Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2017

Депрессия в общей врачебной практике: медико-социальные особенности современного больного и когнитивносберегающая терапия №04 2017

Номера страниц в выпуске:22-29
Современный больной с депрессией имеет некоторые отличия в жалобах и в клинических проявлениях, представленных в классических описаниях исследователями прошлого века. Целью данного исследования было выявление частоты жалоб медико-социального круга, которые характеризуют современного пациента с депрессией в общей врачебной практике. Помимо традиционных тестов, выявляющих депрессию, ангедонию, когнитивную дисфункцию с помощью структурированных интервью, верифицирующих определенные медико-социальные особенности жалоб, были исследованы 138 больных с подтвержденным диагнозом депрессивного эпизода легкой и умеренной степени, получавших в 2010–2014 гг. амбулаторное лечение в условиях современной многопрофильной клиники. 62,3% пациентов имели помимо аффективного расстройства еще и соматическую патологию, которую лечили, и депрессию, которую терпели. На фоне облигатных проявлений депрессии и общеизвестных жалоб по итогам нашего исследования у современного больного порой на передний план выходят 3 клинических феномена: ощущение своего интеллектуального снижения (когнитивная дисфункция, псевдодеменция), размывание границ нормы и патологии (применительно к своим ощущениям), а также разнообразные нарушения сна. Феномен «размывания границ» нормы и патологии при депрессии и при тревоге у современного пациента, связанный с формированием катастрофического мышления, был у 52,3% больных с депрессией, ангедония – у 29,7% больных. Когнитивный компонент тревоги с избыточными мыслями о плохом отличается от аналогичного феномена при депрессии снижением активности преодоления со стороны больного. Если тревожный больной, как правило, надеется на возможность хорошего конца, то депрессивный полагает, что все плохое, что может случиться, обязательно с ним произойдет. Когнитивная дисфункция была у 47,8% больных. 78,7% пациентов полагали, что антидепрессанты вызывают зависимость, негативно влияют на мышление, секс, снижают активность в обычной жизни. Главным пожеланием у 84,1% больных являлось сохранение на фоне антидепрессивного лечения когнитивных функций. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании больных с легким и умеренным депрессивным эпизодом на фоне синдрома раздраженной кишки (n=88), 36 из которых получали только базисную терапию, а 24 – базисную терапию + Вальдоксан 25–50 мг в день, были получены результаты, свидетельствующие о когнитивносберегающем эффекте лечения агомелатином (Вальдоксаном). При лечении только базисной терапией достоверного улучшения когнитивных функций не было. Как отмечали врачи и больные, через месяц лечения наблюдалось улучшение концентрации внимания, памяти, пациенты становились более собранными. Расстройство сна было у 72,5% пациентов. Вальдоксан действовал на них патогенетически, не только нормализуя сон, но и устраняя депрессию.
Современный больной с депрессией в общей врачебной практике (в отличие от клиники неврозов) не хочет психотерапии. Он ориентирован на психофармакотерапию, но хочет быстрого, эффективного и не напрягающего лечения. Вальдоксан – препарат выбора для пациентов с депрессией, которые хотят (и могут!) сохранять активный образ жизни даже на фоне лечения.
Ключевые слова: депрессия, когнитивная дисфункция, когнитивносберегающая терапия.
Для цитирования: Решетова Т.В., Герасимова А.В., Решетов А.В. Депрессия в общей врачебной практике: медико-социальные особенности современного больного и когнитивносберегающая терапия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 22–29.
Современный больной с депрессией имеет некоторые отличия в жалобах и в клинических проявлениях, представленных в классических описаниях исследователями прошлого века. Целью данного исследования было выявление частоты жалоб медико-социального круга, которые характеризуют современного пациента с депрессией в общей врачебной практике. Помимо традиционных тестов, выявляющих депрессию, ангедонию, когнитивную дисфункцию с помощью структурированных интервью, верифицирующих определенные медико-социальные особенности жалоб, были исследованы 138 больных с подтвержденным диагнозом депрессивного эпизода легкой и умеренной степени, получавших в 2010–2014 гг. амбулаторное лечение в условиях современной многопрофильной клиники. 62,3% пациентов имели помимо аффективного расстройства еще и соматическую патологию, которую лечили, и депрессию, которую терпели. На фоне облигатных проявлений депрессии и общеизвестных жалоб по итогам нашего исследования у современного больного порой на передний план выходят 3 клинических феномена: ощущение своего интеллектуального снижения (когнитивная дисфункция, псевдодеменция), размывание границ нормы и патологии (применительно к своим ощущениям), а также разнообразные нарушения сна. Феномен «размывания границ» нормы и патологии при депрессии и при тревоге у современного пациента, связанный с формированием катастрофического мышления, был у 52,3% больных с депрессией, ангедония – у 29,7% больных. Когнитивный компонент тревоги с избыточными мыслями о плохом отличается от аналогичного феномена при депрессии снижением активности преодоления со стороны больного. Если тревожный больной, как правило, надеется на возможность хорошего конца, то депрессивный полагает, что все плохое, что может случиться, обязательно с ним произойдет. Когнитивная дисфункция была у 47,8% больных. 78,7% пациентов полагали, что антидепрессанты вызывают зависимость, негативно влияют на мышление, секс, снижают активность в обычной жизни. Главным пожеланием у 84,1% больных являлось сохранение на фоне антидепрессивного лечения когнитивных функций. В проспективном рандомизированном сравнительном исследовании больных с легким и умеренным депрессивным эпизодом на фоне синдрома раздраженной кишки (n=88), 36 из которых получали только базисную терапию, а 24 – базисную терапию + Вальдоксан 25–50 мг в день, были получены результаты, свидетельствующие о когнитивносберегающем эффекте лечения агомелатином (Вальдоксаном). При лечении только базисной терапией достоверного улучшения когнитивных функций не было. Как отмечали врачи и больные, через месяц лечения наблюдалось улучшение концентрации внимания, памяти, пациенты становились более собранными. Расстройство сна было у 72,5% пациентов. Вальдоксан действовал на них патогенетически, не только нормализуя сон, но и устраняя депрессию.
Современный больной с депрессией в общей врачебной практике (в отличие от клиники неврозов) не хочет психотерапии. Он ориентирован на психофармакотерапию, но хочет быстрого, эффективного и не напрягающего лечения. Вальдоксан – препарат выбора для пациентов с депрессией, которые хотят (и могут!) сохранять активный образ жизни даже на фоне лечения.
Ключевые слова: депрессия, когнитивная дисфункция, когнитивносберегающая терапия.
Для цитирования: Решетова Т.В., Герасимова А.В., Решетов А.В. Депрессия в общей врачебной практике: медико-социальные особенности современного больного и когнитивносберегающая терапия. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 22–29.


