Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2017

Представлена информация о возможностях применения фармакогенетического тестирования полиморфизма цитохромов CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 и использования результатов тестирования для оптимизации терапии в психиатрической практике. Описан клинический случай, который продемонстрировал эффективность фармакогенетического тестирования и использования результатов для выбора оптимального препарата для терапии пациентки с генотипом CYP2C19 *1/*1+*17.
Ключевые слова: фармакогенетика, цитохром, CYP2C19, антипсихотики, персонифицированная терапия.
Для цитирования: Чубан О.И., Жиганова Т.А, Сергеева Т.А., Серазетдинова Л.Г. Возможности применения фармакогенетического тестирования в практике врача-психиатра. Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 48–50.

Potential of pharmacogenetics testing use in routine practice of a psychiatrist

O.I.Chuban1, T.A.Zhiganova1, T.A.Sergeeva2, L.G.Serazetdinova1
1Psychoneurological State Dispensary №5. 195176, Russia, Saint Petersburg, sh. Revolutsii, d. 17;
2Saint Petersburg State University. 199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., d. 7/9
sergeeva_ta_d@mail.ru

Data regarding potential use of polymorphism of CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 pharmacogenetics testing are presented including the practical use of pharmacogenetic data to choose the optimal therapy in psychiatry. A clinical case description is presented to demonstrate the efficacy and implementation of pharmacogenetics testing for personalized treatment of patient with сytochrome CYP2C19 *1/*1+*17 genotype.
Key words: pharmacogenetics, cytochrome, CYP2C19, antipsychotics, personalized treatment.
For citation: Chuban O.I., Zhiganova T.A., Sergeeva T.A., Serazetdinova L.G. Potential of pharmacogenetics testing use in routine practice of a psychiatrist. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (4): 48–50.

Введение

Использование фармакогенетических тестов в психиатрической практике было предложено еще в 2000-е годы [1, 13], однако наиболее значительный пул информации накоплен по влиянию системы цитохромов, участвующих в инактивации лекарственных препаратов [3].
Это обусловлено тем, что для лекарственных средств, применяемых в психиатрической практике (антидепрессанты, антипсихотики), основную роль в метаболизме играют цитохромы CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9 [6]. При повышенной их активности наблюдается снижение концентраций препаратов в сыворотке крови, метаболизирующихся данной системой, приводящее к уменьшению или отсутствию терапевтического эффекта. Понижение активности цитохромов приводит, соответственно, к повышению уровня препаратов в крови, что проявляется более частым возникновением их побочных эффектов.
Активность цитохромов является генетически детерминированной [11]. У человека возможно наследование аллелей генов, которые кодируют синтез неактивного белка, что приводит к снижению активности соответствующей изоформы цитохрома и манифестируется повышением концентраций препаратов, которые должны ей инактивироваться. В таком случае говорят о «медленных метаболизаторах». При наличии в генотипе генов, синтезирующих цитохром с повышенной активностью, или при наличии нескольких копий генов, кодирующих синтез цитохромов, фенотип проявляется как «быстрый метаболизатор» или «ультрабыстрый» соответственно. В этом случае для достижения терапевтического эффекта понадобится назначение больших доз препаратов. Кроме того, возможно сочетание генов с различной активностью [5, 14].
Так, показано, что доза перфеназина (Этаперазин) и тиоридазина (Сонапакс) у медленных метаболизаторов CYP2D6 составляет 31–34% от средней терапевтической, в то время как для быстрых метаболизаторов доза должна увеличиваться на 70–75% [12]. Установлено изменение концентрации в крови оланзапина, арипипразола, зуклопентиксола в зависимости от медленного или быстрого генотипа CYP2D6 и CYP1A2 [11].
Клинические рекомендации для применения фармакогенетического тестирования в первую очередь разрабатывались для использования в клинике внутренних болезней, а также онкологии [3, 5]. Однако в последние годы происходит активное накопление данных о фармакогенетике психотропных средств. Так, в списке препаратов, для которых Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (US Food and Drug Administration) рекомендовало внести в инструкцию для использования фармакогенетическую информацию, – 18 центральнодействующих препаратов, среди которых клозапин, перфеназин, тиоридазин, рисперидон, амитриптилин, доксепин, флувоксамин, пароксетин, венлафаксин, вортеоксетин, диазепам, галантамин и другие [20]. Кроме того, важную информацию о влиянии генетических факторов на эффективность терапии можно найти на электронном ресурсе PharmGKB (http://www.pharmgkb.org), предназначенном для использования не только исследователями, но и практикующими врачами.
Таким образом, быстро растущее количество информации о фармакогенетике центральнодействующих средств и снижение стоимости генетического тестирования делают возможность применения фармакогенетических тестов более доступным. В настоящее время лаборатории Санкт-Петербурга предлагают определение генотипов CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9.
Кроме того, большой интерес представляет оценка как генов, кодирующих D2 и D3 дофаминовые рецепторы (так как их различные генотипы влияют на эффективность терапии нейролептиками), так и генов 5-HT2C серотониновых рецепторов, полиморфизм которых связан с развитием ожирения при использовании некоторых антипсихотических препаратов [14].
Основная задача врача психоневрологического диспансера (ПНД) – поддержание пациента в состоянии стабильной ремиссии после выписки из стационара, что требует длительного или пожизненного использования психотропных препаратов. Ответ на лечение в первую очередь зависит от различий в фармакокинетических параметрах препаратов – степени абсорбции, распределения, элиминации, метаболизма и фармакодинамических особенностей – чувствительности рецепторов или активности ферментов метаболизма медиаторов [4, 11].
Тем не менее эффективность лечения шизофрении и депрессии составляет 40–60% [18], что часто связывают с выраженными побочными эффектами препаратов, влияющими на приверженность пациентов терапии. Нельзя исключить и взаимодействие препаратов на уровне метаболизма системы цитохромов, что может увеличивать вероятность развития побочных эффектов от проводимой терапии [17].
Недостаточная эффективность терапии заставляет врача использовать комбинации препаратов (антипсихотические средства, нормотимики, средства для коррекции экстрапирамидных расстройств), что увеличивает риск полипрагмазии и снижает комплаентность больных.
Внедрение фармакогенетического тестирования в практику врача-психиатра поможет в подборе препарата, наиболее подходящего конкретному пациенту, что дает возможность для развития персонализированной медицины. Индивидуальный подход предполагает выбор дозы препарата на основании генетических особенностей пациента [10].
Д.А.Сычевым и соавт. определены основные критерии применения фармакогенетического тестирования в клинической практике, среди них критерии, актуальные для антипсихотических средств и антидепрессантов, применяемых в практике врача-психиатра [3]:
• препарат не имеет альтернатив в клинической ситуации;
• препарат с большим спектром и выраженностью нежелательных лекарственных реакций;
• препарат должен применяться длительно/пожизненно;
• препарат имеет узкий терапевтический диапазон.
Важность фармакогенетичекого тестирования может быть проиллюстрирована следующим клиническим случаем.

