Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2016
Уроки прошлого и взгляд в будущее: современные концепции улучшения терапии психических заболеваний (расширенный реферат, подготовленный А.В.Павличенко). Часть 2 №04 2016
Номера страниц в выпуске:8-18
Эра современной нейропсихофармакологии началась в 1950-е годы со случайного открытия антипсихотиков I поколения и антидепрессантов, которые доказали свою терапевтическую эффективность, хотя и обладали выраженными побочными эффектами. В настоящее время мы обладаем широким арсеналом более безопасных препаратов с лучшей переносимостью, которые помогают больным шизофренией, с депрессией и другими психическими болезнями. Кроме того, стратегии (например, психотерапия) также играют важную роль в лечении как сами по себе, так и при совместном использовании с лекарственными средствами. Несмотря на значимые достижения, существующие на сегодняшний день модели оказания помощи являются лишь частично эффективными, а распространенные психические заболевания все еще остаются для общества огромным социально-экономическим бременем. Отсутствие достижений в области обнаружения более эффективных лекарственных средств вместе со многими другими факторами привело к некоторому разочарованию фарминдустрии в нейропсихиатрии. Тем не менее интерес все еще остается высоким, и в настоящее время мы являемся свидетелями все большей интеграции процесса открытия новых лекарственных средств и исследований в области трансляционной медицины. Таким образом, сейчас наступил благоприятный момент для того, чтобы провести ревизию наших знаний в этой области. В данной статье мы, во-первых, попытаемся вспомнить историю открытия и дальнейшей разработки психотропных средств, акцентируя внимание, в частности, на механизмах действия и терапевтической пользе и на том, как нам удалось преодолеть возникающие проблемы. Во-вторых, мы проанализируем накопленный опыт, особенно наши достижения и неудачи, для того чтобы сделать прогноз на будущее. В-третьих, мы проведем анализ новых стратегий, которые: а) улучшают наше понимание классификации психических расстройств; б) углубляют знания, лежащие в основе факторов риска и патофизиологии болезней; в) способствуют усовершенствованию клеточных и животных моделей для открытия новых терапевтических веществ; г) улучшают дизайн и исходы клинических исследований; д) направляются в сторону поиска надежных биомаркеров конкретных групп пациентов и эффективности лекарств; е) стимулируют совместные подходы, объединяющие фарминдустрию, академические центры и пациентов. Несмотря на множество трудностей в будущем, многие рекомендации, прозвучавшие в данной статье, могут улучшить профилактику и лечение психических расстройств, что является крайне актуальной задачей нашего времени.
Ключевые слова: геномика, генетика, эпигенетика, профилактика, Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, трансляционный, биомаркеры, клинические исследования, шизофрения, депрессия.
Эра современной нейропсихофармакологии началась в 1950-е годы со случайного открытия антипсихотиков I поколения и антидепрессантов, которые доказали свою терапевтическую эффективность, хотя и обладали выраженными побочными эффектами. В настоящее время мы обладаем широким арсеналом более безопасных препаратов с лучшей переносимостью, которые помогают больным шизофренией, с депрессией и другими психическими болезнями. Кроме того, стратегии (например, психотерапия) также играют важную роль в лечении как сами по себе, так и при совместном использовании с лекарственными средствами. Несмотря на значимые достижения, существующие на сегодняшний день модели оказания помощи являются лишь частично эффективными, а распространенные психические заболевания все еще остаются для общества огромным социально-экономическим бременем. Отсутствие достижений в области обнаружения более эффективных лекарственных средств вместе со многими другими факторами привело к некоторому разочарованию фарминдустрии в нейропсихиатрии. Тем не менее интерес все еще остается высоким, и в настоящее время мы являемся свидетелями все большей интеграции процесса открытия новых лекарственных средств и исследований в области трансляционной медицины. Таким образом, сейчас наступил благоприятный момент для того, чтобы провести ревизию наших знаний в этой области. В данной статье мы, во-первых, попытаемся вспомнить историю открытия и дальнейшей разработки психотропных средств, акцентируя внимание, в частности, на механизмах действия и терапевтической пользе и на том, как нам удалось преодолеть возникающие проблемы. Во-вторых, мы проанализируем накопленный опыт, особенно наши достижения и неудачи, для того чтобы сделать прогноз на будущее. В-третьих, мы проведем анализ новых стратегий, которые: а) улучшают наше понимание классификации психических расстройств; б) углубляют знания, лежащие в основе факторов риска и патофизиологии болезней; в) способствуют усовершенствованию клеточных и животных моделей для открытия новых терапевтических веществ; г) улучшают дизайн и исходы клинических исследований; д) направляются в сторону поиска надежных биомаркеров конкретных групп пациентов и эффективности лекарств; е) стимулируют совместные подходы, объединяющие фарминдустрию, академические центры и пациентов. Несмотря на множество трудностей в будущем, многие рекомендации, прозвучавшие в данной статье, могут улучшить профилактику и лечение психических расстройств, что является крайне актуальной задачей нашего времени.
Ключевые слова: геномика, генетика, эпигенетика, профилактика, Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, трансляционный, биомаркеры, клинические исследования, шизофрения, депрессия.
apavlichenko76@gmail.com
Для цитирования: Mark Millan, Guy Goodwin, Andreas Meyer-Lindenberg, Sven Ove Orgen. Уроки прошлого и взгляд в будущее: современные концепции улучшения терапии психических заболеваний (расширенный реферат, подготовленный А.В.Павличенко). Часть 2. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 8–18.
Learning from the past and looking to the future: emerging perspectives for improving the treatment of psychiatric disorders (extended abstract, prepared by A.V.Pavlichenko). Part 2
Mark Millan, Guy Goodwin, Andreas Meyer-Lindenberg, Sven Ove Orgen
Modern neuropsychopharmacology commenced in the 1950s with the serendipitous discovery of first generation antipsychotics and antidepressants which were therapeutically effective yet had marked adverse effects. Today, a broader palette of safer and better-tolerated agents is available for helping people that suffer from schizophrenia, depression and other psychiatric disorders, while complementary approaches like psychotherapy also have important roles to play in their treatment, both alone and in association with medication. Nonetheless, despite considerable efforts, current management is still only partially effective, and highly-prevalent psychiatric disorders of the brain continue to represent a huge personal and socio-economic burden. The lack of success in discovering more effective pharmacotherapy has contributed, together with many other factors, to a relative disengagement by pharmaceutical firms from neuroscience. Nonetheless, interest remains high, and partnerships are proliferating with academic centers which are increasingly integrating drug discovery and translational research into their traditional activities. This is, then, a time of transition and an opportune moment to thoroughly survey the field. Accordingly, the present paper chronicles the discovery and development of modern psychotropic agents, focusing in particular on their mechanisms of action and therapeutic utility, and how problems faced were eventually overcome.
Key words: genomics, genetics, epigenetics, prevention, Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, translational, biomarker, clinical trial, schizophrenia, depression.
apavlichenko76@gmail.com
For citation: Mark Millan, Guy Goodwin, Andreas Meyer-Lindenberg, Sven Ove Orgen. Learning from the past and looking to the future: emerging perspectives for improving the treatment of psychiatric disorders. Part 2 (extended abstract, prepared by A.V.Pavlichenko). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4): 8–18.
