Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2016

Лоразепам – высокопотентный бензодиазепиновый анксиолитик, обладающий рядом фармакокинетических особенностей, в частности низкой липофильностью, низкой склонностью к кумуляции, сравнительно коротким периодом полувыведения и элиминацией путем глюкуронизации в почках, а не путем оксидативного метаболизма в печени. Это обеспечивает большую безопасность лоразепама в таких клинических ситуациях, как пожилые, соматически ослабленные, наркологические больные, пациенты с тяжелыми поражениями печени. Кроме широкого спектра психотропных эффектов, включающих снотворно-седативный, анксиолитический, амнестический, антиагрессивный и антиманиакальный, лоразепам также способен потенцировать действие антипсихотиков и антидепрессантов, одновременно уменьшая их побочные эффекты. Он также обладает рядом соматотропных эффектов: миорелаксирующим, антиэметическим, вестибулолитическим, вегетостабилизирующим, противовоспалительным, противоаллергическим, противозудным и иммуносупрессивным, что обусловливает целесообразность его применения в общесоматической практике.

Ключевые слова: лоразепам, бензодиазепин, анксиолитик, антидепрессант, антипсихотик, тревожные состояния, возбуждение, бессонница, депрессия, маниакальные состояния, психозы.

yubykov@gmail.com

Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Лоразепам: обзор применения. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (4): 19–27.

Lorazepam’s clinical utility: a literature review

R.A.Bekker1, Yu.V.Bykov2

1David Ben-Gurion University of the Negev. 8410501, Israel, Beersheba;

2Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310

Lorazepam is a high-potency benzodiazepine with several unique pharmacokinetic characteristics, including low lipophilicity, low propensity to accumulate in body tissues and fluids, relatively short half-life, and elimination by glucuronization in the kidneys, not by P450-dependent oxidative hepatic metabolism. Thus, it is safer to prescribe to patients in advanced age, to drug and alcohol abusers and to patients with impaired hepatic function. Lorazepam has wide spectrum of clinical activity. Its psychotropic effects include sedative and hypnotic, anxiolytic, amnestic, antiagressive and antimanic, and the ability to augment antidepressants and antipsychotics, while simultaneously decreasing some of their side effects, e.g. nausea and akathisia. Lorazepam also has several somatotropic effects: antiemetic, myorelaxant, vestibulolytic, vegetative stabilization properties, along with immunosupressive, antiinflammatory, antipruritic and antiallergic effects.

Key words: lorazepam, benzodiazepine, anxiolytic, antidepressants, antipsychotics, anxiety disorders, agitation, insomnia, major depression, mania, psychosis.

yubykov@gmail.com

For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Lorazepam’s clinical utility: a literature review. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (4):  19–27.

---

Введение

Лоразепам – это высокопотентный бензодиазепиновый анксиолитик (Т.А.Воронина и соавт., 2008) [3]. Он был впервые синтезирован и запатентован в 1963 г., в США поступил в продажу в 1977 г. (E.Shorter, 2005) [76]. Первоначально патент на лоразепам принадлежал фирме Wyeth, которая продавала его в США под торговыми названиями Ativan и Temesta (C.Braestrup, R.Squires, 1978) [18]. Несмотря на столь почтенный возраст, лоразепам до сих пор остается одним из наиболее применяемых и назначаемых бензодиазепинов в США и странах Западной Европы и включен в список наиболее необходимых лекарств Всемирной организацией здравоохранения (WHO, 2015) [88]. Единственным доступным на российском рынке вариантом лоразепама является Лорафен от фирмы «Польфа Тархомин», выпускаемый в виде таблеток по 1 и 2,5 мг. Эта же фирма производит диазепам (Релиум), клоназепам, оксазепам (Тазепам), Элениум и др.

В США и странах Западной Европы лоразепам доступен также в инъекционной форме для внутривенного и внутримышечного введения, в виде перорального раствора и сиропа для детей, в виде пластырей и геля для нанесения на кожу в комбинации с галоперидолом и дифенгидрамином ABH Gel (в этой комбинации применяется как противорвотное; J.Bleicher и соавт., 2008) [17]. Однако в США пероральные формы лоразепама не одобрены в детском возрасте до 12 лет (пока неизвестны эффективность и 

безопасность препарата в этом периоде; C.Griffin 3rd и соавт., 2013) [33].

Механизм терапевтического действия

Основным тормозным медиатором в центральной нервной системе (ЦНС) является g-аминомасляная кислота (ГАМК). Ее рецепторы подразделяются на два подтипа – ГАМКА (сопряженные с хлорным ионным каналом) и ГАМКБ (метаботропные). На ГАМКА-рецепторах помимо сайта для связывания основного лиганда (ГАМК) имеются также дополнительные «управляющие» сайты для аллостерического связывания таких эндогенных лигандов, как эндозепины (эндогенные аналоги бензодиазепинов), метобарбитал (эндогенный барбитурат), нейростероиды, в частности аллопрегненолон. Лоразепам, как и другие представители бензодиазепинов, оказывает свое терапевтическое действие, связываясь с бензодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецептора и усиливая аффинность ГАМКА-рецептора к ГАМК, в силу чего усиливается ГАМКергическая нейропередача (M.Kelly и соавт., 2002) [44]. Участки связывания бензодиазепинов на ГАМКА-рецепторах подразделяются на два основных подтипа BZ1 и BZ2 (C.Griffin 3rd и соавт., 2013) [33]. Первый подтип бензодиазепиновых сайтов (BZ1) находится в основном в коре головного мозга, таламусе и мозжечке и отвечает за седативный эффект лоразепама (W.Kaufmann и соавт., 2003) [43]. BZ2-сайты сконцентрированы в основном в лимбической системе, двигательных нейронах и дорсальных рогах спинного мозга, влияние на которые обусловливает анксиолитический и миорелаксирующий эффект бензодиазепинов (W.Kaufmann и соавт., 2003) [43].

Считается, что лоразепам связывается с ГАМКА-рецепторами с меньшей аффинностью, чем алпразолам, но с большей, чем клоназепам (C.Griffin E. 3rd и соавт., 2013) [33].

Лоразепам быстро и легко всасывается, достигая пиковой концентрации в крови приблизительно через 2 ч после перорального приема. Период полувыведения (Т1/2) составляет около 12 ч. Конъюгация с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма лоразепама: 70–75% от введенной дозы выводится в виде лоразепама глюкуронида с мочой. Весь препарат полностью выводится из организма в течение 1-й недели после назначения последней дозы (A.Kyriakopoulos и соавт., 1978) [50]. В связи с тем что лоразепам не метаболизируется в печени, а подвергается глюкуронизации в почках (C.Griffin E. 3rd и соавт., 2013) [33], он считается более безопасным, чем большинство других бензодиазепинов, у пожилых больных (у которых печеночный метаболизм бензодиазепинов замедляется и клиренс бензодиазепинов снижается с возрастом), а также у пациентов с алкоголизмом, тяжелыми поражениями печени (Ю.П.Сиволап, 2014) [9]. Считается, что сравнительно короткий Т1/2 лоразепама облегчает его титрование и подбор адекватной дозы до достижения необходимого седативного эффекта (например, при алкогольном делирии, остром психомоторном возбуждении) и уменьшает вероятность кумуляции или передозировки (AKyriakopoulos и соавт., 1978) [50].

