амитриптилин и дезипрамин), а также ингибиторов моноаминоксидазы при ОКР в контролируемых исследованиях не подтверждается [22, 26]. В литературе представлены результаты исследований, свидетельствующие об эффективности терапии ОКР флувоксамином у детей и подростков. Препарат используется как в качестве монотерапии [19, 32], так и в сочетании с психотерапией (преимущественно поведенческой и когнитивно-бихевиоральной) [31]. Результаты исследования В.М.Волошина и А.М.Шиловой (2006 г.) указывают на эффективность флувоксамина у детей и подростков при ОКР разного генеза (рис. 3), а также при лечении депрессивных состояний с наличием в психопатологической структуре компульсий и обсессий. По мнению авторов, спектр клинических эффектов флувоксамина позволяет рассматривать его как антидепрессант с высокой сбалансированностью психофармакотерапевтического воздействия, характеризуемый отчетливыми анксиолитическим, антиобсессивным и вегетостабилизирующим эффектами. Выявленный высокий уровень безопасности препарата позволяет рекомендовать его для лечения ОКР у детей и подростков. Обобщая данные исследований эффективности флувоксамина при лечении ОКР, Е.В.Колюцкая (2006 г.) приходит к заключению, что антиобсессивный эффект препарата у большинства больных нарастает постепенно – в течение недель или месяцев, а низкие дозы флувоксамина (50–100 мг/сут) не приводят к сколь-нибудь значимой редукции обсессивно-компульсивной симптоматики. В случае наличия коморбидных аффективных расстройств депрессивная симптоматика редуцируется в более ранние сроки, и лишь вслед за тем обратному развитию подвергаются идеаторные и двигательные навязчивости. Во избежание развития НЯ рекомендуется начинать лечение с низкой дозы и постепенно наращивать ее в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от особенностей клинической динамики. В то же время, по данным N.Fineberg (1999 г.) и M.A.Katzman и соавт. (2014 г.), в 20% наблюдений выявляется замедленная терапевтическая реакция, когда значимая редукция ОКР регистрируется после нескольких месяцев терапии. При этом антиобсессивный эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. Соответственно, длительная терапия позволяет избежать рецидивов обсессивно-компульсивных симптомов. Кроме того, со временем выраженность побочных эффектов уменьшается, что также способствует улучшению состояния пациентов.