Насколько 60-летняя история нейропсихофармакотерапии способна помочь фарминдустрии улучшить лечение болезней мозга
Описанная эволюция фармакотерапии психических заболеваний охватывает 60-летний период, в течение которого клинический прогресс был достаточно значимым. Однако после первых 10 лет больше не происходило радикальной смены парадигм и не наблюдалось значительного роста эффективности лекарственных средств (ЛС), хотя здесь и нельзя отвергать важных достижений в области лекарственных и нелекарственных стратегий лечения. Кроме того, для пациентов возможность выбора между препаратами и лучшая переносимость терапии не являются незначительными достижениями. Однако ряд исследований заставляет сомневаться в том, что дальнейшие исследования смогут повысить эффективность лечения у резистентных пациентов и у тех, кто частично ответил на лечение, что в конце концов даст возможность замедлить или предотвратить начало и прогрессирование болезни. Для достижения последних целей нам нужно намного больше узнать о причинах и нейробиологических механизмах психических заболеваний, чем дают те знания, что мы приобрели за последние 60 лет.
При разработке новых лекарственных препаратов крайне важно проведение надежных исследований об их эффективности в ходе клинических исследований новых терапевтических концепций и механизмов действия. Однако в тех случаях, когда внедрение конкретного препарата не увенчалось успехом, трудно понять, насколько это связано с неправильным выбором популяции пациентов, или подобранной дозой, или другими причинами.
Одна из причин этой неопределенности – отсутствие специфических биомаркеров, таких как ПЭТ-лиганды определенных классов рецепторов и транспортеров. В настоящее время доступны лиганды для D2-, 5-HT1A-, нейрокинин-1-рецепторов и транспортеров моноаминов, в то время как все попытки разработать лиганды для 5-HT2C-, глутаматных 2 или кортитотропин-рилизинг-факторов-рецепторов не увенчались успехом.
Однако наибольшее разочарование вызывает тот факт, что многие убедительные результаты преклинических исследований не могут быть внедрены в клиническую практику. Например, несмотря на то что все антипсихотики обладают одинаковым аффинитетом к D2- и D3-рецепторам и множество работ говорят об их благоприятном профиле влияния на когнитивные способности, в настоящее время нет данных в отношении селективного антагонизма D3-рецепторов у больных шизофренией. Таким образом, прежде чем у нас появится целостная картина о нейропсихофармакологии психических расстройств, мы еще должны закрыть огромное число брешей, что является задачей на будущее.
Основные идеи относительно фармакотерапевтических агентов и появления лекарств
1. Не все препараты появились в результате прицельного поиска конкретных веществ, а финансовые затраты на данные исследования существенно снизилось с 1990-х годов. Фактически многие препараты появились в результате так называемой сквозной парадигмы и оценки их действия в интегративных системах.
2. На другом полюсе фарминдустрии (пациенты) основные терапевтические преимущества препаратов вовсе необязательно базируются на фармакологических, механистических и клинических причинах, а в некоторых случаях механизм действия конкретного препарата остается неизвестным. В самом деле, в 1950-е годы ключевыми элементами в развитии психотропных средств (ПС) являлись интуиция и проницательность клиницистов и фармакологов, как было показано ранее. Более того, интуиция, по-видимому, остается большим другом психиатрии и помогает отрывать истинные точки приложения новых агентов и новые показания к применению для любого специфического лечения, так же как и новые показания к лечению.
3. В большинстве случаев у нас нет четких знаний о том, как точно работают препараты, что отражает неопределенность относительно патофизиологических причин психических расстройств.
4. Все препараты работают в какой-то конкретный период времени. Чтобы лучше понять фармакологические и фармакокинетические свойства, механизм клинического действия и терапевтическую пользу препаратов, крайне желательно изучать их в эксперименте и на практике в течение всей жизни. Невозможно запрограммировать и все предсказать, просто сказав «работай!».
5. Во многом вследствие улучшения наших знаний у препаратов могут появиться новые клинические показания к применению. В качестве примеров можно назвать использование бупропиона для уменьшения тяги к курению, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) – для лечения тревожных расстройств или антипсихотиков II поколения – в терапии биполярного расстройства.
6. Нет полностью селективных лекарств, но некоторые из них менее селективны, чем другие, и это не так уж плохо. Однако было бы крайне важно знать желательные и опасные свойства препаратов, поэтому так важно разрабатывать лечение, направленное сразу на многие цели (мультитаргетированное) сложных расстройств.
7. При конкретных психических расстройствах смягчение симптомов может быть связано со многими механизмами действия. Эта гипотеза в целом согласуется с биологической концепцией избыточности контроля основных функций, таких как когниция и настроение, а также с мультифакторной природой психических расстройств. Согласно этому взгляду мы можем воздействовать на различные точки аномально работающих сетей, хотя не совсем понятно, считаются ли они проявлением некоего общего субстрата. C другой стороны, один и тот же механизм действия может быть вовлечен в различные часто противоречащие друг другу синдромы. Нужно пытаться разрабатывать более гибкие подходы в отношении клинической оценки новых механизмов действия и постараться заранее предсказать как положительные, так и нежелательные эффекты.
8. В настоящее время существует большой скептицизм в отношении уместности перенесения на пациентов результатов действия ПС, полученных в опытах на животных in vivo. Однако все применяемые сейчас антипсихотики, антидепрессанты и другие препараты также активно влияют на поведение животных (например, крыс). Более того, некоторые модели и инструменты, такие, например, как конфликтный тест для тревоги или поведенческий тест отчаяния (forced-swim test) для антидепрессантов, несмотря на очевидные ограничения, охватывают различные классы лекарств. В этом смысле основная задача видится в том, чтобы адаптировать эти модели в отношении чувствительности к новым механизмам действия. Это подразумевает то, что нужно избегать как ложноположительных (что можно заметить на практике), так и ложноотрицательных моделей. История нейропсихофармакологии говорит нам о том, что было бы очень неразумно отвергать животные модели и сразу переходить к людям.
9. Фармакотерапия крайне важна, но было бы наивно думать, что она сможет контролировать все симптомы у всех пациентов. Во многих случаях ее лучше использовать вместе с психотерапией и реабилитационными подходами. Поэтому так важно изучать совместные терапевтические стратегии, которые помогут пациентам избавиться от симптомов.
И последнее. Хотя 60 лет и кажется достаточно долгим периодом времени, но за эти годы прогресс в нашем понимании работы мозга был впечатляющим, особенно на молекулярном уровне. Даже если нам бы понадобилось еще 60 лет для того, чтобы научиться более глубоко понимать работу мозга, осознать то, что идет не так и как нам это исправить, это составит лишь одну тысячную часть времени существования человека на земле.
Секвенирование человеческого генома и его сомнительное влияние на открытие лекарств в психиатрии
Следует сделать несколько замечаний относительно влияния секвенирования генома на сферу открытия лекарств в области центральной нервной системы (ЦНС). Просто упоминание о том, что ожидается секвенирование генома, привело к наивной вере в то, что будут обнаружены новые разнообразные генно-протеиновые механизмы, которые смогут объяснить работу мозга и помогут создать множество новых мишеней для «перcонифицированной» медицины. Энтузиазм несколько уменьшился после осознания того факта, что, несмотря на регуляторные зоны ДНК/РНК, общее число кодируемых генами протеинов не сильно отличается от того, что есть у растений, а общее число неиспользуемых в прошлом мишеней было невысоко, и лишь некоторые были доступны для лечения расстройств ЦНС. Другой проблемой в то время стал отзыв патентов, которые рассматривались как потенциально новые мишени: локусы хромосом, гены, протеины, метод скрининга, терапевтическое использование и т.д. Кроме того, это сочеталось с упрощенным взглядом на психическое расстройство, согласно которому многофакторные заболевания ЦНС рассматривались как состояния, обусловленные патологией одного гена, и наивным убеждением, что «правильный» вектор развития фарминдустрии состоит в том, что комбинаторная химия сможет упростить и ускорить появление новых высокоселективных лекарств. Данные предположения не сработали. Однако секвенирование генома является бесценным источником знаний, которые в будущем позволят лучше понять функции и дисфункции мозга, для того чтобы идентифицировать надежные биомаркеры психических расстройств и помочь верифицировать новые стратегии лечения.
