Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2016

В настоящей статье в сравнительном аспекте обсуждаются данные о частоте встречаемости нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у пациентов с параноидной шизофренией при проведении длительной антипсихотической терапии в условиях амбулаторной практики. В целом НЭД формируются у 94,3% больных. Частота формирования НЭД у исследованных пациентов в зависимости от вариантов терапии варьирует от 90,5 до 100% случаев. Значимо (p<0,01) чаще НЭД у больных с параноидной шизофренией формируются при назначении 2 антипсихотиков (АП) и более и сочетании АП и антидепрессанта по сравнению с терапией АП I и II поколений (АВП), применяемых в виде монотерапии. Средние уровни пролактина значимо (p<0,01) выше у женщин при всех вариантах лечения и значимо (p<0,01) превышают таковые при терапии АВП независимо от гендерного фактора. Кроме того, спектр клинических проявлений синдрома нейролептической гиперпролактинемии у женщин значительно шире по сравнению с пациентами мужского пола.

Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, гиперпролактинемия, метаболические нарушения.

gorobetsln@mail.ru

Для цитирования: Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В. Частота встречаемости нейроэндокринных дисфункций у больных 

с параноидной шизофренией в условиях амбулаторной практики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (3): 27–30.

The frequency of neuroendocrine dysfunctions in the patients with paranoid schizophrenia in conditions of outpatient practice

L.N.Gorobets, V.S.Bulanov, A.V.Litvinov

Moscow Research Institute of Psychiatry – Branch of Federal Medical Research Center of Psychiatry and Narcology of the Ministry of Health Ministry of the Russian Federation. 107076, Russian Federation, Moscow, ul. Poteshnaia, d. 3

This article discusses the comparative aspect of the data frequency of neuroendocrine dysfunctions (NED) in the patients with paranoid schizophrenia during long-term antipsychotic therapy in outpatient practice. In general, NED formed in 94.3% of patients. Frequency NED formation in the studied patients depending on the variant therapy ranged from 90.5% to 100% of cases. Significantly (p<0.01) more often NED in the patients with paranoid schizophrenia generated in the appointment of 2 antipsychotics (AP) or more and combined AP and antidepressant compared with the first AP and second generation (AVP) used as a monotherapy. Average prolactin levels significantly (p<0.01) higher for women in all variants of therapy and significantly (p<0.01) higher than those for the treatment of the AVP regardless of the gender. In addition the spectrum of clinical manifestations of neuroleptic syndrome hyperprolactinemia in the women is much wider as compared to male patients.

Key words: schizophrenia, antipsychotic therapy, hyperprolactinemia, metabolic abnormalities.

gorobetsln@mail.ru

For citation: Gorobets L.N., Bulanov V.S., Litvinov A.V. The frequency of neuroendocrine dysfunctions in the patients with paranoid schizophrenia in conditions of outpatient practice. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (3): 27–30.

---

Актуальность

Анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований свидетельствует о высокой распространенности нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у пациентов с шизофренией при проведении антипсихотической терапии (АТ), которая составляет от 3 до 100% [1–6]. По данным ряда исследований, частота встречаемости синдрома нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) при проведении АТ в целом колеблется в пределах 4–95% случаев, причем у женщин репродуктивного возраста эти показатели составляют 42–93%, а у мужчин – 42–47%, при этом распространенность метаболических нарушений (МН) варьирует в пределах 6,7–92% случаев [7–15]. Обращает на себя внимание большой разброс приводимых показателей, что, на наш взгляд, можно объяснить рядом причин, к которым относятся следующие: разнородность и выборочный характер исследуемого клинического материала; недостаточность изучаемых выборок; отсутствие учета возрастных, антропометрических, временных, фармакогенных и других факторов; игнорирование современных требований к популяционным и эпидемиологическим исследованиям и т.д. В то же время следует подчеркнуть, что, по данным S.Madhusoodanan и соавт. (2010 г.) [16], распространенность, в частности СНГП, недооценена, особенно в отношении антипсихотиков (АП) I поколения (АПП), таких как галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин и др. Авторы подчеркивают, что это вызвано трудностями диагностики бессимптомной СНГП, нежеланием пациентов сообщать о симптомах, которым они не придают значения или которые их смущают (в частности, сексуальным расстройствам) и низкой осведомленностью со стороны врачей в отношении разных аспектов СНГП. На протяжении двух последних десятилетий обнаруживается значительное количество публикаций, касающихся исследований частоты встречаемости тех или иных НЭД при терапии АП II поколения (АВП) [1, 4, 7, 9, 17]. Вместе с тем в доступной литературе отсутствуют данные о частоте формирования НЭД при проведении терапии 2 АП и более, а также сочетанном применении АП и антидепрессанта.