Depression in general practice: medical and social aspects of modern patient 
and cognitive-saving therapy


T.V.Reshetova1, A.V.Gerasimova2, A.V.Reshetov3
1I.I.Mechnikov State Northwestern Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 191015, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Kirochnaia, d. 41;
2Multidisciplinary clinics "Scandinavia". 191014, Russian Federation, Saint Petersburg, Liteinyi pr-t, d. 55A;
3Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab. d. 7/9
reshetova_t@mail.ru

Modern patient with depression has some differences in the complaints and clinical manifestations, represented in the classical description of the researchers of the last century. The aim of this study was to determine the frequency of complaints, medical and social circle that characterize contemporary patients with depression in general practice. In addition to traditional tests to identify depression, anhedonia, cognitive dysfunction using a structured interview of verifying certain medical and social aspects of the complaints were investigated in 138 patients with a confirmed diagnosis of a depressive episode mild or moderate degree, received in 2010–2014 outpatient treatment in a modern multi-field clinic. 62.3% of patients were in addition to affective disorder and even somatic pathology who were treated and depression that suffered. Against the background of obligate symptoms of depression and well-known complaints on the basis of our study, patients in modern times to the fore three clinical phenomena: the sense of his intellectual decline (cognitive dysfunction, pseudodementia); blurring of norms and pathology (in relation to their feelings), as well as a variety of sleep disorders. The phenomenon of "blurring" of norm and pathology of depression and anxiety in the modern patient associated with the formation of catastrophic thinking was at 52.3% of patients with depression, anhedonia was in 29.7% of patients. The cognitive component of anxiety with excessive thoughts about the poor, different from the same phenomenon with depression overcome the decreased activity on the part of the patient. If the patient is anxious, as a rule, hoping for a good opportunity to end the depression believes that all the bad things that could happen, be sure to happen to him. Cognitive dysfunction was 47.8% of patients. 78.7% of the patients believed that antidepressants are addictive, a negative impact on the thinking of sex, reduce the activity in everyday life. The main wish was at 84.1% saving on the background of antidepressant treatment of cognitive functions. In a prospective, randomized, comparative study in patients with mild to moderate depressive episode in the background of irritable bowel syndrome (n=88), 36 of which received only the basic therapy, and 24 – basic therapy + agomelatine 25–50 mg per day, the results were obtained, showing the cognitive-saving effect of agomelatine treatment (Valdoxan). When treating only basic therapy significant improvement in cognitive function was not. As noted by physicians and patients, after a month of treatment there was improvement in concentration, memory, patients become more focused. Sleep disorder were 72.5% of patients. Agomelatine acted on them pathogenesis not only normalizes sleep, but eliminating depression.Modern patients with depression in general practice (as opposed to the clinic of neurosis), does not want psychotherapy. It is focused on psychopharmacotherapy but wants a fast, effective and does not strain treatment. Agomelatine – the drug of choice for patients with depression who want to (and can!) To maintain an active lifestyle even during treatment.
Key words: depression, cognitive dysfunction, cognitive-saving therapy.
For citation: Reshetova T.V., Gerasimova A.V., Reshetov A.V. Depression in general practice: medical and social aspects of modern patient and cognitive-saving therapy. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (4): 22–29.

Введение

Современный пациент с депрессией имеет некоторые отличия от классических описаний, данных исследователями прошлого века [1–4].
В общей врачебной практике многие подобные больные вообще не предъявляют врачу своих жалоб депрессивного круга, потому что связывают свое плохое настроение с реальными причинами: соматическими болезнями, старостью, утратами.
Целью данного исследования было выявление частоты жалоб медико-социального круга, которые характеризуют современного пациента с депрессией в общей врачебной практике. Помимо традиционных тестов, выявляющих депрессию [5], ангедонию [6, 7], когнитивную дисфункцию [2, 14] с помощью структурированных интервью [8], верифицирующих определенные медико-социальные особенности жалоб, были исследованы 138 больных с подтвержденным диагнозом депрессивного эпизода легкой и умеренной степени, получавших в 2010–2014 гг. амбулаторное лечение в условиях современной многопрофильной клиники.