Клиническая характеристика и причины психических заболеваний (табл. 2)
Как и другие болезни, психические заболевания подразумевают установление границ между нормой и патологией, которые используются как критерий для терапии. Однако в психиатрии ситуация несколько осложняется тем, что нужно проводить различие не только между заболеваниями как таковыми, но и между здоровьем и болезнью. Как отмечают многие психиатры, психические расстройства располагаются на одном континууме с нормой, так как «здоровые» люди могут иметь кратковременные, легкие и изолированные симптомы тревоги, депрессии и даже психозов. Кроме того, при психических расстройствах определение здоровья сопровождается дополнительными сложностями, так как понятие нормального поведения может варьировать у людей в зависимости от контекста, религии, культуры и т.д. Справедливости ради следует отметить, что при некоторых хронических соматических болезнях также непросто провести границу между нормой и патологией, в частности при гипертензии могут варьировать показатели артериального давления или могут различаться уровни холестерина либо глюкозы.
Тем не менее отграничение психических расстройств от «нормы» или различных вариаций крайне важно для того, чтобы избегать недооценки и/или гипердиагностики их уровня распространенности (например, при синдроме дифицита внимания и гиперактивности), недостаточного и/или чрезмерно назначения лекарств, для понимания важности определения ранних признаков расстройства. К сожалению, в психиатрии в настоящее время отсутствуют надежные биомаркеры психических расстройств, а также безопасные лекарства для терапии предрасположенных (уязвимых к развитию расстройств) групп населения. Кроме того, нам необходимы широкомасштабные исследования лиц, находящихся в группе риска манифестации расстройства.
Такие категории, как шизофрения, биполярное расстройство и депрессия, чаще всего диагностируются в клинической практике и обсуждаются в литературе, хотя точное значение их основных симптомов и нейробиологических оснований все еще требует уточнения, и подчеркивается их гетерогенность в плане факторов риска, патофизиологии, симптомов, исходов и лечения.
Коморбидность между психическими расстройствами, а также между психическими и соматическими болезнями, как сейчас принято считать, увеличивает бремя болезней. Однако перекрывание симптомов, по-видимому, имеет более фундаментальное значение и может свидетельствовать об их нейробиологической связи на уровне генетических факторов риска, эпигенетических механизмов, нейровоспаления, нарушения синаптической пластичности, ненормальной глутаматергической трансмиссии. Кроме того, нарушения основных функциональных доменов, таких как нейрокогниция, социальный дефицит, система вознаграждения (reward) и аффект, также противоречат традиционным границам. Улучшение описания дефицита и патофизиологических механизмов, вовлеченных в конкретные расстройства, сможет облегчить выделение специфических биомаркеров более высокой степени надежности. Как уже отмечалось, транснозологические клинические исследования, например дефицита рабочей памяти, едва ли окажутся более легкими, чем клинические исследования конкретных психических заболеваний, так как пациенты могут нуждаться в разных видах лечения. Кроме того, говоря о попытках заменить симптомы на патофизиологический субстрат (например, в рамках проекта RDoC), следует помнить, что пациенты страдают именно от симптомов болезни, а не от наличия предполагаемых биомаркеров. Важно, чтобы проекты, подобные RDoС, были нацелены на улучшение нашего понимания трансдиагностических дименсий внутри биологической матрицы, что, по идее, будет способствовать появлению новых диагностических схем, включающих поведенческие, нейробиологические и генетические аспекты, для того чтобы более точно описать эндофенотипы или промежуточные фенотипы. В данном контексте термин «промежуточные» свидетельствует о некой аномалии (например, о снижении исполнительных функций), лежащей между генетической аберрацией и психическим расстройством и тем самым более тесно связанной с основными генами болезни. Проект RDoc пытается определить – с помощью транснозологических и дименсиональных категорий – патофизиологические субстраты психических расстройств для общих доменов (к примеру, нейрокогниция, аффект, социальные процессы и вознаграждения). В конце концов, этот проект нацелен как на открытие и валидизацию новых стратегий лечения, так и на выявление более надежных биомаркеров болезней.
Таким образом, крайне важно дифференцировать психические расстройства от «нормы» и улучшить их клинические описания. Классификация психических расстройств остается «проектом в стадии разработки», на который в первую очередь влияют исследования в области нейронаук. Кроме того, более четкое описание самих психических заболеваний, общих и дифференцирующих признаков между ними, а также интеграция нейробиологических показателей будут способствовать появлению более специфических биомаркеров и более эффективных методов терапии для конкретных групп населения.
Патофизиологические основы психических заболеваний (см. табл. 2)
Искусственное деление между неврологическими и психическими болезнями постепенно стирается, и растет понимание того, что помимо коморбидности и общих факторов риска они обладают общими когнитивными и аффективными нарушениями. Кроме того, психические расстройства характеризуются структурными изменениями в мозге, включая изменение размеров гиппокампа, белого и серого вещества, нейронов и глиальных клеток. Определенные молекулярные признаки связаны с возрастными изменениями, например дисфункция рилина, митохондриальные изменения, эпигенетическое программирование и т.д. Болезнь Альцгеймера характеризуется нейровоспалением, в то время как разрушение олигодендроцитов, потеря белого вещества и проблемы с миелинизацией встречаются при шизофрении. Сближение неврологии и психиатрии следует ускорить, так как обе науки лишь выиграют от этого. Интересные результаты пришли из области внутренней медицины. К примеру, факторы риска депрессии могут быть связаны с изменением сигнала от гормона грелина, который, с одной стороны, контролирует аппетит, а с другой – настроение и когнитивные процессы. Еще пример (из области онкологии): изменения взаимовлияния нейроиммуноэндокринных механизмов, клеточных сигналов и контроля циркадного ритма при шизофрении и синдроме Дауна обратно коррелируют с определенными видами рака.
Психиатрическая генетика в настоящее время рассматривается как широко распространенный подход изучения психических заболеваний и поиска биомаркеров. Наиболее интенсивно он представлен при изучении шизофрении. В отличие от некоторых других расстройств моногенетические формы при этой болезни неизвестны. Кроме того, несмотря на высокую наследственную отягощенность, исследования ассоциаций генов-кандидатов (единичный полиморфизм нуклеотидов) не обнаружили каких-либо устойчивых общих генетических сигналов, лежащих в основе шизофрении или других психических расстройств. Скорее всего, в данный процесс вовлечено множество единичных редких наследуемых генов, что в целом согласуется с мнением, что при психических расстройствах нарушено множество узлов клеточных сетей. В ходе изучения конкретных генов-кандидатов редко удается повторить предыдущие исследования, это подтверждает тот факт, что лежащая в основе психических расстройств генетическая архитектура – сложное явление, а взаимодействия между генами многообразны, и небольшие популяции могут влиять на исходы. Следует отметить, что некоторые локусы генетических рисков не согласуются с генетическими категориями и являются общими для шизофрении, биполярного расстройства и расстройств аутистического спектра.