Таким образом, исходя из приводимой в литературе информации, актуально проведение исследования частоты формирования НЭД у пациентов с шизофренией при разных вариантах длительной АТ в амбулаторных условиях. В первую очередь это связано с тем обстоятельством, что НЭД являются одним из показателей переносимости АТ и значительно ухудшают качество жизни и социальное функционирование больных шизофренией. Кроме того, реальная оценка распространенности НЭД позволит разработать и внедрить в психиатрическую практику более четкие стратегии в отношении диагностики и коррекции НЭД.

Целью исследования было изучение частоты встречаемости и особенностей клинических характеристик НЭД у пациентов с параноидной шизофренией в процессе длительной АТ в условиях амбулаторной практики.

Материалы, методы и дизайн исследования

Для оценки частоты встречаемости НЭД были изучены 122 больных. Из них 26 (21,3%) мужчин и 96 (78,7%) женщин в возрасте от 16 до 55 лет. Средний возраст у обследованных пациентов в целом составил 30,2±1,8 года (мужчины – 32,0±2,6 года; женщины – 28,5±3,7 года) с верифицированным диагнозом «параноидная шизофрения» (F20) согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Все пациенты находились на динамическом амбулаторном наблюдении в Психоневрологическом диспансере №2 г. Москвы. Критериями включения в исследование являлись: возраст от 16 до 55 лет; отсутствие органических заболеваний центральной нервной системы, эндокринных заболеваний, тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний, беременности и лактации; длительная (не менее 6 мес) терапия антипсихотическими препаратами; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Согласно установленным критериям больные направлялись в отдел психиатрической эндокринологии ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» – филиал ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П.Сербского» Минздрава России) для проведения исследования уровня пролактина и консультации психоэндокринолога.

Клинико-эндокринологическое исследование проводилось с использованием специальной ранжированной карты обследования пациентов. Определение уровня содержания пролактина проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multi-scan Agent («Labsystems», Финляндия) с применением реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели пролактина: для женщин – 70–700 мМЕ/л; для мужчин – 50–500 мМЕ/л.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, критерия c2. Исследование проводилось при поддержке компании «Пфайзер».

Результаты и обсуждение

Из 122 больных, составивших исследуемую выборку, 41 (33,6%) пациент находился на долечивании и 81 (66,4%) – получал поддерживающую противорецидивную терапию. АТ больных включала: АПП – трифлуоперазин, галоперидол, перфеназин, зуклопентиксол, флуфеназин; АВП – рисперидон, рисперидон конста, палиперидон, палиперидона пальмитат, сертиндол, амисульприд, клозапин, кветиапин, оланзапин. Препараты назначались как в виде монотерапии, так и в сочетанном виде – так называемая полипрагмазия. Кроме того, в ряде случаев в качестве аугментации больные получали антидепрессанты – паксил, феварин, миртазапин, ципралекс, анафранил и амитриптилин. В дальнейшем для анализа влияния разных вариантов АТ на формирование НЭД было сформировано 4 группы: 1-я группа (21 пациент; 17,2%) – терапия АПП; 2-я группа (60 больных; 49,18%) – терапия АВП; 3-я группа (14 пациентов; 11,47%) – применение 2 АП или более и 4-я группа (27 больных; 22,13%) – сочетание АП и антидепрессанта.

В целом НЭД были выявлены у 115 пациентов, что составило 94,3% от общей выборки. Были диагностированы следующие виды патологии: микропролактинома – 1 пациент, ожирение (индекс массы тела – ИМТ>30,0) – 9 больных, избыточная МТ (ИМТ 25–29,9) – 10 пациентов, СНГП – 95 больных; у 7 пациентов НЭД отсутствовали.

Частота формирования НЭД у исследованных больных в зависимости от вариантов терапии варьирует от 90,5 до 100% случаев (рис. 1).