Как отметили в 1975 г. Т.А.Клыгуль и соавт. [6], лоразепам отличается от всех других бензодиазепинов большой терапевтической широтой, мощным анксиолитическим действием и широким спектром иных фармакологических эффектов, проявляющихся даже в малых дозах. Они считали, что лоразепам эффективнее всех других бензодиазепинов, имевшихся на тот момент на рынке, и назвали его «бензодиазепином нового поколения».

Приводятся данные, что лоразепам обладает атипичными эффектами (как поведенческими, так и физиологическими), которые отличают его от других бензодиазепинов (S.Pompéia и соавт., 2003, 2005) [66, 67]. Например, показано, что лоразепам имеет нетипичный для бензодиазепинов, относительно благоприятный профиль воздействия на когнитивные функции человека (S.Pompéia и соавт., 2005) [67]. Предполагается, что атипичный профиль лоразепама может быть связан с преимущественным воздействием на те подтипы бензодиазепиновых рецепторов, которые на данный момент еще недостаточно изучены (S.Pompéia и соавт., 2005) [67].

Рассмотрим основные показания и эффективность данного бензодиазепина при разных психических, неврологических и общесоматических патологиях.

Лоразепам в психиатрии
Паническое расстройство

В одном небольшом российском исследовании изучали эффективность комбинированной терапии антидепрессантом группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетином (20 мг/сут в течение 12 нед) и бензодиазепиновым анксиолитиком лоразепамом (2,5 мг/сут в течение первых 6 нед) при паническом расстройстве (ПР) по сравнению с монотерапией пароксетином и с плацебо. В этом исследовании участвовали 32 пациента с ПР в периоде обострения. Длительность заболевания участников испытания от момента дебюта до момента включения в исследование составляла от 1,5 до 8 лет. В исследовании получены результаты, свидетельствующие о статистически значимом преимуществе комбинированного лечения перед монотерапией пароксетином и перед плацебо по таким показателям, как редукция выраженности тревоги и депрессии, частоты и тяжести панических атак, улучшение общего качества жизни. В группе комбинированной терапии также отмечались более быстрое наступление терапевтического эффекта и меньшее количество таких побочных эффектов, как начальное обострение тревоги, тошнота, бессонница при приеме СИОЗС (О.В.Воробьева, 2006) [1]. Авторами другой работы (G.Chouinard, 2004) [21] лоразепам был признан действенным при лечении как ПР без агорафобии, так и ПР с агорафобией.

Социальная фобия

Лоразепам (и в монотерапии, и в комбинации с антидепрессантом групп СИОЗС, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина – СИОЗСН, ингибиторов моноаминооксидазы – ИМАО, с прегабалином) эффективен также при социофобии (M.Pollack, 1993) [65], в том числе как при курсовом лечении, так и разовом приеме перед какими-либо стрессогенными для пациента социальными ситуациями. Показано, что лоразепам в контексте социофобии имеет меньшую когнитивную токсичность (т.е. дает меньше побочных эффектов на когнитивную сферу), чем нередко применяемый для потенцирования антидепрессант в этом контексте антипсихотик оланзапин и чем другой бензодиазепин с более длительным действием и более высокой вероятностью кумуляции – клоназепам (I.Hindmarch, 2009) [39].

Генерализованное тревожное расстройство

Как показано в одном из свежих обзоров (О.В.Воробьева, 2016) [2], лоразепам является препаратом выбора при лечении острой тревоги. Этот препарат как в монотерапии (R.Hidalgo и соавт., 2007) [38], так и в комбинации с антидепрессантами буспироном, прегабалином или габапентином эффективен при генерализованном тревожном расстройстве – ГТР (M.Pollack, 1993) [65]. Однако один метаанализ, охвативший 7 рандомизированных клинических исследований, не показал наличия у лоразепама преимуществ перед плацебо при терапии ГТР, вероятно, в силу высокого процента плацебо-респондеров при этой патологии (J.Martin и соавт., 2007) [59]. В другой работе лоразепам показал одинаковую с буспироном результативность при купировании тревоги при ГТР и статистически достоверное преимущество перед плацебо (G.Laakmann и соавт., 1998) [52].

Обсессивно-компульсивное расстройство

Несмотря на то что лоразепам не обладает истинным антиобсессивным действием, он, уменьшая тревогу, связанную с обсессиями, способствует их снижению и потенцирует антиобсессивное действие антидепрессантов и антипсихитиков, одновременно уменьшая ряд их побочных эффектов (M.Pollack, 1993) [65].

Синдром деперсонализации-дереализации

Высокие дозы мощных бензодиазепинов, таких как лоразепам, феназепам, являются одним из основных средств лечения этого, весьма резистентного и трудного для терапии, состояния (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988) [8]. При этом, согласно Ю.Л.Нуллеру, дозы феназепама могли доходить до 30 мг (!), лоразепама – до 24 мг (!), а средние терапевтические дозы феназепама составляли до 10–15 мг, лоразепама – до 6–8 мг, и была отмечена более высокая эффективность лоразепама по сравнению с феназепамом (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988) [8].

Тики и синдром Туретта

Лоразепам не обладает истинным антидискинетическим действием при тикозных состояниях и синдроме Туретта. Однако, обладая способностью уменьшать субъективный дискомфорт, тревогу, «внутренний зуд», сопровождающий позывы к тику, он может способствовать уменьшению тиков и усилению антидискинетического действия D2-блокаторов (антипсихотика или метоклопрамида) и СИОЗС, одновременно уменьшая такие их побочные эффекты, как акатизия или тошнота (M.Pollack, 1993) [65].

Острая кататония

Показано, что лоразепам способен купировать кататоническую симптоматику (В.А.Точилов, 2006) [10]. Также, согласно В.А.Точилову, лоразепам наряду с феназепамом обладает наиболее выраженным анксиолитическим эффектом в ряду бензодиазепиновых транквилизаторов. Известно, что бензодиазепины становятся препаратами выбора для купирования кататонии вне зависимости от исходного состояния (P.Sienaert и соавт., 2014) [77], но лоразепам является препаратом выбора при купировании острой кататонии среди всех бензодиазепинов, демонстрируя общую эффективность более 79% и самую высокую частоту использования этого препарата при данном состоянии (J.Hawkins и соавт., 1995) [37]. Доза лоразепама при купировании острой кататонии варьирует в пределах 8–24 мг/сут, при этом отмечено, что данная доза хорошо переносится больными с острой кататонией, без чрезмерной седации (D.Dhossche и соавт., 2014) [26]. Согласно другому исследованию, у 66 детей и подростков назначение лоразепама привело к купированию кататонии в 65% случаев с небольшим уровнем побочных эффектов (M.Raffin и соавт., 2015) [70].

Маниакальные состояния

Лоразепам при мании способствует не только купированию психомоторного возбуждения, тревоги, агрессивности и дисфории и нормализации сна, но и истинной редукции маниакального аффекта, что позволяет снизить дозы антипсихотиков и нормотимиков, уменьшить их побочные эффекты и избежать передозировки и интоксикации (M.Pollac, 1993; F.Curtin, P.Schulz, 2004) [24, 65]. А при легких гипоманиакальных состояниях монотерапия лоразепамом может оказаться достаточной для купирования гипомании (M.Pollack, 1993) [65]. При делириозной мании (маниакальном делирии) высокие дозы лоразепама и электростимулирующая терапия (ЭСТ) являются средством 1-й линии терапии в связи с плохой переносимостью антипсихотиков этой категорией пациентов (N.Jacobowski и соавт., 2013) [41].