Массивные генетические исследования (GWAS) могут помочь в выделении определенных генов-кандидатов и в обнаружении неизвестных ранее генов риска развития заболевания. Крупнейшее на сегодняшний день GWAS – исследование шизофрении показало, что ни одна из специфических общих вариаций генов не может оказать выраженного влияния на развитие расстройства, а полигенный характер расстройства означает, что существуют тысячи локусов генов, оказывающих невыраженное влияние и отвечающих за 1/2 генетической вариантности. Из позитивных аспектов данного исследования следует отметить то, что D2-рецепторы явились лишь одним из 108 локусов. Кроме того, в этом и некоторых других генетических исследованиях часто обнаруживали гены, связанные с синаптической пластичностью, иммунновоспалительными процессами и ионными каналами, а продукты некоторых из них, такие как CACNA1C, поддаются воздействию лекарственных препаратов. Более того, некоторые вариации копии генов являются высокопенетрантными у некоторых групп населения. Например, 22q11.2 ассоциируется с кардиофациальным синдромом, редким расстройством с высоким риском развития шизофрении. Кроме того, для таких болезней, как шизофрения, биполярное расстройство, расстройства аутистического спектра, было бы важно искать редкие, рекуррентные, высокопенетрантные, связанные с причинами болезни мутации путем акцента на определенных, часто небольших участках генома, а также на соматических мутациях в процессе развития и генетике митохондрий.
В целом генетика играет большую роль в качестве отправной точки для более точного анализа потенциально важных протеинов и новых терапевтических стратегий. Также представляется важным в будущем сосредоточиться на поиске генетических путей, а не единичных генов, для того чтобы изучать взаимодействие генетических причин и факторов внешней среды и наблюдать, как они все вместе воздействуют на нейрональные сети, которые нарушаются при психических заболеваниях.
Путь от гена до протеина занимает достаточно длительное время, и многие механизмы способны вмешаться в данный процесс. Одним из важных факторов могут являться потенциально наследуемые эпигенетические изменения (мейоз и митоз), которые на уровне метилирования ДНК промотора и матричной РНК (мРНК) трансляции модифицируют генетические влияния и доступность протеинов. Есть весомые доказательства того факта, что внешние факторы, оказывающие влияние в течение всей жизни, в частности в процессе развития и созревания, воздействуют на эпигенетические механизмы. Данные изменения, по-видимому, непосредственно связаны с патофизиологией психических и неврологических болезней. Эти замечания вносят дополнительную сложность в современное понимание тернистой дороги от генетики до болезни.
В настоящее время становится понятно, что влияние генетических, эпигенетических и других факторов, даже на уровне одного-единственного молекулярного события, следует анализировать на уровне дисфункциональных сетей, которые, в свою очередь, соотносят с понятием системы в биологии как сложной математической модели сложных сетей, ее организации и работы как у здоровых, так и у лиц с психическими расстройствами.
Также следует добавить, что патологические процессы в самих нейронах происходят при их тесном взаимодействии с другими клетками, такими как астроциты, олигодендроциты и микроглия, изучение которых занимает больше место в современных исследованиях. В качестве примеров можно назвать глиальную дисфункцию при депрессии, патологию процесса миелинизации при шизофрении, микроглиальное воспаление при аутизме.
В настоящее время установлено, что нарушение трансмиссии является важным фактором психических расстройств, например повышение дофамина в мезолимбических структурах при шизофрении или дефицит 5-HT при депрессиях. Помимо этого существуют также другие известные клеточные механизмы, которые в будущем могут стать мишенями для терапевтических интервенций, к примеру нейрогенез. С другой стороны, в данной области остается много нерешенных вопросов, в частности, исследователям необходимо понять начальные этапы патологических процессов. Например, гиперактивность и гиперсенситивность субкортикальных дофаминергических проекций при шизофрении могут быть связаны как с первичной дисфункцией (возможно, вследствие фронтокортикальных глутаматергических путей), так и с нисходящими событиями в постсинаптических нейронах.
Недавно была продемонстрирована возможная роль антинейрональных антител в провокации психических и неврологических расстройств, например, с помощью нарушения активности центральных NDMA-рецепторов. Важно также отметить, что развитие некоторых симптомов может быть связано с негативным воздействием некоторых бактерий и вирусов. Последние могут проникать в мозг через иммунные клетки и приводить к нежелательным явлениям, таким как реактивация ретровирусов при рассеянном склерозе и шизофрении. Еще одним неблагоприятным фактором, провоцирующим некоторые психические болезни, в частности аутизм, может быть микрофлора кишечника, хотя конкретные связи при этом нуждаются в дальнейшем изучении.
Не все эпигенетические изменения являются вредоносными, и некоторые из них помогают справиться со стрессом. С одной стороны, изменения одного параметра могут повысить риск психического заболевания, с другой – изменения в аллелях того же гена или уровня секреции трансмиттера могут обладать протективным действием.
В то время как GWAS и подобные им исследования нацелены на поиск редких вариантов и аномалий, являющихся причинами расстройств, с большей долей вероятности существуют другие оказывающие благоприятное действие гены или аллели, что было продемонстрировано для некоторых неврологических болезней. Было бы крайне интересным сравнить людей, устойчивых к действию стрессовых факторов и, наоборот, предрасположенных к их развитию. Кроме того, в настоящее время все больше подтверждений находит тот факт, что факторы окружающей среды, экосистемы и изменения климата являются прямой или непрямой угрозой психическому здоровью. Так, кризис в городах оказывает отрицательное влияние на процессы стресса в участках мозга, вовлеченных в развитие психической болезни. И, наоборот, было показано, что зеленые насаждения и благоприятное окружение улучшают общее самочувствие у жителей городов и снижают риск психических заболеваний.
Также важно отметить, что генетические аномалии и повышение уровня нейротрансмиттеров необязательно являются причинами расстройств и способны, как было отмечено ранее, оказывать благоприятное влияние. Даже в том случае, когда внешние факторы и патологические субстраты могут рассматриваться в качестве причин психических расстройств, они необязательно идеальные мишени терапии.
Экспериментальное изучение психических расстройств: проблемы животных моделей (табл. 3)
В течение многих лет в научной литературе не раз повторялась фраза «модели различных психических расстройств», однако, по-видимому, более правильно говорить «модели для понимания психических расстройств», так как невозможно создать модель целостного психического расстройства, включающую сугубо человеческие признаки болезни, такие как, например, вербальный язык. Поэтому правильнее говорить о конкретных группах симптомов, патофизиологических механизмах, генетических факторах риска и т.д. В качестве примеров моделей для шизофрении, которые можно изучать на крысах, называют рабочую память, ГАМК-/глутаматергические сети, нейрогулин или ДНК-метилирование, патофизиологические механизмы, генетические факторы риска. В то же время язык и нарушения мышления при шизофрении не поддаются изучению на животных. С другой стороны, в отличие от шизофрении в настоящее время намного менее заметен прогресс в изучении животных моделей для депрессии, биполярного и тревожных расстройств.
Так как человеческий мозг устойчив к воздействию изолированных стрессов и лишь повторные разнообразные факторы риска могут нарушить гомеостаз и запустить болезнь, то модели психического расстройства, основанные на изучении единичных факторов (например, генов), имеют низкую ценность. С этой точки зрения намного более важным являются модели, сосредоточенные на изучении несколько факторов, действующих совместно, к примеру подростковый психосоциальный стресс у мышей и нарушенный генетический риск для развития шизофрении.