Значимо (p<0,01) чаще НЭД у пациентов с параноидной шизофренией формировались при назначении 2 АП и более (3-я группа) и сочетании АП и антидепрессанта (4-я группа – 100 и 100% случаев соответственно) по сравнению с 1-й (АПП) и 2-й (АВП) группами, где частота встречаемости составляла 90,5 и 93,3% случаев соответственно. Полученные данные в отношении формирования НЭД при терапии АПП и АВП в целом согласуются с данными научной литературы [3, 14, 18], но отличаются от полученных нами в предыдущих исследованиях данных в отношении АВП, где частота встречаемости НЭД составляла от 56,4 до 61,8% [1, 8]. Это связано в первую очередь с тем фактом, что проводилось исследование монотерапии разными АВП, а в данном исследовании такого четкого разграничения по применяемой терапии провести не представлялось возможным. Сравнить данные по частоте развития НЭД при полипрагмазии и сочетанном применении АП и антидепрессантов не удалось, так как в доступной литературе подобные исследования не представлены.

Исходя из особенностей клинических проявлений НЭД, можно выделить 2 основных симптомокомплекса: СНГП и МН. Как видно из рис. 1, разные варианты терапии имеют специфический спектр представленности выделенных симптомокомплексов. Значимо (p<0,01) чаще СНГП формируется в процессе терапии 2 АП и более (84,4% случаев) по сравнению с другими вариантами терапии. МН значимо (p<0,01) чаще формируется при сочетанном применении АП и антидепрессантов (35% случаев). Вместе с тем следует отметить, что при всех выделенных нами вариантах АТ частота встречаемости СНГП достаточно высока и значимо (p<0,01) превышает частоту формирования МН, что, безусловно, требует повышенного внимания к разработке стандартов диагностики и коррекции СНГП. Полученные нами результаты в отношении формирования МН в определенной степени отличаются от литературных. В большинстве исследований частота формирования МН при терапии АПП составляет от 6,7 до 62% случаев, а при терапии АВП – от 40 до 92% случаев [4, 6, 7, 9, 14, 15]. Одним из возможных объяснений этого факта может быть то обстоятельство, что практические врачи, участвовавшие в данном исследовании, более избирательно направляли больных с клиническими проявлениями СНГП, несмотря на то, что это не являлось критерием включения в исследование.

Анализ частоты встречаемости НЭД с учетом гендерного фактора внутри групп показал, что только у женщин 1-й группы (АПП) НЭД формируются значимо (p<0,01) чаще по сравнению с мужчинами. В остальных группах встречаемость НЭД у мужчин и женщин не имела различий (табл. 1).

Формирование СНГП значимо (p<0,01) чаще происходит и у женщин, и у мужчин при терапии 2 АП и более (3-я группа) по сравнению с другими вариантами терапии. Различий в частоте формирования синдрома у мужчин и женщин в 1, 2 и 3-й группах выявлено не было. При терапии АП + антидепрессант СНГП у женщин формируется значимо (p<0,01) чаще по сравнению с мужчинами. МН значимо (p<0,01) чаще формируются у мужчин в 4-й группе по сравнению с больными мужского пола других групп и по сравнению с женщинами при терапии АП + антидепрессант. Среди пациенток частота формирования МН в 1 и 4-й группах значимо (p<0,01) превышает таковую при терапии АВП и полипрагмазии. Полученные данные по участию гендерного фактора в формировании НЭД согласуются с данными литературы [18, 19].

Структура выделенных симптомокомплексов характеризуется следующими клиническими проявлениями: СНГП – нарушения менструального цикла (НМЦ) в виде аменореи и олигоменореи, галакторея, снижение либидо. МН – повышение аппетита и прибавка МТ (ПМТ).

Сравнительная частота клинических проявлений НЭД у исследованных больных с учетом гендерного фактора представлена в табл. 2.