Психозы

Непрямое антидофаминергическое действие, свойственное бензодиазепинам в силу их потенцирующего действия на ГАМКергическую нейропередачу, послужило основанием для попыток применять их при психозах, шизофрении для потенцирования действия антипсихотиков (M.Pollack, 1993) [65]. Использование лоразепама в комбинации с антипсихотиками способствует не только более быстрому купированию психомоторного возбуждения, тревоги, бессонницы и агрессивности, но и усилению истинного антипсихотического эффекта, более быстрой редукции галлюцинаторных и бредовых феноменов (M.Pollack, 1993) [65]. Ю.Л.Нуллер выделял среди психозов так называемые «психозы тревоги» – психозы, протекающие с высоким удельным весом острой тревоги, возбуждения, бессонницы, и указывал, что во многих подобных случаях применение высокопотентных бензодиазепинов (в частности, лоразепама) в монотерапии даже без добавления антипсихотиков может само по себе быть достаточным для купирования психоза (Ю.Л.Нуллер, И.Н.Михайленко, 1988) [8].

Острое психомоторное возбуждение, агрессивность

Лоразепам способен купировать острое психомоторное возбуждение, агрессивность, а также бессонницу, способствовать подавлению REM-фазы (следовательно, и кошмаров) и нормализовывать фазовую структуру сна независимо от генеза возбуждения, агрессивного поведения и бессонницы (M.Pollack, 1993) [65]. Однако один из метаанализов не показал действенности бензодиазепинов, в том числе и лоразепама, при купировании этой патологии ни в качестве монотерапии, ни при комбинированном применении с антипсихотиками (D.Gillies и соавт., 2013) [31].

Депрессивные состояния

Лоразепам, по всей видимости, не обладает истинной антидепрессивной активностью. Тем не менее сочетание лоразепама с антидепрессантом нередко приводит к потенцированию (усилению) действия последнего, уменьшению депрессивной симптоматики, а также улучшению переносимости антидепрессанта (уменьшению таких побочных эффектов, как тошнота, акатизия, начальное обострение тревоги, возбуждения, бессонницы при терапии антидепрессантами) и повышению комплаентности больных (M.Pollack, 1993) [65]. Особенно эффективно добавление лоразепама при высоком удельном весе тревоги, бессонницы, возбуждения или дисфории в картине депрессии, т.е. при тревожных, ажитированных или смешанных (дисфорических) депрессиях (M.Pollack, 1993) [65]. В сравнительном исследовании депрессии при применении лоразепама, амитриптилина, алпразолама и плацебо было показано, что по сравнению с монотерапией антидепрессантами и плацебо антидепрессивный эффект наступал быстрее при использовании бензодиазпепинов в комбинации с антидепрессантами (G.Laakman и соавт., 1995) [51].

Акатизия

Лоразепам эффективен в профилактике и купировании акатизии, в том числе акатизии, возникающей на фоне психофармакотерапии антидепрессантами и/или антипсихотиками (J.Lohr и соавт., 2015) [56]. Возможно, что именно антиакатизивной активностью лоразепама, а также известным свойством акатизии усугублять любую имеющуюся психопатологию, усиливать возбуждение, бред, галлюцинации, а не истинным потенцированием антипсихотиками отчасти объясняется на самом деле наблюдаемое усиление антипсихотического эффекта при комбинировании лоразепама с антипсихотиком (J.Lohr и соавт., 2015) [56].

Острые дистонические реакции

Лоразепам (в монотерапии или в комбинации с центральными холинолитиками, амантадином и др.) эффективен также в профилактике и купировании острых дистонических реакций, возникающих в процессе психофармакотерапии при назначении антипсихотиков и/или антидепрессантов (M.Pollack, 1993; N.Goyal и соавт., 2005) [32, 65]. Внутривенное, внутримышечное или сублингвальное назначение лоразепама не только способствует быстрому (минуты) купированию острой дистонии, но и уменьшает нередко сопровождающее ее чувство сильнейшего страха, тревоги, возбуждения, субъективного дискомфорта, повышает приверженность больных продолжению антипсихотической или антидепрессантной терапии после возникновения эпизода острой дистонии (N.Goyal и соавт., 2005) [32]. Так, описан случай возникновения острой дистонии у подростка с манией после назначения внутримышечно оланзапина (Зипрекса), быстро купированной сублингвальным назначением лоразепама (N.Goyal и соавт., 2005) [32]. Острые дистонические реакции возникают и при введении метоклопрамида, в связи с чем предложено изначально комбинировать метоклопрамид с лоразепамом и/или дифенгидрамином, что не только профилактирует острые дистонии, но и усиливает противорвотное действие метоклопрамида (E.Hagen и соавт., 2001) [35].

На Западе даже доступна комбинированная инъекционная форма, содержащая в 1 ампуле галоперидол (5 мг/мл), лоразепам (2 мг/мл) и бипериден (2 мг/мл), что способствует не только более быстрому психомоторному успокоению возбужденных и агрессивных больных, но и профилактике возникновения острых дистонических реакций и акатизии в начале лечения галоперидолом, и профилактике «забывчивости» в назначении корректоров и бензодиазепинов со стороны врача, и рекомендуется к применению вместо раствора галоперидола в большинстве случаев для достижения «быстрой транквилизации», кроме случаев, когда противопоказаны бензодиазепины и/или центральные холинолитики (M.Powney и соавт., 2012) [68]. Использование же монотерапии галоперидолом без бензодиазепиновых и центральных холинолитиков в случае отсутствия к ним противопоказаний признается авторами этого обзора негуманным и неэтичным.

Поздние дискинезии

Лоразепам, как и другие бензодиазепины (клоназепам и др.) и другие ГАМКергики (вальпроаты, прегабалин, габапентин, золпидем и др.), эффективен в уменьшении поздних дискинезий, возникающих в процессе длительного (многомесячного или многолетнего) лечения антипсихотиками (H.Khouzam, 2015; P.Lerner и соавт., 2015) [45, 54].

Злокачественный нейролептический синдром

Поскольку злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) имеет как клиническое, так и патофизиологическое сходство с фебрильной кататонией, при которой высокоэффективны бензодиазепины, то их уже давно пытаются применять и для лечения ЗНС (F.Luchini и соавт., 2013) [58]. Так, в частности, описан случай послеоперационного ЗНС у больного с ТР, спровоцированного использованием дроперидола, при котором внутривенное введение диазепама и последующее сублингвальное назначение лоразепама привели к резкому клиническому улучшению (S.Kishimoto и соавт., 2013) [47]. Другие авторы сообщают о трех случаях развития ЗНС (оланзапин и клозапин), когда назначение лоразепама привело к купированию клинической симптоматики ЗНС (A.Yacoub, A.Francis, 2006) [90].