Одной из недавних тенденций психофармакотерапии является сравнение влияния фармакологических препаратов на разных этапах жизни, так как их действие и патофизиология могут сильно меняться. Для других препаратов, влияющих на биологические и циркадные ритмы, важно время приема: например, эффект мелатонинергических препаратов различается в зависимости от того, в какое время суток его принимать (до наступления темноты или после).
Поведение крыс с точки зрения нейропсихофармакологии пока широко не изучалось. Данные об их паттернах поведения в основном были получены при изучении двигательных реакций, таких как локомоция и нажатие на педаль. Однако здесь необходимо упомянуть и другие механизмы:
1. Использование процедур с сенсорным экраном позволяет детально исследовать когнитивные процессы.
2. Необходимо попытаться связать нейрохимические, электрофизиологические и нейроанатомические субстраты с данными, полученными в результате изучения поведения, для того чтобы понять нейробиологические причины аномалий.
3. Следует обратить особое внимание на мир звуков, например ультразвуковые вокализации в контексте сексуального поведения и социального взаимодействия.
4. Снижение социального функционирования тесно связано с дисфункцией у пациентов с такими расстройствами, как шизофрения, хотя данные исследования у мышей остаются трудной задачей.
5. Полноценная теория социальной когниции, по-видимому, малоприменима для крыс, и ее аспекты лучше изучать на примере дельфинов и слонов. Еще много следует узнать относительно эндогенных механизмов, вовлеченных в социальные процессы и их нарушения при психических болезнях как основы для разработки новых терапевтических стратегий с целью их сохранения.
6. Этологический подход может быть информативен для обнаружения тонких изменений аффекта и когнитивных способностей, связанных с психическими расстройствами, в частности, он может привести к выделению моделей с повышенной чувствительностью к эффектам потенциального лечения.
Также важно отметить, что в настоящее время крайне актуальной является задача более точного подтверждения преклинических находок, особенно тех, которые касаются новых мишеней и патофизиологических механизмов, лежащих в основе психических болезней. В данном контексте важны как воспроизводимость результатов и корректность выводов, так и высокая степень их соотнесения с болезнями ЦНС у людей и стратегиями терапии. Также необходимо понимать не только сходства, но и различия между отдельными людьми на уровне генетических и эпигенетических предпосылок и разной личностной организации. Межличностные различия могут дать крайне важную информацию, которая часто не учитывается. Несмотря на то что транслируемость полученных результатов от животных моделей к человеку является крайне важным элементом достижения прогресса в области разработки лекарств, не все результаты нуждаются в трансляции. Без фундаментальных исследований мы можем прийти к точке, когда уже нечего будет транслировать. В этом отношении крайне важно оставаться гибким и открытым в отношении ранних этапов исследования.
Клеточные технологии для характеристики лекарств, открытий и переориентация лекарств (см. табл. 3)
Исследования в области фармакотерапии в течение многих лет были нацелены на поиск механизмов связывания на уровне тканей и/или отдельных органов. Однако появление молекулярной биологии в конце 1980-х годов привело к акценту на исследование человеческих протеинов (рецепторов, транспортеров, энзимов), трансфицированных в экспрессию простых клеточных систем, таких как CHO- и HEK-клетки. Это позволило изучать конкретную мишень и ЛС изолированно, без вмешательства других белков, которые могут влиять на данный процесс. Простые клеточные системы удалены от естественного состояния рецепторов и других биологических протеинов, а лекарства могут действовать на головной мозг очень отлично от того состояния, когда они действуют на интактные мембраны. Поэтому в настоящее время предпочтение отдается исследованию рекомбинантных и эндогенных популяций протеинов в нейрональных или глиальных клетках с использованием множественных параметров активности лекарств и их связи с первичными клеточными структурами и мозговой тканью. Кроме того, следует помнить о рисках ложноположительных результатов, которые не менее опасны для разработки терапии, чем ложноотрицательные. Вещества, обнаруживающие ложноположительные результаты (до 10%), часто скрываются за определенными химическими структурами, которые могут запутать полученные данные и их интерпретацию.
В последние годы активно изучается так называемый фенотипический скрининг, под которым понимаются биологические действия, направленные на оценку интегративных систем, а не только одной клетки/протеина. Для этих целей изучается вся совокупность функциональных данных от изучения клеточных сигналов до механизмов синаптической передачи. Фенотипический скрининг обычно используется для того, чтобы идентифицировать активные компоненты с помощью процесса «обратного проецирования» (deconvolution) их механизмов действия как на уровне новых химических структур, так и известных и безопасных компонентов. В настоящее время фенотипический подход включает первичные клеточные культуры генетически модифицированных для изучения психических расстройств мышей, нейрональные сети из клеток эпителия, а также индуцированные полипотентные стволовые клетки, взятые от пациентов с определенными генетическими и клиническими особенностями (например, страдающих аутизмом или шизофренией). В отличие от традиционных программ, которые направлены на изучение одной мишени и стремятся свести к минимуму все другие взаимодействия, фенотипические стратегии, по-видимому, стремятся определить и задействовать вещества с неожиданным механизмом действия и мультимодальным профилем.
В настоящее время во многих областях медицины происходит процесс переориентации (repurposing), когда у известных препаратов обнаруживаются свойства, которые потенциально можно использовать при лечении другого заболевания. Переориентация может происходить в результате переоценки изначально игнорируемых свойств препарата, фенотипического скрининга или моделирования сетей. Как было показано, история фармакологии включает множество примеров, когда первоначально используемые для других заболеваний препараты обнаруживали психотропные свойства. В более близкое к нам время можно привести в пример использование антипсихотиков и антиконвульсантов при биполярном расстройстве, СИОЗС – при обсессивно-компульсивном расстройстве. Еще один пример – антибиотик миноциклин, который изучается при шизофрении. Переориентация лекарств изучается в программах по экспериментальной медицине, в рамках которой не представленные на рынке и обладающие хорошей переносимостью препараты изучаются на добровольцах с помощью всего спектра нейровизуализационных, эндокринных, когнитивных и данных электроэнцефалографии (ЭЭГ). Также следует упомянуть, что такие организации, как Европейская коллегия по нейропсихофармакотерапии (ECNP) и Национальный институт здоровья США (NIH), оказывают финансовую поддержку препаратам, которые не изучаются фармацевтическими компаниями, так как не представляют интерес с коммерческой точки зрения.
Новые фармакотерапевтические концепции и способы воздействия на мишени (см. табл. 3)
Прямым или непрямым способом все современные ПС для лечения психических заболеваний оказывают воздействие на мозговые сети, контролирующие настроение и когнитивные функции. Даже СИОЗС имеют некоторые дополнительные взаимодействия (например, на 5HT2C- и никотиновые рецепторы и s1-участки) и высвобождают 5-HT в 14 классах рецепторов, широко распространенных в ЦНС. В последние годы, несмотря на понимание сложности функционирования ЦНС, фарминдустрия делает акцент на поиске лекарств с большей селективностью и эффективных препаратов, действующих на «новые мишени». Вероятно, селективность сама по себе часто не обладает достаточной силой для достижения клинически значимого эффекта, а эффективность будет выше при сочетании с другими механизмами действия. Даже сегодня селективность остается притягательной целью, и почти все программы, нацеленные на поиск лекарств, не изучают вопрос, насколько высокоселективный препарат окажется востребованным в клинической практике. С другой стороны, также растет интерес к стратегиям, направленным сразу на несколько мишеней и способным привести в равновесие нарушенные сети. Препарат, действующий на важнейшие группы сетей, например, ГАМКергические нейроны, может быть эффективным для смягчения определенных симптомов, но воздействие, которое он оказывает сразу на несколько механизмов, позволит лучше контролировать такие мультисимптомные болезни, как шизофрения. Два механизма действия могут быть соединены вместе в одном препарате или в двух разных. Целесообразно создавать препараты с высокой селективностью и воздействующие на разные мишени.