Галакторея в данном исследовании выявлена только у пациенток и значимо чаще (p<0,01) представлена у женщин при терапии 2 АП и более. НМЦ в виде аменореи также значимо (p<0,01) чаще выявляется у пациенток с данным вариантом терапии. Частота формирования олигоменореи невысока при всех видах терапии, однако значимо (p<0,01) чаще представлена у женщин при терапии АВП. Сексуальные дисфункции в виде снижения либидо значимо (p<0,01) чаще у мужчин формируются при терапии АПП и АВП по сравнению с пациентами при полипрагмазии и отсутствуют у мужчин 4-й группы. У женщин снижение либидо отмечается при всех вариантах терапии, значимо(p<0,01) чаще при назначении АПП и полипрагмазии.

МН в виде ПМТ встречаются с равной частотой у мужчин и женщин при терапии АПП и АВП. В 3-й группе частота формирования ПМТ значимо (p<0,01) преобладает у мужчин, а в 4-й группе – у женщин. Значимо (p<0,01) чаще ПМТ сопровождается повышением аппетита у женщин при терапии АВП, а у мужчин – при терапии АП + антидепрессант.

Как нами было указано, всем пациентам было проведено исследование уровня пролактина. Повышение его уровня наблюдалось у 96 пациентов, что составило 83,6% случаев у больных с НЭД. Результаты данного раздела исследования приведены на рис. 2.

Средние значения уровня пролактина у женщин превышали верхние референтные показатели гормона при всех вариантах терапии, при этом самые высокие показатели пролактина отмечались в группе АВП значимые (p<0,01) различия по сравнению с показателями 1, 3 и 4-й групп). У мужчин средние значения уровня пролактина превышали нормативные показатели при терапии АПП, АВП и АП + антидепрессант. Так же, как и у женщин, значимые (p<0,01) различия показателей гормона у мужчин отмечались в группе АВП по сравнению с другими вариантами терапии.

Таким образом, структурные характеристики НЭД при разных вариантах АТ у пациентов с параноидной шизофренией, а также их частота, спектр клинических проявлений и содержание пролактина в сыворотке крови имели как сходство, так и ряд различий. В целом НЭД значимо (p<0,01) чаще формируются при назначении 2 АП и более и сочетанном применении АП и антидепрессантов. Анализ частоты представленности различных симптомокомплексов НЭД показал, что при всех видах терапии преобладал СНГП, значимо (p<0,01) чаще представленный при полипрагмазии. Исследование уровней пролактина у больных с параноидной шизофренией продемонстрировало высокую частоту развития гиперпролактинемии при длительном применении разных вариантов терапии. Кроме того, было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин более широкий (за счет представленности галактореи и НМЦ) по сравнению с пациентами-мужчинами. Несмотря на то что проведенное исследование не имело строгих критериев, предъявляемых к эпидемиологическим исследованиям, полученные результаты убедительно продемонстрировали большую частоту встречаемости НЭД у пациентов с параноидной шизофренией при длительной терапии в амбулаторных условиях. Несомненный интерес представляют данные о плохой переносимости (высокой частоте формирования НЭД) при полипрагмазии и сочетанном применении АП и антидепрессантов, что дает основание для рекомендаций практическим врачам избегать указанных терапевтических подходов. Высокая распространенность СНГП у больных шизофренией при длительной АТ подтверждает необходимость разработки стандартов диагностики и методов коррекции указанного симптомокомплекса.

---

Сведения об авторах

Горобец Людмила Николаевна – д-р мед. наук, проф., рук. отд. психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП. E-mail: gorobetsln@mail.ru

Буланов Вадим Сергеевич – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП. E-mail: bulanov70@mail.ru

Литвинов Александр Викторович – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния психиатрической эндокринологии ФГБУ МНИИП. E-mail: vccontact@gmail.com