Серотониновый синдром

Лоразепам наряду с 5-HT2-блокаторами (ципрогептадин, некоторые атипичные антипсихотики и др.) и 5-HT3-блокаторами (сетронами) действенен в купировании серотонинового синдрома, возникающего, например, вследствие передозировки антидепрессантов групп СИОЗС, СИОЗСН, трициклических антидепрессантов или недопустимых сочетаний (СИОЗС + ИМАО и др.) или изредка как реакция непереносимости при монотерапии терапевтическими дозами антидепрессантов (C.Frank, 2008; B.Arora, N.Kannikeswaran, 2010) [13, 27].

Лоразепам в неврологии
Эпилепсия и другие судорожные синдромы

Лоразепам обладает сильной противосудорожной активностью и может применяться для купирования эпилептиформных судорог любой этиологии, в том числе, например, при эпилептическом статусе (M.Pollack, 1993) [65]. Кратковременность противосудорожного действия лоразепама делает его наряду с мидазоламом более удобным средством обрыва чрезмерно длительных судорог после ЭСТ по сравнению с диазепамом, так как введение лоразепама для обрыва судорог не снижает эффективность сеанса ЭСТ на следующий день, как это происходит при применении диазепама (M.Pollack, 1993) [65].

Лекарственный паркинсонизм, тремор

Лоразепам не является истинным антипаркинсоническим средством, однако способен уменьшать некоторые проявления лекарственного паркинсонизма, а именно гипертонус мышц, мышечную ригидность, а также тремор любого генеза (не только паркинсонический, но и, например, симпатоадреналовый, и эссенциальный, и ортостатический тремор; A.Hassan, 2016) [36], и купирует такие нередко коморбидные с лекарственным паркинсонизмом другие экстрапирамидные побочные явления, как акатизия, острые дистонические реакции (M.Pollack, 1993) [65]. Именно поэтому применение лоразепама в комплексной терапии лекарственного паркинсонизма наряду с центральными холинолитиками (бипериден, тригексифенидил) или амантадином является оправданным (M.Pollack, 1993) [65]. Однако при болезни Паркинсона у пожилых в отличие от лекарственного паркинсонизма применение лоразепама так же, как и применение центральных холинолитиков, может сдерживаться наличием у них негативного побочного влияния на когнитивные функции и худшей переносимостью этих групп препаратов пожилыми пациентами (M.Pollack, 1993) [65].

Болезнь Альцгеймера и другие деменции

Бензодиазепины довольно часто используются для купирования возбуждения, тревоги, агрессивности и нарушений поведения у дементных больных. При этом они в отличие от антипсихотиков не являются причиной метаболических нарушений, ожирения, ухудшения течения сахарного диабета, гипертонической болезни или атеросклероза сосудов, не являются причиной моторного обездвиживания и повышения смертности пожилых больных (P.Jennum и соавт., 2015; C.Ballard и соавт., 2016) [15, 42], хотя и могут служить причиной чрезмерной миорелаксации и седации, падений, переломов шейки бедра (G.Requena и соавт., 2015) [72]. Авторы одного исследования пришли к выводу, что лоразепам не является причиной дополнительного ухудшения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера (M.Defrancesco и соавт., 2015) [25]. Однако эти выводы являются пока очень осторожными в связи с небольшой выборкой исследования и недостаточными данными о долгосрочных эффектах данного препарата у таких больных.

Инсомнические нарушения

Лоразепам показал одинаковую эффективность с зопиклоном при лечении инсомнических нарушений у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения или черепно-мозговую травму (доза лоразепама в данном случае была 0,5–1 мг перед сном в течение 7 дней; R.Li Pi Shan, N.Ashworth, 2004) [55]. Из бензодиазепинов короткой или средней продолжительности действия лоразепам и оксазепам являются наиболее часто назначаемыми для терапии инсомнии препаратами (L.Frighetto и соавт., 2004) [28]. Этот препарат обычно назначают пациентам с бессонницей на фоне резистентной депрессии, получающим ЭСТ, в связи с тем, что лоразепам минимально понижает судорожный порог (C.Andrade и соавт., 2000) [12].

Болевые синдромы

Лоразепам не обладает истинной анальгетической активностью, однако уменьшает субъективный компонент боли, ее эмоциональную окраску и сопряженную с болью тревожность, а также потенцирует анальгетическое действие местных анестетиков, опиоидов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антидепрессантов и антиконвульсантов, ввиду чего широко применяется как в составе «литических смесей» для так называемой атаралгезии, или транквилоаналгезии, или в предоперационной премедикации, так и в качестве одного из компонентов комплексной терапии разных хронических болевых синдромов вместе с наркотическими и ненаркотическими анальгетиками, НПВП, антидепрессантами, антиконвульсантами и др. (M.Pollack, 1993) [65]. При применении лоразепама совместно с опиоидами следует, однако, иметь в виду возможность потенцирования не только анальгетического действия, но и супрессии дыхания, а также чрезмерной седации и сонливости (M.Pollack, 1993) [65]. Особенно эффективен лоразепам в силу центрального миорелаксирующего действия при болях, связанных или сопровождающихся мышечным напряжением, например головных болях напряжения, болях в спине, болезненных контрактурах (M.Pollack, 1993) [65].

Лоразепам оказался эффективным при купировании болевого синдрома при выполнении пункции костного мозга у гематологических пациентов. Препарат вводили внутривенно в дозе 1 мг в качестве премедикации у амбулаторного контингента больных (S.Park и соавт., 2008) [63]. Также сублингвальный лоразепам эффективно уменьшал боль, страх и психоэмоциональное напряжение при имплантации катетера в центральную вену (подключичную или бедренную; D.Chang и соавт., 2015) [20].

Синдромы, связанные со спастичностью мышц

Лоразепам как сильный центральный миорелаксант имеет также применение при синдромах, сопровождающихся мышечной спастичностью центрального генеза, в частности спастических параличах, спастичности у больных с детским церебральным параличом и др. (M.Pollack, 1993) [65]. Лоразепам также способен усиливать действие других центральных миорелаксантов, таких как баклофен, тизанидин (Сирдалуд), толперизон (Мидокалм), флупиртин (Катадолон), оксибутират натрия и др. (M.Pollack, 1993) [65]. Согласно другим источникам (A.Snaith, D.Wade, 2014) [80] лоразепам эффективен при мышечных дистониях разного генеза.

Головокружение и шум в ушах

Лоразепам как препарат, обладающий седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим, антидепрессивным, противорвотным и вестибулолитическим эффектом, положительно зарекомендовал себя при лечении шума в ушах (Э.И.Мацнев, Е.Э.Сигалева, 2009) [7]. Это подтверждают и иностранные исследователи (M.Minen и соавт., 2014; J.Savage, A.Waddell, 2014) [62, 73]. Внутривенное, внутримышечное или сублингвальное введение лоразепама нередко в комбинации с другими антиэметиками и вестибулолитиками практикуется при острых атаках болезни и синдрома Меньера и позволяет быстро их купировать (J.Sharon и соавт., 2015) [75]. Бензодиазепины (включая лоразепам) эффективны при разных формах головокружения, не только при психогенном головокружении, но и, например, доброкачественном позиционном головокружении (N.Bhattacharyya и соавт., 2008) [16], при вестибулярном нейроните, остром лабиринтите, морской и воздушной болезни (T.Zajonc, P.Roland, 2006) [91].