Пациентка К. 1976 г.р., находилась на лечении в дневном стационаре (ДС) с 21.06.16 по 16.07.16 в третий раз за 2016 г.
Жалобы при поступлении: тревога, навязчивое желание курить, ощущение одержимости «дьяволом», внутреннее напряжение.
Анамнез заболевания: изменение психического состояния отмечает с подросткового возраста, когда стала замкнутой, напряженной, перестала ходить в школу. Повысился аппетит, возникли стойкие диссомнические нарушения, в дальнейшем присоединились бредовые идеи воздействия (считала, что «ее действиями управляет дьявол, заставляет ее есть и курить»). В результате в 1992 г. впервые была госпитализирована в психиатрическую больницу (ПБ), где был установлен диагноз: шизофрения, параноидная форма, синдром Кандинского–Клерамбо. После выписки назначено поддерживающее лечение галоперидолом (15 мг/сут). 
Дальнейшие госпитализации в ПБ носили стереотипный, спонтанный характер при обострении бредовых идей воздействия, усилении тревоги. Неоднократно проводился подбор антипсихотической терапии (трифлуоперазин, галоперидол, тиоридазин) с нестойким улучшением психического состояния. В 2003 г. в ПБ №3 в связи с фармакорезистентностью было проведено 4 курса электросудорожной терапии с положительной динамикой. До 2004 г. состояние оставалось стабильным, наблюдалась у участкового психиатра.
С 2004 г. течение болезни приняло безремиссионное течение. В клинической картине заболевания сформировались стойкие бредовые идеи «одержимости дьяволом», грубые структурные нарушения мышления, появились тревога, изменение личности по процессуальному типу, эмоционально-волевое снижение. С 2005 г. неоднократно лечилась в ДС и отделении реабилитации ПНД №5. В 2015 г. было четыре поступления в ДС, при этом пациентка характеризовалась неустойчивым психическим состоянием, а ремиссии имели непродолжительный характер (до 1 мес) и заканчивались переводом пациентки в ПБ.
Медикаментозное лечение проводилось вальпроевой кислотой (до 1000 мг/сут), клозапином (до 250 мг/сут), хлорпротиксеном (до 50 мг/сут), зуклопентиксолом (до 30 мг/сут), феназепамом (внутримышечно до 2 мг/сут).
Последний раз пациентка выписана из ПБ с рекомендацией приема поддерживающей терапии галоперидола 
(15 мг/сут) и вальпроевой кислоты (1000 мг/сут).
При поступление в ДС после выписки из ПБ при осмотре пациентки: сознание не помрачено, в месте, времени, собственной личности ориентирована. Внешне напряжена, тревожна. Диссимулирует причины стационирования в ПБ и болезненные переживания. Отрывочно высказывает бредовые идеи воздействия: «я читаю религиозную литературу, чтобы дьявол не мучил». Обманы восприятия отрицает. Мышление паралогичное. Интеллектуально – мнестически сохранна. Внимание неустойчивое. Речь монологом. Сон, аппетит – достаточны. Личность изменена по процессуальному типу. Критика к заболеванию формальная.
На основании жалоб, анамнеза жизни и заболевания, клинической картины заболевания установлен диагноз: шизофрения, параноидная форма, непрерывный тип течения. Эмоционально-волевое снижение. Стойкий параноидный синдром.
Первое время состояние пациентки оставалось неустойчивым: сохранялась выраженная тревога, бредовые идеи воздействия, эмоциональная неадекватность. В связи с этим проводимая терапия скорректирована и были дополнительно назначены феназепам (внутримышечно до 2 мг/сут) и галоперидол (до 5 мг/сут).
С учетом сохраняющейся продуктивной психопатологической симптоматики, тревоги, явлений фармакорезистентности, частых госпитализаций в ПБ больная проконсультирована клиническим фармакологом, рекомендовавшим проведение фармакогенетического исследования цитохромов Р450 CYP2D6, СYP2C19, СYP1A2. В результате установлено, что ген цитохрома Р450 СYP2C19 – *1/*1+*17 – имеет дополнительный аллель, что приводит к синтезу высокоактивного фермента. Гены цитохромов CYP2D6 и СYP1A2 – без особенностей.
На основании результатов фармакогенетического тестирования был осуществлен перевод пациентки на зуклопентиксол депо (внутримышечно 400 мг 1 раз в 14 нед) и клозапин (300 мг/сут).
На фоне данной коррекции смены терапии у пациентки постепенно редуцировалась тревога, больная перестала навязчиво курить, уменьшилась выраженность бредовых идей воздействия, структурных нарушений мышления, стала более упорядоченной в поведении. В течение 2 мес наблюдения в условиях ДС состояние оставалось стабильным, на первый план выступало эмоционально-волевое снижение. В дальнейшем пациентка переведена в отделение медико-социальной реабилитации.