В настоящее время растет понимание того факта, что нужно ограничить создание множества препаратов, действующих на одни и те же механизмы действия. Следует сосредоточить усилия на поисках инновационных мишеней терапии, которые могут привести к усилению эффективности и терапевтического диапазона при лечении психических расстройств. Притягательной целью является создание препаратов, воздействующих на комбинированные рецепторы ионных каналов и другие неиспользованные классы, включающие:
а) обратимые агонисты;
б) аллостерические лиганды, направленные на корректировку сигналов и новые химические пути;
в) воздействие на независимые G-протеиновые сигналы;
г) GPСR-протеины;
д) препараты, действующие преимущественно на гетеродимерические области.
Помимо эпигенетической регуляции многие клеточные процессы могут заинтересовать исследователей в плане создания новых психотропных препаратов: динамика аксонов и дендритогенез, нейровоспаление, запасы энергии в митохондриях, миелинизация, апоптоз, глиальная трансмиссия, апоптоз. При этом препараты должны достичь не только нужной клетки, но и определенного места в конкретной клетке. Потенциальные проблемы, с которыми могут столкнуться исследователи при разработке новых лекарств, следующие: уменьшение финансовых ресурсов при попытке одновременно воздействовать на различные потенциально важные мишени; необходимость тщательно и независимо проверять гипотезы; биомаркеры для идентификации подгрупп пациентов, обладающих сходной патологией; необходимость контактировать с регуляторными органами для обсуждения новых потенциально сложных путей внедрения.
В то время как доступные на сегодняшний день препараты действуют на уровне симптомов, растет интерес к стратегиям, которые могут влиять на изменение прогрессирования болезни путем влияния на лежащие в ее основе нейробиологические механизмы, действующие как в доманифестной стадии, так и после дебюта болезни. Пионерами в этой области явились работы по изучению моногенных форм расстройств аутистического спектра, на фенотипы которых, как полагают, могут воздействовать соответствующие виды терапии: глутаматергические и ГАМКергические лиганды для синдрома Мартина–Белл; заместительная терапия для синдрома Ретта. Расширяющиеся знания о неблагоприятных факторах, повышающих риск развития шизофрении у подростков, лежат в основе появления стратегий, направленных на изучение молодых людей с синдромом высокого риска и путей, препятствующих переходу в болезненное состояние. Экономические преимущества первичной профилактики и лечение болезни на ранних стадиях не вызывают сомнений, и в будущем стратегии, направленные на терапию, которая влияет на изменение динамики болезни, ранние интервенции и профилактику, по-видимому, будут занимать все большее и большее место.
Еще одной возможностью на этом пути является воздействие на патологические механизмы, не поддающиеся медикаментозному воздействию, например:
а) антагонисты микроРНК, регулирующие трансляцию аномальной мРНК;
б) олигопептиды, разрушающие аномальные протеин-протеин-взаимодействия;
в) аптамеры (олигонуклеотиды, связывающие протеины или нуклеиновые кислоты);
г) пассивные антитела или даже активная иммунизация для нейтрализации токсических протеинов.
Возможно, что данные стратегии и не являются терапией первого выбора в лечении депрессии, например, но в перспективе они могут быть применимы для лечения резистентных больных.
Клиническая характеристика новых препаратов: ограничения и возможности (табл. 4)
Нейровизуализация как дополнительный инструмент клинической оценки
Нейровизуализация внесла огромный вклад в область когнитивных нейронаук в их приложении к психическим заболеваниям, хотя и не стала пока фундаментом для развития методов трансляционной медицины. Нейровизуализация связана с разными аспектами работы над новыми лекарствами, такими как надежность, стоимость, прогнозируемость. В последние годы несколько групп исследователей разработали алгоритмы совместного использования технологий когнитивных наук и нейровизуализации. Используемые сейчас генетические и экзогенные предикторы для отбора пациентов в исследования, к сожалению, не позволяют сделать вывод о степени корреляций на уровне систем, что ограничивает их трансляционную пользу. Компьютерные технологии могут помочь в этом направлении. В частности, Human Brain Project нацелен на моделирование работы мозга и возможность предсказать действие лекарств. Понимание механизмов риска повреждения нейронов с помощью техник нейровизуализации в будущем сможет помочь индивидуализировать существующую терапию. Кроме того, нейровизуализация сможет показать степень поражения определенных мозговых сетей. Прогностическую ценность этого подхода можно увеличить путем включения в исследования здоровых людей, но обладающих общими с пациентами генетическими факторами риска. Также известно, что некоторые психопатологические симптомы у людей могут быть вызваны приемом препаратов. В частности, психотические симптомы и когнитивные дисфункции, вызванные приемом психотомиметика кетамина, имитируют начальные признаки шизофрении. Нейровизуализация влияния антипсихотиков на кетамин может быть полезна при подготовке ко второй фазе исследования. Данную стратегию можно использовать для того, чтобы идентифицировать известные признаки, которые позволят сравнить новые вещества в отношении их системных эффектов с группой уже известных препаратов. Данные о системных эффектах препаратов могут быть полезны при так называемой обратной трансляции. При этом вначале изучают свойства нейрональных систем, вовлеченных в развитие шизофрении, затем устанавливают, какие модели поведения и сети находятся под их контролем у крыс, и лишь затем создают новые животные модели. Практическую ценность этих моделей можно повысить с помощью имитации вариаций генетических факторов, связанных с этим расстройством.
Отсутствие клинической эффективности в клинических исследованиях: возможные объяснения и решения
В тех случаях, когда препарат «не проходит» клиническое испытание, тенденция рассматривать его как неактивный, а механизм его действия – как неэффективный не совсем правильна. Возможно, что данный механизм действия может быть просто «недостаточным» в одиночку, но будет эффективным совместно с добавочной фармакологической активностью. Кроме того, существует несколько объяснений, почему отсутствие эффективности является скорее гипотетическим, чем реальным фактом. Также есть несколько предложений по улучшению чувствительности исследований и избеганию ложноположительных результатов:
1. Возможно, один из самых сложных вопросов при клинических исследованиях препаратов для лечения депрессии и шизофрении – трудности разграничения лекарственного препарата и плацебо, которое в контексте современных клинических испытаний напоминает некий вид психотерапии с разнообразными нейробиологическими эффектами. Стратегии минимизации респонса на плацебо включают: большую гомогенность групп пациентов в процессе их подбора; строгий подбор пациентов для определенной болезни/избегание пограничных больных; взаимодополняющие выводы об эффективности со стороны врачей и пациентов; компьютерное прогнозирование лиц, которые могут выбыть из исследования. В данном месте следует упомянуть о так называемых профессиональных пациентах, которые могут одновременно участвовать в нескольких исследованиях. Эти больные часто очень хорошо понимают, получают ли они активный препарат или плацебо. Необходимо стараться исключать этих лиц из исследований, что в перспективе улучшит вероятность статистически достоверно отличить активное вещество от плацебо. Другой вопрос относительно плацебо относится к проведению исследований как таковых: некоторые пациенты готовы участвовать в исследовании только при условии, что они не будут получать плацебо; в определенных странах не разрешены плацебо-контролируемые исследования, например, для длительной терапии психотических больных.