Лоразепам в наркологии

Лоразепам более безопасен по сравнению с другими бензодиазепинами при применении у пациентов с поражениями печени, поскольку он метаболизируется путем глюкуронизации в почках, к тому же препарат не имеет активных метаболитов, что важно при назначении наркологическим пациентам (R.Ramanujam, R.Thimmaiah, 2015) [71]. Именно поэтому данный препарат имеет преимущество у больных с алкогольной зависимостью, особенно с серьезными поражениями печени (C.Kumar и соавт., 2009) [49]. Лоразепам результативен в купировании алкогольного абстинентного синдрома (ААС), в том числе самой его тяжелой формы – алкогольного делирия (M.Schuckit, 2014) [74], в профилактике абстинентных судорог при алкоголизме, а также в купировании опиоидного, барбитурового, бензодиазепинового, никотинового абстинентного синдрома (M.Pollack, 1993) [65]. Лоразепам часто применяется не только при купировании, но и профилактике ААС (G.Chouinard, 2004) [21]. Показано, что лоразепам эффективен в комбинации с пропофолом в период тяжелой абстиненции у пациентов, находящихся в условиях реанимации, с разными зависимостями от психоактивных веществ (в то время как монотерапия лоразепамом хорошей эффективности не показала; K.Subramaniam и соавт., 2004) [83]. В другом исследовании, наоборот, была показана эффективность монотерапии лоразепамом при тяжелом ААС. При этом среднесуточные дозы этого препарата доходили до 40 мг/сут, а больные находились в отделении реанимации, под контролем врачей анестезиологов-реаниматологов (R.Stewart и соавт., 2016) [81]. Для купирования ААС рекомендуют назначать таблетированные формы, по 2 мг каждые 6 ч (в общей сложности 4 раза в сутки), а затем с переходом на 1 мг каждые 6 ч (C.Griffin 3rd и соавт., 2013) [33].

Лоразепам в общесоматической практике
Пульмонология

Быстро уменьшая центральную нейрогенную гипервентиляцию и ослабляя действие «торакальной помпы», а также снижая общее периферическое сосудистое сопротивление, лоразепам способствует более быстрому купированию приступа сердечной астмы или острого отека легких (M.Pollack, 1993) [65]. Воздействие лоразепама на a4 и a5-субъединицы ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, присутствующие в бронхиальном дереве, потенцирует действие бронходилататоров и способствует более быстрому купированию астматического статуса при бронхиальной астме одновременно со снятием сопутствующей тревоги и возбуждения; также эффективно введение лоразепама при ларинго- и бронхоспазме на фоне общей анестезии (G.Pelaia и соавт., 1997; G.Gallos и соавт., 2012) [29, 64]. Бензодиазепины способны также тормозить высвобождение гистамина из иммунокомпетентных клеток дыхательных путей как опосредованное аллергенами, так и условно-рефлекторное (стресс-индуцированное; M.Irie и соавт., 2004) [40]. Между бронхиальной астмой, ТР и депрессивными состояниями существует высокая степень коморбидности, при этом успешное лечение тревоги и депрессии (в том числе включая применение бензодиазепинов) способствует улучшению течения астмы (A.Valença и соавт., 2006) [86]. Бензодиазепины (включая лоразепам) наряду с опиоидами, такими как кодеин, морфин, также эффективны в редукции упорного хронического кашля и резистентной одышки (диспноэ), но должны с осторожностью применяться у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и выраженной гипоксией (S.Simon и соавт., 2012; R.Wiseman и соавт., 2013) [78, 89].

Дерматология

Известно, что бензодиазепины в целом (например, оксазепам) проявляют эффективность при кожном зуде и усиливают противозудное действие антигистаминных препаратов (L.Skorinkina, V.Poliakov, 1983) [79]. Показано, что по результативности редукции психосоматического зуда бензодиазепины (например, диазепам) не уступают флупентиксолу, сульпириду и малым дозам трициклических антидепрессантов и при этом лучше переносятся (C.Meyers и соавт., 1985) [60]. Лоразепам показал эффективность в составе комплексной терапии при разных дерматологических заболеваниях, сопровождающихся кожным зудом, а при психо- или нейрогенном кожном зуде он является одним из средств 1-й линии (M.Gupta и соавт., 1986) [34]. Показано, что бензодиазепины не только уменьшают тревожность и бессонницу, связанную с зудом, но и способствуют улучшению течения собственно кожной патологии, так как тормозят высвобождение гистамина из иммунокомпетентных клеток, как опосредованное аллергенами, так и условно-рефлекторное (опосредованное стрессами), что подтверждается и лабораторными экспериментами (на грызунах; M.Irie и соавт., 2004) [40]. В другом исследовании показано, что неседативные антигистаминные препараты нового поколения, не проникающие в ЦНС, малоэффективны при кожном зуде, не связанном с аллергией, в то время как седативные антигистамины I поколения (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин и др.) и бензодиазепины (нитразепам, лоразепам) высокоэффективны (L.Krause, S.Shuster, 1983) [48].

Онкология

Лоразепам положительно зарекомендовал себя у пациенток с раком молочной железы при купировании сопутствующей тревоги (R.Vaidya и соавт., 2011) [85].

Иммунология, аллергология и ревматология

ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные комплексы имеются не только в ЦНС, но и на поверхности иммунокомпетентных клеток (G.Prud'homme и соавт., 2015) [69]. Достаточно давно известно, что бензодиазепины способны оказывать иммуносупрессивное, противоаллергическое и противовоспалительное действие и улучшать течение аутоиммунных, аллергических и ревматологических заболеваний. Подобное улучшение доказано для некоторых форм аутоиммунного энцефалита, в том числе анти-N-метил-D-аспартат-рецепторного энцефалита, рассеянного склероза и его экспериментальной модели (так называемого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита – EAE), аутоиммунной эпилепсии, а также ревматоидного артрита и его экспериментальной модели на грызунах (так называемого коллаген-индуцированного артрита) и контактного дерматита. А учитывая наличие у лоразепама и ряда других эффектов, которые могут быть клинически полезными при, например, рассеянном склерозе или ревматоидном артрите или аутоиммунной эпилепсии, таких как влияние на спастичность мышц, проявления тревожности, нарушения сна, противосудорожное действие, усиление действия анальгетиков, – его применение при этих аутоиммунных патологиях в составе комплексной терапии вместе с другими иммуносупрессорами или болезнь-модифицирующими препаратами следует считать терапевтически обоснованным (G.Prud'homme и соавт., 2015) [69].

А при одной из редких аутоиммунных патологий, так называемом синдроме ригидного человека, или синдроме мышечной скованности (stiff person syndrome), связанном с образованием аутоантител к ГАМК-синтезирующему ферменту глутаматдекарбоксилазе (GAD65) или ГАМК-рецепторам, применение высоких доз бензодиазепинов является вообще средством 1-й линии терапии в целях как симптоматического облегчения, так и достижения иммуносупрессии в ЦНС (G.Prud'homme и соавт., 2015) [69]. Показано, что лоразепам эффективен также при аллергическом рините (сенной лихорадке; M.Miller, 1975) [61].