Результаты и обсуждение

Помимо аффективного расстройства 62,3% пациентов имели еще и соматическую патологию. Однако те же пациенты, которые своевременно обращались к врачу по поводу болезней глаз или сердца, терпели свою депрессию (вполне соответствующую диагностическим критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра) 3–28 мес, несмотря на то что она ухудшала социальную адаптацию и качество их жизни.
С одной стороны – это связано с такими проявлениями депрессии, как пессимистический взгляд на будущее и на лечение [9], но с другой (и таких больных немало!) – с отсутствием у пациентов информации о возможностях современной терапии депрессий. И этот формат «Не умрите от невежества!» представляется сегодня особенно обидным и актуальным. 78,7% пациентов считали, что «антидепрессанты вызывают зависимость, негативно влияют на мышление, секс, снижают активность в обычной жизни». Действительно, лечение депрессии в общей врачебной практике – трудное дело, учитывая необходимость в новом для интерниста массиве знаний: о резистентности к антидепрессантам, необходимости учитывать интеракции препарата с теми лекарствами, которые уже принимает больной, но это не повод для безнадежности.
Еще одна примета времени: в общей врачебной практике 44,2% пациентов еще до обращения в клинику уже предприняли самостоятельную попытку разобраться в проблеме своей депрессии (с помощью книг, Интернета, знакомых, врачей-консультантов). И они знали, чего хотят, имели конкретные пожелания (не всегда адекватные и реалистичные). Их ожидания были связаны не только с конечным эффектом курса антидепрессивной терапии – улучшением настроения, но и с тем, чтобы даже в процессе лечения не потерять, а сохранить или даже улучшить качество своей жизни. И сегодня имеются препараты, которые позволяют человеку на фоне приема антидепрессантов продолжать оставаться качественным пользователем компьютера, достойным сексуальным партнером, внимательным водителем машины, эффективным директором завода и т.п. Современный пациент, профессиональная деятельность которого порой не оставляет возможности длительного лечения с освобождением от работы, часто при лечении легкого и даже умеренного депрессивного эпизода не считает необходимым пользоваться листом нетрудоспособности (100% пациентов в нашем исследовании). И ключевым вопросом для эффективной амбулаторной терапии является сохранение на фоне антидепрессивного лечения когнитивных функций (пожелание 84,1% больных). Сognitio в переводе с латинского языка означает «познавание». На фоне облигатных проявлений депрессии и общеизвестных жалоб [10–12] по итогам нашего исследования у современного пациента порой на передний план выходят 3 клинических феномена: ощущение своего интеллектуального снижения (когнитивная дисфункция, псевдодеменция), размывание границ нормы и патологии (применительно к своим ощущениям), а также разнообразные нарушения сна. Рассмотрим эти явления подробнее.

Когнитивная дисфункция при депрессии

Отмечали негативное влияние депрессии на познавательную сферу 47,8% больных разного возраста: концентрацию внимания, функции памяти (запоминание, сохранение и воспроизведение информации), восприятие и гнозис (способность строить и опознавать на основе перцептивной информации определенные образы, сопоставлять их с уже имеющимися представлениями), праксис (формирование знаний и навыков, перенос навыков, т.е. на практическую деятельность). У некоторых пациентов страдали и высшие интегративные функции интеллекта – анализ и синтез, способность использовать символические знаковые системы (например, речь, ноты, компьютер).
Когнитивная дисфункция при депрессии очень похожа на аналогичный феномен «поглупения» при тревоге, когда все мысли человека – в «горячей точке», а остальная жизнь проходит по остаточному принципу [13]. Это не гипотетический феномен: выраженность снижения когнитивных функций при тревоге может доходить до уровня, соответствующего энцефалопатии 2-й степени [14]. При депрессии (в отличие от тревоги) к клинической картине когнитивной дисфункции добавляются субъективные ощущения безнадежности, невозможности что-то сделать (из-за сниженной самооценки), равнодушие к результатам («все равно ничего не получится»), любимый ответ пациента «Я не знаю» свидетельствует о стремлении скорее закончить напрягающее его общение. У больных наблюдалось отсутствие волевого усилия при выполнении заданий, психодиагностических тестов (напротив, при тревожной когнитивной дисфункции пациент делает тесты невнимательно, в спешке, с ошибками, выполняет задания «на авось», не вдумываясь, надеясь угадать ответ). Однако общение без прессинга, отсутствие необходимости выполнения заданий на время, а особенно хоть какая-то мотивация – делали результаты когнитивных тестов у больных с депрессией вариабельными. Эта нестабильность когнитивной дисфункции – главный дифференциально-диагностический тест депрессивной псевдодеменции с проявлением когнитивных расстройств, свойственных настоящей деменции.
В нашем проспективном рандомизированном сравнительном исследовании [13] больных с легким и умеренным депрессивным эпизодом на фоне синдрома раздраженной кишки (n=88), 36 из которых получали только базисную терапию, а 24 – базисную терапию + Вальдоксан 25–50 мг в день, были получены результаты, свидетельствующие о когнитивносберегающем эффекте лечения Вальдоксаном. Контрольную группу здоровых составили 28 человек. 
У всех больных помимо обследования в условиях современной гастроэнтерологической клиники в 2 точках (до и через месяц лечения) исследованы динамика депрессии [13] и показатели когнитивной дисфункции: память, концентрация внимания [13, 14]. Выраженность депрессии достоверно снизилась в группе пациентов, получавших базисную терапию + Вальдоксан, и не имела достоверной динамики в группе больных, получавших только базисную терапию. Представляет интерес достоверное снижение когнитивной дисфункции рис 3-1.jpg(с 14,6±2,1 до 8,9±1,9), p<0,05, которое наблюдалось в группе больных, получавших базисную терапию + Вальдоксан. При использовании только базисной терапии достоверного улучшения не было. Результаты исследования представлены на рисунке.
Клинически это проявлялось тем, что пациенты, продолжавшие дальнейшее лечение Вальдоксаном, уже через месяц терапии отмечали улучшение концентрации внимания, памяти, становились более собранными, улучшался комплаенс. Причем это отмечали как врачи, так и сами больные. Когнитивная дисфункция при депрессии – не гипотетический феномен, она может быть подтверждена данными экспериментальных психодиагностических методов, а также с помощью нейровизуализационных исследований изменений в ткани мозга. Депрессия в любом возрасте (особенно в пожилом) – фактор риска деменции. Снижение нейропластичности при депрессии приводит к уменьшению объема некоторых отделов головного мозга, особенно орбитофронтальной [15, 16] и префронтальной областей лобной коры [17], гиппокампа [18, 19] и амигдалы [20–22], с уменьшением количества глиии [23], лейкоареозом [24, 25], локализация очагов которого определяет тяжесть депрессии в старости, и другими патологическими процессами: снижением плотности нейронов, нарушением мозгового кровотока и изменением метаболизма [16, 26, 27]. В клинической практике депрессивная псевдодеменция нередко является предиктором формирования истинной деменции в будущем, поэтому к терапии антидепрессантами целесообразно добавление (параллельно или последовательно) нейропротективных, ноотропных препаратов.