Список исп. литературыСкрыть список

1. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: Медпрактика-М, 2007. / Gorobets L.N. Neiroendokrinnye disfunktsii i neirolepticheskaia terapiia. M.: Medpraktika-M, 2007. [in Russian]
2. Мазо Г.Э. Перспективы развития эндокринологической психиатрии. Сборник научных трудов «Современные достижения в диагностике и лечении эндогенных расстройств». СПб., 2008;
с. 210–24. / Mazo G.E. Perspektivy razvitiia endokrinologicheskoi psikhiatrii. Sbornik nauchnykh trudov «Sovremennye dostizheniia v diagnostike i lechenii endogennykh rasstroistv». SPb., 2008; s. 210–24. [in Russian]
3. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии. В сб. «Новые достижения в терапии психических заболеваний». М., 2002; с. 21. / Mosolov S.N. Sovremennyi etap razvitiia psikhofarmakoterapii. V sb. «Novye dostizheniia v terapii psikhicheskikh zabolevanii». M., 2002; s. 21. [in Russian]
4. Green JK, Goisman RM et al. Weight Gain From Novel Antypsychotic Drugs: Need For Action. General Hospital Psychiatry 2000; 22: 224–35.
5. Grunder G, Wetzel H, Schlosser R. Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. Biol Psychiatry 1999; 45 (1): 89–97.
6. Haupt DW. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. Eur Neuropsychopharmacology 2006; 16: 149–55.
7. Ванина Е., Подольская А., Седки К. и др. Изменения веса тела, связанные с психофармакотерапией. Соц. и клин. психиатрия. Метаболические побочные эффекты и осложнения психофармакотерапии (Прил.). М., 2003; с. 2–8. / Vanina E., Podol'skaia A., Sedki K. i dr. Izmeneniia vesa tela, sviazannye s psikhofarmakoterapiei. Sots. i klin. psikhiatriia. Metabolicheskie pobochnye effekty i oslozhneniia psikhofarmakoterapii (Pril.). M., 2003; s. 2–8. [in Russian]
8. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, развивающиеся в процессе длительной терапии атипичными антипсихотиками (эпидемиология, клиника, динамика). Рос. психиатр. журн. 2008; 4: 79–85. / Gorobets L.N. Neiroendokrinnye disfunktsii u bol'nykh shizofreniei i shizoaffektivnym rasstroistvom, razvivaiushchiesia v protsesse dlitel'noi terapii atipichnymi antipsikhotikami (epidemiologiia, klinika, dinamika). Ros. psikhiatr. zhurn. 2008; 4: 79–85. [in Russian]
9. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии. Соц. и клин. психиатрия. 2003; 13 (2): 162–72. / Mosolov S.N., Kabanov S.O. Metabolicheskie narusheniia pri antipsikhoticheskoi terapii. Sots. i klin. psikhiatriia. 2003; 13 (2): 162–72. [in Russian]
10. Allison DB, Mentor JM, Heo M et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999; 156 (11): 1686–96.
11. Fleischhacker WW, Hofer A, Hummer M. Managing Schizophrenia: The Compliance Challenge. Second edition 2008; p. 50.
12. Haack S, Seeringer A, Thürmann PA et al. Sex-specific differences in side effects of psychotropic drugs: genes or gender? Pharmacogenomics 2009; 10 (9): 1511–26.
13. Kinon BJ, Gilmore JA, Liu Н et al. Hyperprolactinemia in response to antipsychotic drugs: characterization across comparative clinical trials. Psychoneuroendocrinology 2003; 28: 69–82.
14. Stanton JM. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review. Schizoph Bull 1995; 21: 463–72.
15. Sussmun N. Weight gain and glucose regulation during antipsychotic drug treatment. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 23): 3–4.
16. Madhusoodanan S, Parida S, Jimenez C. Hyperprolactinemia associated with psychotropics – a review. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25: 281–97.
17. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia a literature review. Clear perspectives 1997; 1 (Issue 3. Management issues in schizophrenia).
18. Smith S. Gender differences in antipsychotic prescribing. Int Rev Psychiatry 2010; 22 (5): 472–84.
18. Groleger U, Novak-Grubic V. Gender, psychosis and psychotropic drugs: differences and similarities. Psychiatr Danub 2010; 22 (2): 338–42.
19. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Проблемы клинической оценки переносимости терапии психотропными препаратами. Психиатрия и психофармакотерапия. 2005; 7 (1): 17–20. / Avedisova A.S., Akhapkin R.V. Problemy klinicheskoi otsenki perenosimosti terapii psikhotropnymi preparatami. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2005; 7 (1): 17–20. [in Russian]
20. Leung A, Chue P. Sex differences in schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiatr Scand Suppl 2000; 401: 3–38.
22. Perkins DО. Prolactin- and Endocrine-Related Disorders in Schizophrenia. Medical Illnes and Schizofrenia (ed. by J.M.Meyer and H.A.Nasrallah). Am Psychiatr Publ Washington, London. 2003; p. 215–32.