Кардиология

Хорошая переносимость лоразепама позволяет широко применять его в общесоматической практике, например в кардиологии. Так, показано, что лечение больных с ишемической болезнью сердца с выраженной тревожностью приводит не только к улучшению психоэмоционального состояния (снижению уровня тревожности в среднем на 37,9%, выраженности депрессии – на 25,0%), но и улучшению течения собственно коронарной патологии и общему повышению качества жизни (отмечено повышение показателей по шкалам стабильности стенокардии, восприятия заболевания и общего качества жизни соответственно на 45,6; 41,3 и 22,0%; А.Д.Ибатов, 2006) [4]. В еще одном исследовании российских авторов изучали результативность лоразепама в качестве анксиолитика в кардиохирургической и психиатрической практике. Наблюдались две группы больных: в одной группе были пациенты, изначально не страдавшие ТР, но давшие нозогенные острые тревожные реакции вследствие известия о необходимости операции аортокоронарного шунтирования для лечения ишемической болезни сердца (15 больных), в другой – постоянные пациенты психиатрических клиник с хроническими ТР (16 больных), в сумме выборка составила 31 пациента. Характер динамики состояния больных отслеживали при помощи шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) и Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADRS). При этом лоразепам в качестве анксиолитика оказался высокоэффективен у 24 (77%) из 31 больного. Действенность его не отличалась в обеих подгруппах пациентов. Средние эффективные дозы лоразепама были несколько выше при хронических тревожных расстройствах (3,7±1,1 мг/сут), чем при ситуационной нозогенной или предоперационной тревожности (2,1±0,6 мг/сут). Были отмечены хорошая переносимость лоразепама, малое количество побочных эффектов (С.Иванов и соавт., 2003) [5].

Гастроэнтерология

Лоразепам эффективен при функциональных и психосоматических расстройствах желудочно-кишечного тракта, в частности синдроме раздраженного кишечника, и как адъювантное средство при гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для профилактики послеоперационных и шоковых стрессовых язв желудка и др. (M.Abry и соавт., 1971) [11]. Также он с успехом применяется в качестве компонента премедикации перед проведением фиброгастродуодено- или колоноскопии, особенно у тревожных больных (E.Burkhalter, 1989) [19]. Показано, что лоразепам не только уменьшает тревожность у пациентов с хроническим энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, но и способствует улучшению течения собственно кишечной патологии, вероятно, вследствие иммуносупрессивного действия (D.K.Stokes Jr., 1978) [82]. Уменьшение симпатоадреналовой гиперактивности и связанного с нею стаза желудка, вызываемое лоразепамом, позволило успешно применить его в комбинации с миртазапином при резистентном гастропарезе, не реагировавшем на применение таких традиционных прокинетиков и противорвотных препаратов, как метоклопрамид, домперидон, итоприд, эритромицин, перфеназин (S.Kim и соавт., 2006) [46].

Лоразепам как противорвотное средство

Давно известно, что бензодиазепины в целом эффективны в качестве адъювантных противорвотных средств (в дополнение к сетронам, метоклопрамиду и/или антипсихотикам, антигистаминным средствам), в том числе при лучевой и химиотерапии злокачественных опухолей. Однако особое расположение клиницистов в этом качестве из всех бензодиазепинов снискал именно лоразепам в силу низкого потенциала межлекарственных взаимодействий, неподверженности его печеночному метаболизму, короткого Т1/2 и несклонности к кумуляции, а также хорошей биодоступности при внутримышечном введении (в отличие, например, от диазепама; L.Lohr, 2008) [57]. Особенно эффективен лоразепам в профилактике так называемой «рвоты ожидания», связанной с тревожным ожиданием побочных эффектов химиотерапии и облучения при повторных курсах (R.Cooper, P.Gent, 2002) [22]. Лоразепам всасывается также через кожу, действенен в таком виде и в комбинации с дифенгидрамином и галоперидолом и даже выпускается на Западе в виде геля, предназначенного для нанесения на кожу в домашних условиях при тошноте и рвоте в период амбулаторной химиотерапии, что исключает необходимость в инъекциях и упрощает прием препаратов больными с рвотой, у которых может быть нарушено пероральное всасывание лоразепама (J.Bleicher и соавт., 2008) [17].

Показано также, что включение лоразепама в предоперационную премедикацию уменьшает частоту рвоты во время индукции и частоту послеоперационной тошноты и рвоты (M.Laraki и соавт., 1996) [53]. Более того, лоразепам наряду с галоперидолом оказался одним из немногих средств, которые проявляют эффективность при купировании рвоты в рамках каннабиноидного гиперэметического синдрома (состояния, при котором рвоту исключительно трудно купировать многими «традиционными» противорвотными, например сетронами, метоклопрамидом; B.Cox и соавт., 2012) [23]. Также лоразепам в комбинации с галоперидолом эффективен в купировании резистентной рвоты при мигренозном статусе (M.Backonja и соавт., 1989) [14]. Также успешно применяется лоразепам и при тошноте и рвоте беременных (D.Trachtenberg, 1991) [84]. Результативен и безопасен лоразепам и при циклической рвоте, в том числе у детей (W.van der Woerd и соавт., 2010) [87].

Лоразепам с современных позиций: да или нет? (Выводы)

1. Лоразепам – уникальный высокопотентный бензодиазепин с широким спектром терапевтического действия, включающим противотревожное, снотворно-седативное, амнестическое, антиагрессивное, противосудорожное, антиманиакальное, центральное миорелаксирующее, иммуносупрессивное и противовоспалительное, противорвотное действие, способность потенцировать антипсихотическое действие антписхотиков, действие анальгетиков и др.

2. Хорошая переносимость лоразепама, его короткий Т1/2 и отсутствие склонности к кумуляции, активных метаболитов и зависимости его клиренса от состояния печени позволяют более широко применять его у таких уязвимых категорий больных, как пожилые и старики, пациенты с поражениями печени, наркологические больные.

3. Широкий спектр соматотропной активности обусловливает целесообразность применения лоразепама при многих патологиях, встречающихся в общесоматической практике.

4. Терапевтический потенциал бензодиазепинов и лоразепама, в частности в психиатрии, нередко недооценивается – их эффективность вовсе не ограничивается только ТР и бессонницей.

5. Лоразепам также способен купировать или профилактировать ряд побочных эффектов психотропных лекарств, таких как акатизия, тошнота, тремор, гипертонус мышц, острые дистонические реакции, в силу чего его применение особенно оправдано на начальных этапах психофармакотерапии, когда наиболее вероятно возникновение «ранних» побочных эффектов.

6. Лоразепам можно также применять в качестве компонента премедикации перед неприятными эндоскопическими процедурами (фиброгастродуоденоскопия, колоноскопия и др.), перед хирургическими вмешательствами.