Болевой синдром при депрессии,  размывание границ нормы и патологии

Общеизвестно негативное влияние депрессии на процессы восприятия боли. Одним из классических проявлений депрессий у пациентов (особенно пожилого возраста) в общей врачебной практике традиционно считается усиление жалоб на имеющиеся соматические страдания. Это не аггравация, не рентные установки, это усиление проявлений соматической болезни (особенно болевых симптомов) и переживание клиники своего телесного недуга с пессимизмом и отчаянием. И если тревожный больной активно ищет помощи, то при депрессии пациент часто остается один на один с разбушевавшимися собственными ощущениями, внутренняя картина болезни формируется им в соответствии с безнадежным прогнозом на будущее вообще и на собственную болезнь в частности. Боль – самая частая жалоба в общей врачебной практике, однако алгические ощущения при депрессии отличаются от болевого синдрома при соматической болезни. У боли нечеткая локализация, порой есть оттенок движения [28, 29], иногда при более тщательном расспросе оказывается, что это даже не боль, а «чувство этого места». При этом в общей врачебной практике не часто встречаются классические сенестопатические боли [30, 31].
Еще одна примета времени: грамотный врач-интернист начинает подозревать диагноз депрессии у пациента (который не жалуется на снижение настроения), когда видит, что соматотропная терапия его заболевания, назначенная в соответствии со стандартами медицинской помощи и реально примененная, не оказывает ожидаемого эффекта. Включение антидепрессанта в современный лечебный процесс не только уменьшает аффективную симптоматику, но и опосредованно воздействует и на болевое поведение. Имеются препараты, обладающие помимо психотропного действия собственным непосредственным влиянием на порог восприятия боли [32].
Феномен «размывания границ» нормы и патологии при депрессии (как и при тревоге) у современного пациента тесно связан с формированием катастрофического мышления [33]. Когнитивный компонент тревоги с избыточными мыслями о плохом отличается от аналогичного феномена при депрессии снижением активности преодоления со стороны больного. Если тревожный больной, как правило, надеется на возможность хорошего конца, то депрессивный полагает, что все плохое, что может случиться, обязательно с ним произойдет. Размывание собственного представления человека о границах нормы и патологии при депрессии происходит потому, что ощущения, которые можно было бы трактовать амбивалентно, воспринимаются пациентом как негативные. Негипотетический характер этого феномена был доказан с помощью нейровизуализационных методов и продемонстрировал, какую важную роль в обработке информации и регуляции эмоций при депрессии играет вентролатеральная префронтальная кора головного мозга [34, 35]. При депрессии без тревоги это преувеличение отрицательности собственной клинической ситуации не предполагает никаких действий от окружающих (больничного листа, повышенного внимания к себе) и переживается еще тягостнее, потому что – в одиночку.
Пациент, даже в профессионально правильном амбулаторном лечебном процессе, всегда вынужден брать на себя ответственность за какие-то аспекты лечения, например, за оценку собственных болевых ощущений. Депрессивному больному представляется, что у него нет на это ни сил, ни интеллектуальных возможностей. Такая ответственность при депрессии усиливает тревогу, и это окончательно истощает пациента: ему проще обратиться к врачу за обезболивающими средствами, чем поднимать весь пласт проблем, связанных с депрессией. Постоянное избыточное внимание к беспокоящему органу, особенно у тревожно-мнительных личностей, довершает внутреннюю картину болезни с печальным личным прогнозом (который может не соответствовать объективной реальности) [36]. 
У 52,3% пациентов в нашем исследовании было такое размывание границ нормальности собственных ощущений (не только болевых, но и касающихся оценки функций других систем и органов: мочеиспускания, зрения, стула, аппетита, сердцебиения и т.д.). Этот феномен больными, как правило, не осознавался.
Простой скрининговый тест из двух вопросов позволяет дать человеку понимание о собственных размытых границах нормы и патологии. Следует спросить пациента, есть ли у него в данный момент болевые ощущения в конкретном месте тела (которое гарантированно не беспокоило его последнее время), например в левом мизинце. Пациент четко ответит, что нет. Но если тут же спросить больного, беспокоит ли сейчас его причинное место, он не даст такого быстрого и четкого ответа. Если в данный момент хоть какие-то неприятные ощущения (или «чувство этого места») там присутствуют, пациент ответит утвердительно, что да, боль есть. Это «округление» любых беспокоящих ощущений до «болит» очень характерно для депрессии в общей врачебной практике, где у большинства больных помимо депрессии есть еще какое-то соматическое заболевание. Если медицинское обследование найдет там изменения, которые будут иметь отношение к причинам боли, то заподозрить, что клиника обусловлена не только соматическим страданием, а еще и депрессией, будет труднее.
Имеется неоправданно большое число больных в общей врачебной практике, которые в такой ситуации получают (без антидепрессантов) соответствующую обезболивающую терапию, не дотягивающую до удовлетворительного эффекта, а в некоторых случаях [37] ведущую за собой дополнительный комплекс последующих проблем: синдрома отмены с бессонницей и т.п. При депрессии и анксиогенные препараты не решают проблемы, а при использовании бензодиазепиновых средств клиническая картина только ухудшается [38, 39] и когнитивные расстройства усугубляются [40].
Вследствие нарушения восприятия боли и когнитивной дисфункции, которая негативно влияет на интерпретацию ее причин, больному трудно самостоятельно разобраться в собственных ощущениях, и внутренняя картина болезни, как правило, формируется не адекватно реальной. Поэтому при депрессии в ситуации размывания границ нормы и патологии помимо антидепрессантов абсолютно необходим директивный вердикт врача: «После перелома нога имеет право беспокоить» [33].