2. Улучшение приверженности лечению может существенно увеличить надежность клинических исследований.
В ближайшие годы отдаленный мониторинг позволит улучшить приверженность терапии и исходы исследований. Необходимость повысить комплаенс является крайне важным и вне рамок клинических исследований в ежедневной клинической практике. В этом смысле депонированные формы являются предпочтительными в плане снижения риска рецидивов.
3. Еще одним способом повысить достоверность клинических исследований является использование измененного дизайна исследования, который подразумевает применение информации, полученной непосредственно в ходе исследования, для того чтобы адаптировать определенные параметры без нарушения объективности работы.
4. Использование традиционных инструментов и рейтинговых шкал может не подходить для тестирования новых механизмов действия лекарств. Применение новых данных может улучшить чувствительность оценки терапии. В качестве примера здесь можно упомянуть переработку эмоций/когнитивного искажения и новых шкал, способных разделить субдименсии негативных симптомов при шизофрении. Кроме того, измерение жизненно важных функций, таких как время, проведенное на работе, или степень вовлеченности в социум, улучшат клиническую пользу исследований. Самоотчеты пациентов вместе с оценкой врачей и родных также будут способствовать улучшению оценки эффективности терапии и предоставлять новые терапевтические возможности.
5. Возможно, что при планировании дизайна исследований препаратов с известным механизмом действия лучше сосредоточиться не на больших мультицентровых проектах, а на небольших исследованиях более гомогенных групп пациентов, имеющих соответствующий фенотип и патофизиологию с помощью биомаркеров.
Например, определенные генотипы, а также ЭЭГ-параметры, нейровизуализация, эмоциональная переработка, когнитивная дисфункция влияют на ответ на определенные препараты.
6. В том случае, когда препарат предположительно будет эффективен только при определенных симптомах или конкретной патологии, лучше его изучать на гомогенной популяции. Если же определенные нейробиологические аномалии и домены дисфункции встречаются при разных расстройствах, то проводить клинические исследования, по-видимому, лучше у популяции больных, независимо от того, какие психические заболевания у них встречаются.
7. В современных рекомендациях препараты с новым механизмом действия либо исследования с новым дизайном могут отсутствовать, или их будет трудно к ним адаптировать. Поэтому нужно вести консультации с разными регулирующими органами, такими как FDA, с целью облегчить введение препарата в клиническую практику.
Персонализированная и точная медицина: перспективы
Термины «трансляционная» и «персонализированная медицина» встречаются очень часто. Предпосылкой к этому является тот факт, что приблизительно лишь каждый третий пациент хорошо отвечает на терапию, еще 1/3 пациентов отвечают на лечение лишь частично, а оставшаяся 1/3 – не отвечают вовсе или очень плохо. Помимо того факта, что препараты отличаются между собой по уровню метаболизма, разный ответ на терапию также обусловлен гетерогенностью пациентов на генетическом/эпигенетическом и нейробиологическом уровнях и различных уровнях дисфункций. Однако этот феномен не ограничивается фармакотерапией и также встречается, например, при когнитивно-бихевиоральной терапии депрессий, где различная эффективность обусловлена разной личностной предиспозицией. Также нередко наблюдается несоответствие фенотипических характеристик пациента и проводимого лечения.
Современные фармакогеномные исследования генотипа цитохрома, который влияет на метаболизм разных ПС, включая антидепрессанты и антипсихотики, должны помочь в подборе необходимого препарата. Экстраполируя данные о группах пациентов на клинические исследования, можно сказать, что персонализированная медицина включает широкое генотипирование и фенотипирование индивидов на основе функционального дефицита и нейробиологических аномалий. В том случае если механизм действия определенного препарата направлен на коррекцию специфического патофизиологического субстрата, можно говорить о «точной» медицине, что напоминает отношение ключа и замка, и это позволит дифференцировать пациентов. Термин «точная медицина» предполагает, что мы можем точно сказать, какие именно больные ответят на конкретную терапию. В то же время «точная» медицина часто игнорирует сложную и многофакторную природу психических расстройств, а коррекция симптомов и нейробиологических аномалий даже у одного-единственного пациента может потребовать несколько разновидностей «точной» медицины, для того чтобы воздействовать на разные патологические механизмы и симптомы. Кроме того, «точная» медицина нуждается в появлении биомаркеров очень высокой степени надежности и предсказательной ценности на индивидуальном уровне.
Концепция сфокусированной на биомаркерах индивидуализированной и «точной» медицины крайне важна для того, чтобы акцентировать внимание врача на соответствие препарата и характеристиках пациента, а не просто подбирать лечение чисто эмпирическим путем, а оно окажется безуспешным у некоторых пациентов. Хотя средние значения и статистические различия являются важнейшими результатами клинических исследований больших групп больных, для практикующего врача более важным является конкретный пациент и то, какая терапия будет для него наилучшей. Важно заметить, что мы сейчас двигаемся в этом направлении. В то же время разные медицинские, этические и экономические аспекты применения персонализированной и «точной» медицины в настоящее время не стоят на повестке дня, не могут считаться актуальными и остаются скорее долговременным проектом, направленным в будущее.
Нефармакологические стратегии
Важно помнить, что помимо лекарственных препаратов существует множество нефармакологических стратегий, которые также действуют на уровне нейрональных сетей, в частности глубокая стимуляция коры при лечении рефрактерных депрессий и транскраниальная стимуляция кластеров нейронов, располагающихся в передней коре. Тем не менее эффективность данных и подобных им подходов зависит от проведения процедур, которые трудно стандартизировать. Кроме того, их применение на практике и воспроизводимость все еще являются предметом обсуждения и, по-видимому, маловероятно, что в ближайшее время они займут важное место в терапии психических расстройств.
Считается, что когнитивный, или «мозговой», тренинг может повысить пластичность нейрональных сетей и синапсов. Различные модели психосоциальных интервенций, включая когнитивно-поведенческую терапию, когнитивную реабилитацию и психообразование, по-видимому, также действуют на уровне нейрональных сетей, обладают устойчивым эффектом при депрессиях и могут улучшить когнитивные функции при шизофрении. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что при соответствующих условиях и у определенного круга больных эти методы эффективны, однако объем и специфичность позитивного клинического эффекта все еще нуждаются в контролируемых исследованиях. Кроме того, с учетом потребностей практикующих врачей, временных и трудовых затрат на проведение психотерапевтических интервенций, различий в результатах терапии между центрами, возглавляемыми высококвалифицированными специалистами, требуют дальнейшего уточнения такие важные аспекты психотерапии, как ее долговременная эффективность, степень применимости и соотношение «стоимость–эффективность». В любом случае, нефармакологические подходы крайне важны, и в будущем желательно более подробно изучить их совместное действие с ЛС, что является актуальной задачей как для клинической практики, так и для проведения клинических исследований.
Психиатрия в цифровую эру
Современные технологии не обошли вопросы лечения психических расстройств, что, в частности, нашло отражение в нескольких областях:
1. Следует упомянуть виртуальные консультации пациентов медицинскими специалистами, а также самолечение и самодиагностику пациентов с помощью бесчисленного множества различных интернет-сайтов.