---

Сведения об авторах

Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве

Быков Юрий Витальевич – ГБОУ ВПО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com

Список исп. литературыСкрыть список

1. Воробьева О.В. Дополнительное кратковременное введение бензодиазепиновых анксиолитиков в инициальном периоде лечения панического расстройства. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2006; 11: 39–41. / Vorob'eva O. V. Dopolnitel'noe kratkovremennoe vvedenie benzodiazepinovykh anksiolitikov v initsial'nom periode lecheniia panicheskogo rasstroistva. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2006; 11: 39–41. [in Russian]
2. Воробьева О.В. Пути повышения эффективности терапии тревожных расстройств в клинике нервных болезней. Психиатрия и психофармакотерапия. 2016; 18 (1): 34–9. / Vorobyeva O.V. Efficacy enhancement in treatment of anxiety disorders in neurology. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2016; 18 (1): 34–9.
3. Воронина Т.А., Калинина Т.С., Петрянина Е.В. Дифференцировочные стимульные свойства феназепама и лоразепама: специфичность и роль ГАМК-рецепторов. Эксперим. и клин. фармакология. 2008; 1: 3–7. / Voronina T.A., Kalinina T.S., Petrianina E.V. Differentsirovochnye stimul'nye svoistva fenazepama i lorazepama: spetsifichnost' i rol' GAMK-retseptorov. Eksperim. i klin. farmakologiia. 2008; 1: 3–7. [in Russian]
4. Ибатов А.Д. Влияние лоразепама на эмоциональный статус и качество жизни больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 2006; с. 11–4. / Ibatov A.D. Vliianie lorazepama na emotsional'nyi status i kachestvo zhizni bol'nykh ishemicheskoi bolezn'iu serdtsa. Kardiologiia. 2006; s. 11–4. [in Russian]
5. Иванов С.В., Бурлаков А.В., Ильина Н.А. Спектр терапевтической эффективности и безопасность применения лорафена при тревожных расстройствах. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003; 8: 38–41. / Ivanov S.V., Burlakov A.V., Il'ina N.A. Spektr terapevticheskoi effektivnosti i bezopasnost' primeneniia lorafena pri trevozhnykh rasstroistvakh. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2003; 8: 38–41. [in Russian]
6. Клыгуль Т.А. и др. Экспериментальная характеристика спектра фармакологической активности транквилизатора лоразепама. Журн. невропатологии и психиатрии. 1975; 3: 435–8. / Klygul' T.A. i dr. Eksperimental'naia kharakteristika spektra farmakologicheskoi aktivnosti trankvilizatora lorazepama. Zhurn. nevropatologii i psikhiatrii. 1975; 3: 435–8. [in Russian]
7. Мацнев Э.И., Сигалева Е.Э. Современные тенденции в лечении ушного шума. Вестн. оториноларингологии. 2009; 4: 57–9. / Matsnev E.I., Sigaleva E.E. Sovremennye tendentsii v lechenii ushnogo shuma. Vestn. otorinolaringologii. 2009; 4: 57–9. [in Russian]
8. Нуллер Ю.Л., Михайленко И.Н. Аффективные психозы. Л.: Медицина, 1988. / Nuller Iu.L., Mikhailenko I.N. Affektivnye psikhozy. L.: Meditsina, 1988. [in Russian]
9. Сиволап Ю.П. Злоупотребление алкоголем и фармакотерапия алкоголизма. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014; 3: 4–9. / Sivolap Iu.P. Zloupotreblenie alkogolem i farmakoterapiia alkogolizma. Nevrologiia, neiropsikhiatriia, psikhosomatika. 2014; 3: 4–9. [in Russian]
10. Точилов В.А. Анксиолитики – недостающее звено в терапии психозов. Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; 8 (4): 54–9. / Tochilov V.A. Anksiolitiki – nedostaiushchee zveno v terapii psikhozov. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2006; 8 (40: 54–9. [in Russian]
11. Abry M, Piante M, Grossetete JL et al. Lorazepam, a new benzodiazepinic derivative. Study in a gastroenterology service. Lyon Med 1971; 226 (17): 581–3.
12. Andrade C, Reddy KP, Srihari BS et al. Effects of zopiclone and Lorazepam on ect seizure duration: clinical implications of findings from an animal model. Indian J Psychiatry 2000; 42 (3): 308–11.
13. Arora B, Kannikeswaran N. The serotonin syndrome – the need for physician's awareness. Int J Emerg Med 2010; 3 (4): 373–7.
14. Backonja M, Beinlich B, Dulli D et al. Haloperidol and lorazepam for the treatment of nausea and vomiting associated with the treatment of intractable migraine headaches. Arch Neurol 1989; 46 (7): 724.
15. Ballard C, Orrell M, YongZhong S et al. Impact of Antipsychotic Review and Nonpharmacological Intervention on Antipsychotic Use, Neuropsychiatric Symptoms, and Mortality in People With Dementia Living in Nursing Homes: A Factorial Cluster-Randomized Controlled Trial by the Well-Being and Health for People With Dementia (WHELD) Program. Am J Psychiatry 2016; 173 (3): 252–62.
16. Bhattacharyya N, Baugh RF, Orvidas L et al. Clinical practice guideline: benign paroxysmal positional vertigo. Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 139 (5 Suppl. 4): S47–81.
17. Bleicher J, Bhaskara A, Huyck T et al. Lorazepam, diphenhydramine, and haloperidol transdermal gel for rescue from chemotherapy-induced nausea/vomiting: results of two pilot trials. J Support Oncol 2008; 6 (1): 27–32.
18. Braestrup C, Squires RF. Pharmacological characterization of benzodiazepine receptors in the brain. Eur J Pharmacol 1978; 48 (3): 263–70.
19. Burkhalter E. Lorazepam as premedication for gastroscopy. Gastrointest Endosc 1989; 35 (1): 64–5.
20. Chang DH, Hiss S, Herich L et al. Implantation of venous access devices under local anesthesia: patients' satisfaction with oral lorazepam. Patient Prefer Adherence 2015; 9: 943–9.
21. Chouinard G. Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl. 5): 7–12.
22. Cooper R, Gent P. An overview of chemotherapy-induced emesis highlighting the role of lorazepam as adjuvant therapy. Int J Palliat Nurs 2002; 8 (7): 331–5.
23. Cox B, Chhabra A, Adler M et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome: case report of a paradoxical reaction with heavy marijuana use. Case Rep Med 2012; 2012: 757696.
24. Curtin F, Schulz P. Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis. J Affect Disord 2004; 78 (3): 201–8.
25. Defrancesco M, Marksteiner J, Fleischhacker WW et al. Use of Benzodiazepines in Alzheimer's Disease: A Systematic Review of Literature. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 18 (10): pyv055.
26. Dhossche DM, Wachtel LE, Goetz M et al. Catatonia in psychiatric illnessess. In: H.Fatemi, P.Clayton, editors. The Medical Basis of Psychiatry. New York: Springer, 2014.
27. Frank C. Recognition and treatment of serotonin syndrome. Can Fam Physician 2008; 54 (7): 988–92.
28. Frighetto L, Marra C, Bandali S et al. An assessment of quality of sleep and the use of drugs with sedating properties in hospitalized adult patients. Health Qual Life Outcomes 2004; 2: 17.