Параллельно лечению депрессии (но отнюдь не в первые дни курса антидепрессантов, как часто ожидает больной) ослабевают и соматизированные (прежде всего болевые) ее проявления, что также вносит свой позитивный вклад в меняющееся отношение к болезни. Для депрессивного больного, потерявшего надежду, очень важно знать, что есть средства, которые удержат его клиническую ситуацию под контролем, и врач ими владеет. Традиционно считается, что при болевой клинике в рамках депрессии хорошо зарекомендовали себя амитриптилин, дулоксетин, но применение этих антидепрессантов в общей врачебной практике вызывает определенные сложности в лечебном процессе своими побочными эффектами: сердцебиением, запорами или нарушением мочеиспускания. Дулоксетин, например, нередко нарушает сон, оказывает негативное влияние на сексуальную сферу (последнее тяжело переживается пациентами, особенно мужчинами), а амитриптилин из-за своего холинолитического действия оказывает негативное влияние на когнитивные функции. Поскольку многие пациенты принимают значительное количество других лекарств (среди которых у 40% пожилых больных – препараты с побочным депрессогенным эффектом: a- и b-адреноблокаторы, кортикостероидные гормоны и т.п.), подбор эффективного антидепрессанта с минимумом интеракций и желательно однократным приемом представляет серьезную трудность для врача.
Вальдоксан (агомелатин) – агонист мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов, но он не увеличивает количества мелатонина в организме, а лишь воздействует на рецепторы; Вальдоксан – не аналог мелатонина. Он восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов и благоприятно влияет на сон [41, 42]. Антагонизм к 5-HT2С-рецепторам обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические свойства, которые в сочетании с мелатонинергическим действием определяют достаточно быстрый эффект Вальдоксана [43]. По результатам двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования [44], он явно превосходит по эффективности плацебо с достоверной динамикой показателей депрессии уже на 2-й неделе лечения [45, 46]. В группе Вальдоксана число пациентов, ответивших на терапию ко 2-й неделе, в 2 раза больше, чем в группе сертралина (20 и 10,9%) [47]. Число респондеров Вальдоксана составило 62%, что достоверно больше, чем в группе плацебо (46%) и пароксетина (56%) [44, 48]. Одно из важных преимуществ Вальдоксана – его рецепторный профиль, который объясняет и хорошую переносимость препарата, и высокий уровень приверженности пациентов терапии на протяжении всего курса лечения. После 8 нед терапии не обнаружено достоверных различий по показателям нежелательных побочных явлений между Вальдоксаном 25 мг и плацебо [48]. Чем меньше количество рецепторов, на которые влияет препарат, тем меньше побочных эффектов и лучше профиль переносимости. Вальдоксан не обладает значимым аффинитетом к a-, b-адренергическим, гистаминергическим, дофаминергическим, ГАМКергическим, холинергическим рецепторам, поэтому в отличие от других психотропных препаратов он не только не вызывает когнитивных расстройств – снижения памяти, концентрации внимания [49], но и достоверно снижает их выраженность [13].
Многие эффективные антидепрессанты оказывают неблагоприятное воздействие на сексуальную сферу. Вальдоксан вызывает достоверно меньше половых дисфункций, чем, например, венлафаксин [50]. Сохранность половой функции у пациентов с депрессией при терапии Вальдоксаном – важный ресурсный фактор, способствующий сохранению полноценной жизни во всех проявлениях.
По итогам метаанализа основных плацебо-контролируемых исследований [51] эффективной является дозировка 25 мг 1 раз в сутки вечером. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 2 таблеток, т.е. 50 мг однократно вечером. Курс лечения определяется индивидуально, но составляет не менее 6 мес, а у пожилых больных – не менее года. Прием Вальдоксана перед сном – оптимальное время для нормализации циркадианных ритмов у пациентов с депрессией.
Одна из особенностей современной депрессии в общей врачебной практике – ангедония [52]. Особенно это касается пожилых пациентов, многие из которых во второй половине жизни однажды спохватываются, что большая часть жизни прожита, здоровье ухудшается, и оставшееся время есть смысл провести с радостями для себя. Даже имея возможности улучшить качество своей жизни, пациенты с депрессией отмечали, что прежние радости не доставляют удовольствия, а новые в силу когнитивной дисфункции они осваивать остерегаются. Ситуацию усугубляет избирательный негатив в восприятии мира (самообвинения, навязчивые пессимистические мысли вплоть до отвращения к жизни). Доминанта негативного мышления у депрессивных больных охватывает внимание, память, суждения, интерпретацию [53]. По итогам исследования ангедония встречалась у 29,7% больных. Сейчас существует много прекрасных антидепрессантов, эффективно справляющихся со многими симптомами депрессии, но оставляющих после курса «эмоциональную невыразительность» [54]. Улучшение настроения не всегда сопровождается параллельным возрождением желания радовать себя и способности получать удовольствие от положительных стимулов [55], или оно носит декларативный характер: об этом говорится, но в реальности этого не происходит.
Вальдоксан оказывает положительное влияние и на симптомы ангедонии [35, 56], и на другие симптомы депрессии, улучшает самооценку и социальное функционирование пациентов [57, 59, 68]. Возможно, это связано с усилением высвобождения допамина и норадреналина в области префронтальной коры мозга [60]. По результатам нейровизуализационного исследования (функциональная магнитно-резонансная томография), Вальдоксан уже через 7 дней терапии корректирует гиперактивность вентролатеральной префронтальной коры до уровня, свойственного здоровым [35, 61, 62].
Между степенью нарушения циркадианных ритмов и ангедонией доказана высокая корреляционная связь [63]. Вальдоксан способствует не только нормализации циркадианных ритмов, улучшению настроения и редукции ангедонии, но и уменьшению мигреней и фибромиалгий, а также восстановлению нормальной структуры сна. Уже через 7 дней терапии Вальдоксаном отмечались улучшение сна на фоне улучшения активности в дневное время [50] и редукция частоты ночных пробуждений. Начиная с 3-й недели лечения наблюдалось увеличение продолжительности медленноволнового сна. По окончании терапии характеристики сна у пациентов с депрессией были такими же, как у здоровых добровольцев [64]. Поэтому главными показаниями к назначению Вальдоксана являются депрессии различной степени тяжести и разного генеза, с различными сопутствующими симптомами (тревога, ангедония, расстройства сна).