2. Существует немало исследований компьютеризированной терапии, включая социальные, когнитивные и разрешающие проблемы видеоигры и психообразовательный тренинг лиц с депрессией, тревожными расстройствами и шизофрений. В некоторых случаях пациенты лечатся анонимно, но также возможно проводить семейную терапию или осуществлять ее совместно с врачом. Существует несколько объяснений тому факту, почему данная область развивается столь стремительно. Некоторые пациенты предпочитают избегать очных консультаций, в то время как другие хотят играть более важную роль в процессе лечения. Кроме того, возможность решить многих вопросы дистанционно избавляет больных от необходимости преодолевать значительные расстояния, а сам процесс терапии может осуществляться без привлечения большого числа лиц и требует меньших финансовых затрат. Предварительные данные о дистанционном лечении в целом весьма положительные, хотя необходимы дополнительные сведения об эффективности данной терапии, ее специфичности, рисках и долговременных результатах.
3. Электронные чипы в протезах и имплантах на основе нанотехнологий могут быть использованы для того, чтобы изменять активность нейрональных сетей.
4. Некоторые приложения для смартфонов можно использовать для того, чтобы давать рекомендации, предоставлять необходимую информацию, а также осуществлять отдаленное наблюдение за пациентами, включая их место нахождения, двигательную активность, уровень глюкозы и т.д. Например, если пациент с биполярным расстройством становится гиперактивным, то эта информация поступает к врачу, а он, в свою очередь, контактирует с больным или отправляет ему информацию о его дальнейших шагах.
5. Сканируемый штрих-код, содержащий важную фармакогенетическую информацию (например, профиль активности цитохрома), может быть выдан пациенту для того, чтобы врач мог быстро с ним связаться и назначить лечение ПС.
Изменения структуры проведения исследований (см. табл. 4)
В последние годы исследования в области разработки лекарств претерпели значительные изменения. По-видимому, сложные специализированные и длительные по времени технологии, сосредоточенные на поиске новых мишеней, следует заимствовать из других областей. Следует также заметить, что в настоящее время компании могут работать сразу над несколькими проектами одновременно, так как в процессе работы приоритеты и цели исследований могут измениться по многим причинам. При планировании длительных исследований следует помнить о том, что необходимо обеспечить долговременное финансирование. С другой стороны, недостаточное финансирование исследований со стороны государства, сложности с привлечением частных инвестиций и акцент на получении практических результатов, которые могут быть быстро внедрены в практику, привели к значительным изменениям в сфере фарминдустрии. Качественные публикации и высокий стандарт обучения все еще являются приоритетными задачами, однако не следует забывать о таких важных аспектах, как необходимость привлекать дополнительные источники финансирования, нужно обращать внимание на коммерческую ценность открытия за счет патентов, лицензирования и новых моделей сотрудничества с индустрией. Также необходимо отметить важную тенденцию последних лет: небольшие и средние по размеру биотехнологические компании в своей работе над созданием новых препаратов активно сотрудничают с представителями академической науки. Кроме того, появляются инициативы по проведению совместных клинических исследований, например, программа TURNS, направленная на улучшение когнитивных функций при шизофрении, или программа национального центра трансляционных исследований, нацеленная на поиск новых веществ не только с улучшенной эффективностью, но также воздействующих на патофизиологические основы психических заболеваний.
В последние годы активизировалось сотрудничество между разными участниками исследований в области психофармакологии: например, при работе над совместными проектами фармацевтические фирмы открывают для представителей академической науки свои библиотеки данных о химических веществах, тесты на фенотипы и даже разрешают этим лицам входить в свои лаборатории.
Очевидно, что мероприятия, направленные на улучшение лечения психических расстройств, преодолевают национальные границы. Также заметно желание расширить прогресс в области психофармакологии на менее благополучные в экономическом плане регионы и установить глобальную сеть исследований. Не следует, однако, забывать, что во многих регионах успех в основном будет зависеть от разработки стратегий по улучшению психического здоровья в целом, а также стандартов жизни и гигиены, противодействия бедности, защиты экологии. Одними из важнейших будущих угроз для психического и физического здоровья, возможно, будут локальные изменения климата. Кроме того, при разработке и использовании препаратов не следует забывать о генетических и других различиях между континентами и странами.
Можно упомянуть о нескольких совместных проектах: глобальные инициативы по проблемам психического здоровья; открытые данные об экспериментальных и клинических исследованиях по всему миру; аккумулирование огромного массива данных о секвестрации генома и генетических исследованиях; картирование головного мозга, например, Human Brain Project; катамнестические исследования больших когорт населения. Термин «большие данные» (Big Data) подразумевает изъятие гигантских объемов информации, полученных в разных институтах, для анализа которых следует развивать новые инструменты и более мощные компьютеры. Хотя информационные технологии, по-видимому, спустя некоторое время смогут обработать полученные результаты, другой проблемой способно стать то, как эти данные могут быть применимы.
В заключение нельзя не упомянуть о возросшей роли самих пациентов в улучшении контролирования симптомов расстройств. На протяжении многих лет больные выступали в роли пассивных участников процесса, получающих лечение и принимающих участие в клинических исследованиях. Однако доступность информации изменила их отношение с врачами и повысила уровень знаний о психических расстройствах и их лечении. В контексте клинических исследований самоотчеты пациентов и оценки врачей являются взаимодополняющими документами. Так, пациенты сообщают об особенностях их ежедневной жизни, формулируют терапевтические запросы, высказывают предпочтения в выборе лекарств, соглашаются с рисками терапии. Также не нужно забывать, что частные пожертвования от больных в некоторых странах являются важным источником финансирования исследований в области фармакологии.
Заключительные комментарии
Таким образом, можно сделать вывод, что нейропсихиатрия и нейронаука в целом за последние 60 лет прошли очень длинный путь, началом которого можно считать появление первых ПС. Более того, современный этап развития науки можно охарактеризовать как состояние перехода (transition) в том смысле, что нам нужно двигаться вперед, хорошо изучив уроки. Как было показано в этой статье, появившиеся в последние годы разнообразные подходы продолжат развиваться в последующие десятилетия. Однако самый важный вопрос состоит в том, как улучшить профилактику и лечение психических расстройств. Путь от появления идеи до ее воплощения в жизнь может занять 20–25 лет (!). Секвестрация человеческого генома, безусловно, стала эпохальным событием, однако оно не привело к изменению парадигмы в психиатрии. Возможно, что в отдаленной перспективе оно и станет важным источником знаний, но пока привело лишь к тому, что наши первоначальные ожидания того, что природа психических расстройств вскоре будет раскрыта, не оправдались, и мы хорошо сейчас понимаем ограниченность исследований по изучению генома. Также важно понимать, что нам потребуется еще очень много времени для того, чтобы полностью понять связанные между собой причины психических расстройств и предложить лучшие препараты и другие стратегии контроля над симптомами болезней. В этом отношении нельзя не упомянуть другой важнейший элемент исследований в данной области – привлечение финансовых средств. Крайне важно понять, что работа над новыми препаратами для лечения болезней ЦНС должна хорошо и регулярно финансироваться. В этом смысле время (а также терпение, упорство, активность) и деньги, разумно вложенные в исследования, приведут к тому, что третий элемент успеха – полученные знания – приведет к улучшению понимания природы психических расстройств и лучшему лечению. Многие представленные аргументы не могут не внушать оптимизм по поводу того, что более эффективные стратегии терапии и профилактики психических расстройств неизбежно появятся в будущем. Для достижения этих целей необходимо объединение всех ключевых игроков в этой области: фарминдустрии, представителей академической науки, практикующих врачей, пациентов, регулирующих данную область государственных институтов и всего общества в целом.
Сведения об авторе
Павличенко Алексей Викторович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и наркологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова. E-mail: apavlichenko76@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список