29. Gallos G, Yim P, Chang S et al. Targeting the restricted a-subunit repertoire of airway smooth muscle GABAA receptors augments airway smooth muscle relaxation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2012; 302 (2): L248256.
30. Gershkovich P, Wasan KM, Ribeyre C et al. Effect of variations in treatment regimen and liver cirrhosis on exposure to benzodiazepines during treatment of alcohol withdrawal syndrome. Drugs Context 2015; 4: 212287.
31. Gillies D, Sampson S, Beck A et al. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation.Cochrane Database Syst Rev 2013; 4: CD003079.
32. Goyal N, Thakur A, Sinha VK. Acute dystonia with intramuscular olanzapine in adolescent mania: a report. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39 (11–12): 1046–7.
33. Griffin CE 3rd, Kaye AM, Bueno FR, Kaye AD. Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J 2013; 13 (2): 214–23.
34. Gupta MA, Gupta AK, Haberman HF. Psychotropic drugs in dermatology. A review and guidelines for use. J Am Acad Dermatol 1986; 14 (4): 633–45.
35. Hagen EM, Farbu E, Bindoff L. Acute dystonia caused by metoclopramide (Afipran) therapy. (Article in Norwegian). Tidsskr Nor Laegeforen 2001; 121 (18): 2162–3.
36. Hassan A, Ahlskog JE, Matsumoto JY et al. Orthostatic tremor: Clinical, electrophysiologic, and treatment findings in 184 patients. Neurology 2016; 86 (5): 458–64.
37. Hawkins JM, Archer KJ, Strakowski SM et al. Somatic treatment of catatonia. Int J Psychiatry Med 1995; 25 (4): 345–69.
38. Hidalgo RB, Tupler LA, Davidson JR. An effect-size analysis of pharmacologic treatments for generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 2007; 21 (8): 864–72.
39. Hindmarch I. Cognitive toxicity of pharmacotherapeutic agents used in social anxiety disorder. Int J Clin Pract 2009; 63 (7): 1085–94.
40. Irie M, Nagata S, Endo Y. Diazepam attenuates conditioned histamine release in guinea pigs. Int J Psychophysiol 2004; 51 (3): 231–8.
41. Jacobowski NL, Heckers S, Bobo WV. Delirious mania: detection, diagnosis, and clinical management in the acute setting. J Psychiatr Pract 2013; 19 (1): 15–28.
42. Jennum P, Baandrup L, Ibsen R et al. Increased all-cause mortality with use of psychotropic medication in dementia patients and controls: A population-based register study. Eur Neuropsychopharmacol 2015; 25 (11): 1906–13.
43. Kaufmann WA, Humpel C, Alheid GF, Marksteiner J. Compartmentation of alpha 1 and alpha 2 GABA(A) receptor subunits within rat extended amygdala: implications for benzodiazepine action. Brain Res 2003; 964 (1): 91–9.
44. Kelly MD, Smith A, Banks G et al. Role of the histidine residue at position 105 in the human alpha 5 containing GABA(A) receptor on the affinity and efficacy of benzodiazepine site ligands. Br J Pharmacol 2002; 135 (1): 248–56.
45. Khouzam HR. Identification and management of tardive dyskinesia: A case series and literature review. Postgrad Med 2015; 127 (7): 726–37.
46. Kim SW, Shin IS, Kim JM et al. Mirtazapine for severe gastroparesis unresponsive to conventional prokinetic treatment. Psychosomatics 2006; 47 (5): 440–2.
47. Kishimoto S, Nakamura K, Arai T et al. Postoperative neuroleptic malignant syndrome-like symptoms improved with intravenous diazepam: a case report. J Anesth 2013; 27 (5): 768–70.
48. Krause L, Shuster S. Mechanism of action of antipruritic drugs. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 22: 1199–200.
49. Kumar CN, Andrade C, Murthy P. A randomized, double-blind comparison of lorazepam and chlordiazepoxide in patients with uncomplicated alcohol withdrawal. J Stud Alcohol Drugs 2009; 70 (3): 467–74.
50. Kyriakopoulos AA, Greenblatt DJ, Shader RI. Clinical pharmacokinetics of lorazepam: a review. J Clin Psychiatry 1978; 39 (10 Pt. 2): 16–23.
51. Laakman G, Faltermaier-Temizel M, Bossert-Zaudig S et al. Treat-ment of depressive outpatients with lorazepam, alprazolam, amytriptyline and placebo. Psychopharmacology (Berl) 1995; 120 (1): 109–15.
52. Laakmann G, Schüle C, Lorkowski G et al. Buspirone and lorazepam in the treatment of generalized anxiety disorder in outpatients. Psychopharmacology (Berl) 1998; 136 (4): 357–66.
53. Laraki M, El Mouknia M, Bouaguad A et al. Prevention of postoperative nausea and vomiting by lorazepam. (Article in French). Cah Anesthesiol 1996; 44 (2): 159–62.
54. Lerner PP, Miodownik C, Lerner V. Tardive dyskinesia (syndrome): Current concept and modern approaches to its management. Psy-chiatry Clin Neurosci 2015; 69 (6): 321–34.
55. Li Pi Shan RS, Ashworth NL. Comparison of lorazepam and zopiclone for insomnia in patients with stroke and brain injury: a randomized, crossover, double-blinded trial. Am J Phys Med Rehabil 2004; 83 (6): 421–7.
56. Lohr JB, Eidt CA, Abdulrazzaq Alfaraj A et al. The clinical challenges of akathisia. CNS Spectr 2015; 20 (Suppl. 1): 1–14; quiz 15–16.
57. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J 2008; 14 (2): 85–93.
58. Luchini F, Lattanzi L, Bartolommei N. Catatonia and neuroleptic malignant syndrome: two disorders on a same spectrum? Four case reports. J Nerv Ment Dis 2013; 201 (1): 36–42.
59. Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA et al. Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Psycho-pharmacol 2007; 21 (7): 774–82.
60. Meyers C, Vranckx C, Elgen K. Psychosomatic disorders in general practice: comparisons of treatment with flupenthixol, diazepam and sulpiride. Pharmatherapeutica 1985; 4 (4): 244–50.
61. Miller M. Effect of an anxiolytic agent in hay fever. Acta Otorhinolaryngol Belg. 1975; 29 (3): 466–72.
62. Minen MT, Camprodon J, Nehme R et al. The neuropsychiatry of tinnitus: a circuit-based approach to the causes and treatments available. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85 (10): 1138–44.
63. Park SH, Bang SM, Nam E et al. A randomized double-blind placebo-controlled study of low-dose intravenous Lorazepam to reduce procedural pain during bone marrow aspiration and biopsy. Pain Med 2008; 9 (2): 249–52.
64. Pelaia G, Di Paola ED, De Sarro G et al. Is the mitochondrial benzodiazepine receptor involved in the control of airway smooth muscle tone? Gen Pharmacol 1997; 28 (4): 495–8.
65. Pollack MH. Innovative uses of benzodiazepines in psychiatry. Can J Psychiatry 1993; 38 (Suppl. 4): S122–126.
66. Pompéia S, Bueno OF, Tufik S. Lorazepam should no longer be used as a prototypical benzodiazepine. Psychopharmacology (Berl) 2003; 169 (2): 211–2.
67. Pompéia S, Manzano GM, Tufik S et al. What makes lorazepam different from other benzodiazepines? J Physiol 2005; 569 (Pt. 2): 709; author reply 710.
68. Powney MJ, Adams CE, Jones H. Haloperidol for psychosis-induced aggression or agitation (rapid tranquillisation). Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD009377.
Полный список литературы можно посмотреть на нашем сайте в Интернете: www.con-med.ru