Расстройства сна при депрессии

Расстройства сна – один из самых частых симптомов депрессии, по итогам исследования они были у 72,5% больных; особо следует отметить 33% пациентов, уже достаточно долго принимавших различные снотворные средства, которые, как они ошибочно полагали, «решат проблему», вместо чего у них формировалась лекарственная зависимость. Имел место тот же формат неинформированности населения. Однако даже пациенты с хорошим самоотчетом, по нашим наблюдениям, в 1/2 случаев относились к нарушениям сна как к привычному неудобству. При самопомощи в случае ситуационной бессонницы действительно помогают такие работающие «по требованию» средства, как например, Валемидин или глицин [33].
Для кратковременного лечения ситуационной бессонницы возможно использование препаратов, содержащих мелатонин [65], но рекомендации о его индивидуальных дозировках противоречивы [66]: от минимальных 0,1–0,2 [67] до 2 мг мелатонина [68] на один прием.
Если после отмены лекарства бессонница, казавшаяся ситуационной, возвращается, это хороший дифференциально-диагностический аргумент в пользу ее истинного (а не ситуационного) характера. Расстройство сна неорганической природы в виде синдрома может быть при многих заболеваниях. Примета времени: если раньше для выявления причины бессонницы достаточно было скрининговой диагностики, связанной со временем расстройств сна, то у современного пациента нередко имеют место сразу несколько диагностических критериев расстройств сна неорганической природы. Это и трудности засыпания, и частые, и ранние пробуждения, и сонливость днем, и кошмарные сновидения, и отсутствие отдыха после сна.
У современных пациентов (особенно пожилых) нередко наблюдается еще одна характерная жалоба: на абсолютно бессонную ночь, «глаз не сомкнув» (в то время как родственники свидетельствуют об обратном). При исключении аггравации любого генеза следует помнить, что такой феномен может наблюдаться именно при нарушенных циркадианных ритмах сна: уменьшении количества медленноволнового сна и активации REM-сна, чаще всего – мелатониновой природы. Известно, что с наступлением старости параллельного физиологическому спаду продукции мелатонина в организме увеличивается частота бессонницы [69, 70]. Снижение продукции мелатонина у пожилых людей [71] приводит к нарушениям циркадианных ритмов. В возрасте 65–70 лет они могут сдвигаться на 1,5–2 ч вперед, и пожилые люди раньше ложатся спать. 
У людей старше 75 лет может наступить более глубокая десинхронизация ритмов (не только сна, но и секреции некоторых биологически активных веществ). При депрессии различия между дневными и ночными показателями концентрации мелатонина могут нивелироваться [47, 72].
Бессонницу при депрессии не вылечить разовыми приемами фитопрепаратов, в то время как Вальдоксан действует патогенетически, не только нормализуя сон, но и устраняя его причину – депрессию [73].
Еще одна примета времени: много современных пациентов согласны быть активными участниками лечебного процесса, а не только пассивными потребителями таблеток. Такие простые рекомендации, как физкультура по силам; пища, содержащая триптофан; светотерапия днем и темное помещение ночью; ежевечернее перебирание мысленно положительных событий дня, чтобы не засыпать с негативными эмоциями, тоже могут облегчить жизнь больного, и их вполне можно отдать под ответственность активного пациента; целесообразно это делать, когда основная симптоматика депрессии купирована. Такой «коэффициент трудового участия» в индивидуальной программе реабилитации пациента с депрессией и бессонницей способствует лучшему эффекту психофармакотерапии. У пациента, уставшего от бессонницы, лекарство – стартовый капитал для создания нового стиля засыпания, формирования более здорового образа жизни. Если раньше больные терпели побочные эффекты психотропных средств, ухудшающих наутро мышление, лишь бы снизить тревогу или обеспечить сон, то современный пациент ориентирован на когнитивносберегающую терапию, например Вальдоксаном. Эффективный антидепрессант из рук грамотного специалиста – хороший плацдарм успеха, дающий больному с депрессией уверенность, что его врач – профессионал и контролирует ситуацию, которая еще недавно казалась пациенту совершенно безнадежной.

Заключение

Современный больной с депрессией в общей врачебной практике (в отличие от клиники неврозов) не хочет психотерапии. Это «свидетельство несерьезности» его заболевания. У многих пациентов, особенно мужчин, есть мнение, что депрессия – это не болезнь, а своеобразное проявление слабости. Поэтому именно от профессионала такому пациенту необходимо услышать то, что врач часто считает само собой разумеющимся: что депрессию нельзя считать лишь дурным характером, нытьем или грехом уныния – это болезнь, которую можно и нужно распознавать и лечить. Больной с депрессией в общей врачебной практике по разным причинам не часто обращается и к психотерапевту. Он ориентирован на психофармакотерапию, но хочет быстрого, эффективного и не напрягающего лечения. Вальдоксан – препарат выбора для пациентов с депрессией, которые хотят (и могут!) сохранять активный образ жизни даже на фоне лечения. Однако в лечебном процессе при депрессии антидепрессант будет работать намного эффективнее, если есть хотя бы минимальная программа реабилитации. Речь идет о повседневной психологической коррекции, которую производит сам врач-интернист, и инициатива должна исходить от него. Даже пациенту с хорошим самоотчетом часто не приходит в голову обсудить с врачом, насколько депрессия может влиять на другие области жизни, кроме здоровья: трудовую интеллектуальную деятельность, семейные и сексуальные отношения, общение с друзьями. Очень важно услышать от врача рекомендации о необходимости разумного фатализма на время, пока антидепрессант не начнет оказывать эффект, совет снизить на какое-то время планку завышенных жизненных целей, сделать выполнимыми задачи, а не винить себя за несостоятельность. В итоге пациент не списывает больше свои проблемы на «стрессы», «старость – не радость», не обвиняет себя в слабости, невозможности «взять себя в руки», а, напротив, понимает, что эмоциональные, телесные и поведенческие трудности, которые он испытывает, вызваны депрессией, и это не безнадежная ситуация, а решаемая клиническая задача. И бороться с депрессией следует хотя бы потому, что время нашей жизни проходит независимо от того, счастливы мы в это время или нет.