Флувоксамин при терапии СОКР

Флувоксамин – препарат с доказанной эффективностью при ДР. В зарубежных исследованиях терапия флувоксамином ДР ассоциируется с достоверным снижением к концу исследования исходных баллов по шкале Y-BOCS с 31,1 до 16. При оценке эффективности терапии по шкале CGI общее «существенное» или «выраженное» улучшение фиксируется у 63% пациентов даже с бредовой убежденностью в наличии «дефекта» (дисморфомания; р<0,001 по сравнению с исходными показателями) [7]. В натуралистическом исследовании В.Э.Медведева и соавт. (2012 г.) у пациентов челюстно-лицевого и пластического хирурга флувоксамин продемонстрировал высокую эффективность при купировании ДР, коморбидного с депрессией. Средняя терапевтическая доза Феварина составила 125 (50–300) мг/сут. Отчетливая редукция психопатологических состояний отмечается в выборке в среднем с конца 2-й недели лечения (рис. 4). К моменту завершения исследования клинически значимое улучшение (пациенты, квалифицированные как респондеры по принятым в исследовании критериям) зафиксировано у 71% пациентов. Согласно шкале CGI-I «существенное улучшение» отмечено у 25,8%, «выраженное улучшение» – у 35,5% пациентов. Флувоксамин используется и для лечения пациентов с нарушением контроля над импульсами в виде ПГ [25].  На рис. 5 представлены результаты исследования, в котором пациенты принимали в течение 8 нед либо флувоксамин, либо плацебо [18]. По мнению авторов, прием флувоксамина вызывает у пациентов достоверное снижение выраженности мыслей и побуждений к игре, облегчает подавление этих импульсов у 7 из 10 пациентов.
Также применение флувоксамина оказывается эффективным и при других состояниях, характеризуемых нарушением контроля над импульсами: навязчивом стремлении совершать покупки, трихотилломании, стремлении очищать кожу (прежде всего невротическими экскориациями). В исследовании И.Ю.Дороженка и М.А.Терентьевой (2006 г.) клиническая картина СОКР определялась навязчивым стремлением к расчесыванию (самоповреждение кожных покровов) «патологических» участков кожи с целью купирования внутреннего напряжения. Больные изученной выборки расчесывали, сдавливали или щипали кожу. В большинстве случаев самоповреждения наносились ногтями, реже – иглой, пинцетом или лезвием, иногда дополнительно использовались прижигающие жидкости (йод, спиртовой раствор бриллиантового зеленого, концентрированный раствор перманганата калия). Временное облегчение отмечалось лишь после нанесения самоповреждений, когда кожа была сильно расчесана и содраны все корки. По результатам использования монотерапии Феварином клинический эффект был отмечен уже к середине 2-й недели терапии. Положительная динамика зафиксирована у 62% больных. Среди пациентов с навязчивостями доля респондеров составила 64,2%. При оценке влияния Феварина в сочетании с традиционным дерматологическим лечением на динамику кожного статуса пациентов изученной выборки клинически значимых взаимодействий между препаратом и дерматологическими средствами не зарегистрировано. Исследователи также отмечают благоприятный профиль переносимости препарата: НЯ зарегистрированы только у 3 пациентов. Авторы находят, что при использовании флувоксамина отмечается значительное улучшение не только психического, но и дерматологического статуса пациентов.
Приведенные данные коррелируют с результатами более раннего исследования L.Arnold [8], применявшего флувоксамин у 34 пациентов с невротическими экскориациями. Полученные результаты также свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности флувоксамина при лечении обсессивных (невротических) экскориаций. При терапии обсессивно-бредовых расстройств в исследованиях флувоксамин также демонстрирует наличие положительного эффекта. Стратегия терапии контрастных обсессий в этом случае носит комплексный характер и предполагает сочетание медикаментозных (антипсихотики), реабилитационных и психотерапевтических воздействий. При этом при обсессивно-бредовых расстройствах показана длительная стабилизирующая терапия (10–12 мес) флувоксамином не менее 100 мг/сут [6].

Заключение

Таким образом, анализ исследований, посвященных применению флувоксамина (Феварина) для терапии разных вариантов ОКР и расстройств обсессивно-компульсивного спектра, свидетельствует о возможности эффективного использования препарата у больных с указанной патологией, начиная с 8-летнего возраста. Хорошая переносимость флувоксамина и относительно низкая частота развития НЯ и преждевременного прекращения его приема предоставляют наилучшие возможности для лечения СОКР, подтверждая значение данного препарата как средства наиболее предпочтительного выбора. Поскольку не существует систематизированных данных о рекомендуемой длительности терапии СОКР флувоксамином, с учетом хронического течения этих расстройств у больных с хорошей клинической реакцией на препарат следует продолжать терапию от 10 нед и более [11]. Стартовая доза препарата составляет 50 мг/сут. При этом эффективная терапевтическая доза подбирается индивидуально, но обычно находится в пределах 100–300 мг/сут. Важно учитывать, что ОКР и СОКР принадлежат к числу расстройств с высоким уровнем резистентности к терапии [3]. Следовательно, монотерапевтические стратегии могут не всегда оказываться высокоэффективными. В случаях очевидной лекарственной резистентности (при условиях адекватного режима дозирования и соблюдения сроков терапии) флувоксамин уместно сочетать с лекарственными средствами других фармакологических групп [14].

*Основное различие между ОКР и СОКР – критика, которая обычно сохраняется при ОКР (считается, что пациенты понимают, что обсессии являются неуместными и иррациональными, однако они не могут им сопротивляться), а при СОКР – в ряде случаев отсутствует (синдром Жилль де ля Туретта, трихотилломания, ДР). Однако выраженность критики при ОКР варьирует, и больные ОКР могут плохо осознавать свое заболевание в тех случаях, когда не расценивают имеющиеся у них симптомы как противоречащие логике или чрезмерные [20].

Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПК МР ФГБОУ ВПО РУДН