Обсуждение результатов

Наличие дополнительного аллеля CYP2C19 (*1/*1+*17) характеризуется высокой скоростью метаболизма и снижением эффективности ряда психотропных препаратов, в частности барбитуратов, диазепама, фенитоина и галоперидола [4, 14, 16], применявшегося у пациентки ранее. Учитывая обычную активность цитохромов CYP2D6 и CYP1A2, у данной пациентки предпочтительны антипсихотические средства I поколения.
Одним из наиболее эффективных препаратов при резистентности к антипсихотической терапии как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антипсихотиками остается клозапин. Основной путь его инактивации – окисление цитохромом CYP1A2, что составляет примерно 24% [8, 9]. Его активность может индуцироваться курением, что снижает терапевтический эффект препарата. Данный эффект наблюдался и у пациентки – за увеличением количества выкуриваемых сигарет следовали обострение заболевания и госпитализация в стационар. Кроме того, в метаболизме клозапина (как и оланзапина) участвует цитохром CYP1С19 [4, 7, 9, 14], повышение активности которого выявлено при фармакогенетическом исследовании. Таким образом, это исключило возможность монотерапии клозапином у данной пациентки и потребовало его комбинирования с зуклопентиксолом, который метаболизируется цитохромами CYP2D6 и 3A4 [19]. Однако с учетом того, что клозапин может накапливаться в печени и угнетать активность цитохромов, в том числе CYP2D6, участвующего в инактивации зуклопентиксола, эффективная доза последнего в такой комбинации может быть снижена.

Заключение

Применение фармакогенетического тестирования для определения полиморфизма систем цитохромов и рецепторов требует дальнейшего изучения с целью оптимизации терапии и применения панели фармакогенетических тестов в зависимости от предполагаемой терапии. Использование принципов персонифицированного подхода к лечению может снизить частоту госпитализаций и смертность пациентов [2, 15]. Эффективное использование этого метода и внедрение его в практическую деятельность врачей требует дальнейшей разработки информационного сопровождения и экономической оценки.

Выводы

Использование фармакогенетического тестирования в психиатрической практике может оптимизировать выбор наиболее подходящего препарата для пациента, что повышает эффективность проводимой медикаментозной терапии.

Сведения об авторах

Чубан Ольга Ивановна – врач-психиатр, СПб ГБУЗ ПНД №5. E-mail: chubanelya@mail.ru
Жиганова Татьяна Анатольевна – врач-клинический фармаколог, СПб ГБУЗ ПНД №5. E-mail: askclinpharm@yandex.ru
Сергеева Татьяна Анатольевна – канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО СПбГУ. E-mail: sergeeva_ta_d@mail.ru
Серазетдинова Лариса Григорьевна – глав. врач СПб ГБУЗ ПНД №5. E-mail: larizet5@yandex.ru