Сведения об авторах

Решетова Татьяна Владимировна – д-р мед. наук, проф., проф. каф. психологии и педагогики ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И.Мечникова». E-mail: reshetova_t@mail.ru
Герасимова Анна Всеволодовна – канд. мед. наук, зам. глав. врача многопрофильной клиники «Скандинавия», Санкт-Петербург
Решетов Антон Викторович – магистрант ФГБОУ ВО СПбГУ
Список исп. литературыСкрыть список
1. Vovin RJ, Aksenova IO. Chronic depressions. Leningrad, 1982.
2. Krasnov VN. The patterns of depression dynamics: clinical, pathogenetic and therapeutic aspects. Depression and comorbid disorders. Edited by АB Smulevich. Мoscow: RAMS, 1997; p. 80–97.
3. Mosolov SI. The fundamentals of psychopharmacotherapy. Мoscow, 1996; p. 288.
4. Neduva АА, Malin DI, Kostitsyn NV. The experience and prospects of use of some new drugs for treating atypical and complicated depressions. Soc Clin Psychiatry 1996; 2: 99–105.
5. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurology Neurosurg Psychiatry 1960; 12: 56–62.
6. Franken I, Rassin E, Muris P. The assessment of anhedonia in clinical and non-clinical populations: Further validation of the Snaith–Hamilton Pleasure Scale (SHAPS). J Affect Disord 2007; 99: 83–9.
7. Nakonezny P, Carmody T, Morris D et al. Snaith–Hamilton Pleasure Scale, Psychometric evaluation of the Snaith–Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) in adult outpatients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25 (6): 328–33.
8. Yadov VA. The strategy of social research. The description, interpretation and comprehension of social reality. Moscow, 2007.
9. Kanner AM, Barryb JJ. The impact of mood disorders in neurological diseases: should neurologists be concerned? Epilepsy Behav 2003; 4: 3–13.
10. Smulevich AB. Depression in general practice. Мoscow, 2001.
11. Smulevich AB. Depression with underlying physical and mental disorders. Мoscow, 2003.
12. Smulevich AB. Mental disorders in clinical practice. Мoscow, 2011.
13. Reshetova Т, Reshetov А. Psychosocial changes in the mental health of modern society and cognitive-saving therapy. 19 International conference Association of Psychology and Psychiatry for Adults and Children. Athens, 2014; p. 30.
14. Reshetova TV, Kiseleva ЕО, Gerasimova АV, Nikitina VV. Cognitive disorders in general practice: diagnostics and treatment. The collection of abstracts of 14th Conference "The Program "Psycosomatic medicine". Saint Petersburg, 2014; p. 14.
15. Ballmaier M, Toga AW, Blanton RE. Anterior cingulate, gyrus rectus, and orbitofrontal abnormalities in elderly depressed patients: an MRI-based parcellation of the prefrontal cortex. Am J Psychiatry 2004; 161 (1): 99–108.
16. Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E. Reduced volume of orbitofrontal cortex in major depression. Biol Psychiatry 2002; 51 (4): 273.
17. Taylor WD, McFall JR, Payne ME. Late-life depression and microstructural abnormalities in dorsolateral prefrontal cortex white matter. Am J Psychiatry 2004; 161 (7): 1293.
18. Pozdeeva Е.А. The neuroplasticity-based hypothesis of affective disorders. A new approach to depression therapy. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2007; 9 (1): 49–58.
19. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression: a meta-analysis of MRI studies. J Psychiatry 2004; 161 (11): 1957.
20. Campbell St, Marriott M, Nahmias C. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2004; 161: 598–607.
21. Sheline YI, Gado MH, Price JL. Amygdala core nuclei volumes are decreased in recurrent major depression. Neuroreport 1998; 9: 2023.
22. Gunten A, Fox NC, Cipolotti L, Ron MA. A volumetric study of hippocampus and amygdala in depressed patients with subjective memory problems. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12: 493.
23. Hamidi M, Drevets WC, Price JL. Glial reduction in amygdale in major depressive disorder is due to oligodendrocytes. Biol Psychiatry 2004; 55: 563.
24. Jacobsen JSt, Reinhart P, Pangalos MN. Current concepts in therapeutic strategies targeting cognitive decline and disease modification in Alzheimer′s disease. J Am Soc Exp Neuro Therapeut 2005; 2: 612.
25. Taylor WD, McFall JR, Payne ME. Greater MRI lesion volumes in elderly depressed subjects than in control subjects. Psychiatry Res 2005; 139: 7.
26. Sheline YI, Gado MH, Price JL. Amygdala core nuclei volumes are decreased in recurrent major depression. Neuroreport 1998; 9: 28.
27. Rajkowska G, Miguel-Hidalgo JJ, Wei J. Morphometric evidence for neuronal and glial prefrontal cell pathology in major depression. Biol Psychiatry 1999; 45: 98.
28. Topolyansky VD, Strukovskaya MV. Psychosomatic disorders. Мoscow, 1986.
29. Desyatnikov VF, Sorokina ТТ. Latent depression in medical practice. Minsk, 1981; p. 240.
30. Aglitis IR. Senestopathies. Moscow, 1977.
31. Maso GE, Neznanov NG. Treatment resistant depressions. Saint Petersburg, 2013.
32. Reshetova TV. Loss syndrome in general practice and its treatment. New Saint Petersburg Medical News. 2005; 3: 34–8.
33. Reshetova TV, Reshetov AV, Troik ЕB, Gerasimova АV. Medico-social causes of insomnia and its treatment. URL: http://www. remedium.ru/pda/drugs/detail.php?ID=62466 (date 12.01.2015)
34. Fossati P, Jabourian M, Laredo J. Early effects of agomelatine on self-referential processing in acute depressed patients: a fMRI study. Poster presented at 21th European Congress of Psychiatry, Nice (France), April 2013. Paris, 2013; p. 56.
35. Chronobiological theory of affective disorders. Edited by SN Mosolov. Мoscow, 2014.
36. Reshetova TV, Zhigalova TN, Gerasimova АV, Petrenko VA. The treatment of co-occurring anxiety disorders in patients with colonopathy. Gastroenterology 2013; 3–4: 25–30.
37. Montgomery SA. Pregabalin in generalized anxiety disorder therapy (detailed abstract). Ment Disord Gen Pract 2010; 1: 3–6.
38. Levine I. Sleep and Behaviour. 3rd International Meeting on sleep disorders, April 17–18. Bordeaux, 1997; p. 40–1.
39. Swift CG. Disorders, quality of life and use of gipnotik agents. Sleep Disoders and Insomnia in the Elderly. Facts Res Gerontol 1993; 2: 165–75.
40. Hindmarch I. Psychomotor function and psychoactive drugs. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 720–40.
41. Kasper S, Hamon M. Agomelatine, a new antidepressant with an innovative mechanism of action – an overview on its preclinical and clinical development program. World J Biol Psychiatry 2009; 10–11: 126.
42. Audinot V, Mailliet F, Lahaye-Brasseur C. New selective ligands of human clonedmelatonin MT1 and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367: 553–61.
43. Rainer Q, Xia L, Guilloux JP et al. Beneficial behavioural and neurogenic effects of agomelatine in a model of depression/anxiety. Int J Neuropsychopharmacol 2011; 1: 15.
44. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
45. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 661–73.
46. Montgomery SA, Baldwin DS, Blier P et al. Which antidepressants have demonstrated superior efficacy? A review of the evidence. Int Clin Psychopharmacol 2007; 22: 323–29.
47. Kasper S, Hajak G, Wulff K et al. Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle, depressive and anxiety symptoms in patients with Major Depressive Disorder. A randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010; 71: 109–20.
48. Loo H, Hale A, D′Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
49. Hindmarch I. Psychomotor function and psychoactive drugs. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 720–40.
50. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1723–32.
51. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
52. Martinotti G, Sepede G, Gambi F. Agomelatine Versus Venlafaxine XR in the Treatment of Anhedonia in Major Depressive Disorder. A Pilot Study. J Clin Psychopharmacol 2012; 32 (4): 487–91.
53. Fossati P. Imaging autobiographical memory. Dialogues Clin Neurosci 2013; 15 (4): 487–90.
54. Price J. Emotional side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry 2009; 195 (3): 211–7.
55. Nutt D, Demyttenaere K, Janka Z et al. The other face of depression, reduced positive affect: the role of catecholamines in causation and cure. J Psychopharmacol 2007; 21 (5): 461–71.
56. Di Giannantonio M, Di Iorio G, Guglielmo R. Major depressive disorder, anhedonia. J Biol Regul Homeost Agents 2011; 25: 109–14.
57. Medvedev VE, Gaushanskaya EV, Israelyan AY. The therapy of depressions with anhedonia (Valdoksan experiment). Psychiatry and Psychopharmacotherapy 2014; 16 (3): 45–9.
58. Medvedev VE. The therapy of non-psychotic depressions as part of involutional hysteria (Valdoksan experiment). Psychiatry and Psychopharmacotherapy 2011; 13 (4): 14–8.
59. Der-Avakian A, Markou A. The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits. Trends Neurosci 2012; 35 (1): 24–5.
60. Light SN, Heller AS, Johnstone T. Reduced right ventrolateral prefrontal cortex activity while inhibiting positive affect is associated with improvement in hedonic capacity after 8 weeks of antidepressant treatment in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2011; 70: 962.
61. Harvey PO, Fossati P, Lepage M. Modulation of Memory Formation by Stimulus Content: Specific Role of the Medial Prefrontal Cortex in the Successful Encoding of Social Pictures. J Cogn Neurosci 2007; 19 (2): 351–62.
62. Millet B, Jaafari N, Polosan M et al. Limbic versus cognitive target for deep brain stimulation in treatment-resistant depression: accumbens more promising than caudate. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (8): 39.
63. Hasler BР. Phase relationships between core body temperature, melatonin, and sleep are associated with depression severity: further evidence for circadian misalign mention-seasonal depression. Psychiatry Res 2010; 178: 205–7.
64. Quera Salva MA, Hajak G, Philip P et al. Comparative effects of agomelatine and escitalopram in sleep in MDD patients. Int Clin Psychopharmacol 2011; 26: 252–62.
65. Zisapel N. Circadian rhythm sleep disorders: pathophysiology and potential approaches to management. CNS Drugs J 2001; 15 (4): 311–28.
66. Szabadi E. Drugs for sleep disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Br J Clin Pharmacol 2006; 61: 761–6.
67. Kovalson VM. Melatonin without wonders. Man and His Health 2003; 37: 23–7.
68. Arendt J, Skene DJ, Middleton B et al. Efficacy of melatonin treatment in jet lag, shift work, and blindness. J Biol Rhythms 1997; 12: 604–17.
69. Waldhauser F Weiszenbacher G, Tatzer E. Alterations in nocturnal serum melatonin levels in humans with growth and aging. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 648–52.
70. Zaslavskaya RM, Shakirova АN, Lilitsa АG, Sherban EА. Melatonin in combination therapy for patients with cardiovascular diseases. Мoscow, 2005.
71. Leproult R, van Onderbergen A, L′Hermite-Baleriaux M et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 63: 298–304.
72. Souetre E, Salvati E, Belugou JL et al. Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res 1989; 28: 263–78.
73. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F. The Novel Melatonin Agonist Agomelatine (S20098) Is an Antagonist at 5-Hydroxytryptamine2C Receptors, Blockade of Which Enhances the Activity of Frontocortical Dopaminergic and Adrenergic Pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
Количество просмотров: 2058
Предыдущая статьяАфобазол (фабомотизол): анксиолитик, и не только (израильско-российский взгляд на проблему)
Следующая статьяАрипризол – уникальный антипсихотик с широким спектром применения в психиатрии: факты и перспективы
Прямой эфир